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TOCOLYTIQUES Indications Véronika Grzegorczyk CHU ROUEN.

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1 TOCOLYTIQUES Indications Véronika Grzegorczyk CHU ROUEN

2 TOCOLYSE : indications générales Traitement tocolytique = symptomatique Objectif : Prolonger la grossesse d au moins 48h: 1.Permettre une corticothérapie pour maturation pulmonaire 2.Permettre dorganiser un éventuel transfert in utéro dans une maternité de niveau III But final: améliorer le pronostic néonatal Traitement tocolytique = symptomatique Objectif : Prolonger la grossesse d au moins 48h: 1.Permettre une corticothérapie pour maturation pulmonaire 2.Permettre dorganiser un éventuel transfert in utéro dans une maternité de niveau III But final: améliorer le pronostic néonatal

3 Prolongation de la grossesse Méta- analyse de Hannah (1999) : tocolytiques vs placebo ou pas de traitement: Diminution significative du nombre d accouchements à 24h (OR= 0.47), 48h (OR= 0.57), et 7j (OR= 0.60) Pas d amélioration du pronostic néonatal MAIS: Puissance trop faible pour montrer une différence en terme d amélioration du pronostic néonatal Peu de corticothérapie Termes tardifs (34-35 SA) Méta- analyse de Hannah (1999) : tocolytiques vs placebo ou pas de traitement: Diminution significative du nombre d accouchements à 24h (OR= 0.47), 48h (OR= 0.57), et 7j (OR= 0.60) Pas d amélioration du pronostic néonatal MAIS: Puissance trop faible pour montrer une différence en terme d amélioration du pronostic néonatal Peu de corticothérapie Termes tardifs (34-35 SA)

4 Intérêt de la corticothérapie Corticoïdes vs placebo avant 34 SA: Diminution significative de : Mortalité néonatale ( RR= 0,69) SDRA (RR=0,66) Hémorragie intra-ventriculaire (RR= 0,54) Entérocolite nécrosante (RR= 0,46) Réanimation et assistance respiratoire (RR= 0,80) Infection dans les 48 premières heures de vie (RR= 0,56) (Cochrane database 2006 Roberts D, Dalziel S) Corticoïdes vs placebo avant 34 SA: Diminution significative de : Mortalité néonatale ( RR= 0,69) SDRA (RR=0,66) Hémorragie intra-ventriculaire (RR= 0,54) Entérocolite nécrosante (RR= 0,46) Réanimation et assistance respiratoire (RR= 0,80) Infection dans les 48 premières heures de vie (RR= 0,56) (Cochrane database 2006 Roberts D, Dalziel S)

5 But de la tocolyse Pas d amélioration du pronostic néonatal Doit permettre la cure complète de corticoides: 2 injections de bétaméthasone à 24h d intervalle Pas d amélioration du pronostic néonatal Doit permettre la cure complète de corticoides: 2 injections de bétaméthasone à 24h d intervalle

6 Contre-indications CI à la poursuite de la grossesse 1.Infection : chorioamniotite à mb intactes 2.Hémorragie génitale dorigine indéterminée 3.Pathologie fœtale 4.Pathologie maternelle CI liée au tocolytique lui-même CI à la poursuite de la grossesse 1.Infection : chorioamniotite à mb intactes 2.Hémorragie génitale dorigine indéterminée 3.Pathologie fœtale 4.Pathologie maternelle CI liée au tocolytique lui-même

7 Situations particulières Limites d âge gestationnel Dilatation cervicale Durée de la tocolyse et place du traitement d entretien En fonction du contexte RPM Placenta praevia symptomatique Grossesse gémellaire Hydramnios Progestérone retard Limites d âge gestationnel Dilatation cervicale Durée de la tocolyse et place du traitement d entretien En fonction du contexte RPM Placenta praevia symptomatique Grossesse gémellaire Hydramnios Progestérone retard

8 Age gestationnel: limite inférieure La plupart des études: à partir de 24 SA Mais études anciennes Avant la corticothérapie pour maturation pulmonaire pas de recul sur le pronostic néonatal à long terme Importance pronostique de lâge gestationnel +++ A 24 SA : chaque jour gagné améliore la survie Mais la décision d une limite d âge inférieure dépend du terme limite de prise en charge néonatale et des équipes obstetricales La plupart des études: à partir de 24 SA Mais études anciennes Avant la corticothérapie pour maturation pulmonaire pas de recul sur le pronostic néonatal à long terme Importance pronostique de lâge gestationnel +++ A 24 SA : chaque jour gagné améliore la survie Mais la décision d une limite d âge inférieure dépend du terme limite de prise en charge néonatale et des équipes obstetricales

9 Âge gestationnel: limite inférieure EPIPAGE EPICURE 2004 Devenir à court terme 24 SA : 31% des NN vivants sont sortis vivants de réanimation (EPIPAGE) 25 SA : 52 % (EPICURE) 28 SA : 78 %(EPIPAGE) 32 SA : 97 %(EPIPAGE) A 6 ans: population des enfants nés entre 23 et 25 SA + 6j et sortis vivants de réanimation 32 % ont un problème neuromoteur 20 à 40 % ont un déficit intellectuel ( QI à -2DS ) 50 à 75 % vivent quasiment normalement et sont autonomes EPIPAGE EPICURE 2004 Devenir à court terme 24 SA : 31% des NN vivants sont sortis vivants de réanimation (EPIPAGE) 25 SA : 52 % (EPICURE) 28 SA : 78 %(EPIPAGE) 32 SA : 97 %(EPIPAGE) A 6 ans: population des enfants nés entre 23 et 25 SA + 6j et sortis vivants de réanimation 32 % ont un problème neuromoteur 20 à 40 % ont un déficit intellectuel ( QI à -2DS ) 50 à 75 % vivent quasiment normalement et sont autonomes

10 Age gestationnel:limite inférieure RPC du CNGOF (2002) Pas de limite dAG inférieure Dépend des équipes obstétricales Stratégie régionale: pas de tocolyse avant 25SA+6j RPC du CNGOF (2002) Pas de limite dAG inférieure Dépend des équipes obstétricales Stratégie régionale: pas de tocolyse avant 25SA+6j

11 Age gestationnel: limite supérieure Corticoïdes après 34 SA: méta-analyse de Dalziel (Cochrane 2006) 34 SA : mortalité néonatale: diminution significative (RR= 0,73 IC: 0,58 à 0,91) SDR: diminution significative (RR= 0,58 IC: 0,47 à 0,72) 34 SA: mortalité néonatale: non diminuée (RR= 1;13 IC: 0,66 à 1,96) SDR: non diminué (RR= 0,66 IC: 0,38 à 1,16) Corticoïdes après 34 SA: méta-analyse de Dalziel (Cochrane 2006) 34 SA : mortalité néonatale: diminution significative (RR= 0,73 IC: 0,58 à 0,91) SDR: diminution significative (RR= 0,58 IC: 0,47 à 0,72) 34 SA: mortalité néonatale: non diminuée (RR= 1;13 IC: 0,66 à 1,96) SDR: non diminué (RR= 0,66 IC: 0,38 à 1,16)

12 Age gestationnel: limite supérieure Pas de bénéfice de la corticothérapie après 34 SA Pas de tocolyse après 34 SA Pas de bénéfice de la corticothérapie après 34 SA Pas de tocolyse après 34 SA

13 Jusquà quelle dilatation cervicale ? Psomiadis et Al. ( J mater fetal neonat med; 2005) délai à laccouchement > à 72h Col 3 cm : 90 % des cas Col = 3-5 cm : 50 à 75 % des cas Col = 5,1-6cm: 40 % des cas efficacité de la tocolyse à dilatation cervicale avancée afin de retarder l accouchement de 48 h Peu de données disponibles Psomiadis et Al. ( J mater fetal neonat med; 2005) délai à laccouchement > à 72h Col 3 cm : 90 % des cas Col = 3-5 cm : 50 à 75 % des cas Col = 5,1-6cm: 40 % des cas efficacité de la tocolyse à dilatation cervicale avancée afin de retarder l accouchement de 48 h Peu de données disponibles

14 Faut-il tocolyser au delà de 48h ? Méta-analyse de Sanchez Ramos et al. (AJOG 1999) Pas de diminution du risque de récurrence de MAP Pas de diminution du taux d accouchements prématurés Pas d amélioration du PN et du pronostic néonatal Pas d intérêt du traitement tocolytique d entretien après 48h de tocolyse efficace Méta-analyse de Sanchez Ramos et al. (AJOG 1999) Pas de diminution du risque de récurrence de MAP Pas de diminution du taux d accouchements prématurés Pas d amélioration du PN et du pronostic néonatal Pas d intérêt du traitement tocolytique d entretien après 48h de tocolyse efficace

15 RPM avant 34 SA Balance bénéfices/risques Bénéfices: améliorer le pronostic néonatal en diminuant la morbidité liée à la prématurité: Antibiothérapie Corticothérapie Transfert in utéro Risques: Chorio-amniotite Décollement placentaire Compression du cordon (oligoamnios) Balance bénéfices/risques Bénéfices: améliorer le pronostic néonatal en diminuant la morbidité liée à la prématurité: Antibiothérapie Corticothérapie Transfert in utéro Risques: Chorio-amniotite Décollement placentaire Compression du cordon (oligoamnios)

16 RPM avant 34 SA: prise en charge thérapeutique Efficacité des ATB seuls en cure courte : Diminution de la morbidité infantile dorigine infectieuse Diminution de la morbidité liée à la prématurité Prolongation de la grossesse d au moins 48h Egarter et al. AJOG 1996 corticothérapie Diminution du SDR de 41% et des complications de la prématurité Pas d augmentation du risque infectieux périnatal Diminution de la mortalité périnatale Harding.AJOG 2001 Efficacité des ATB seuls en cure courte : Diminution de la morbidité infantile dorigine infectieuse Diminution de la morbidité liée à la prématurité Prolongation de la grossesse d au moins 48h Egarter et al. AJOG 1996 corticothérapie Diminution du SDR de 41% et des complications de la prématurité Pas d augmentation du risque infectieux périnatal Diminution de la mortalité périnatale Harding.AJOG 2001

17 RPM avant 34 SA: et la tocolyse? Peu d études et de faible puissance Comparaison tocolyse vs placebo: pas de conclusions quant à l efficacité de la tocolyse dans la RPM Peu d études et de faible puissance Comparaison tocolyse vs placebo: pas de conclusions quant à l efficacité de la tocolyse dans la RPM

18 Cas de la RPM Le but de la tocolyse dans le cas de la RPM avant terme serait donc de permettre : À lantibiothérapie dagir plus longtemps La réalisation de la cure de corticoïdes Un éventuel transfert dans une maternité de niveau III Mais il ny a toujours pas dattitude consensuelle Brian, Mercer; Obstet gynecology jan 2003 Le but de la tocolyse dans le cas de la RPM avant terme serait donc de permettre : À lantibiothérapie dagir plus longtemps La réalisation de la cure de corticoïdes Un éventuel transfert dans une maternité de niveau III Mais il ny a toujours pas dattitude consensuelle Brian, Mercer; Obstet gynecology jan 2003

19 TOCOPREMA Etude prospective randomisée multicentrique Grossesses uniques, RPM entre 24 et 34 SA 900 patientes Adalate po vs pas de traitement Est-ce que la tocolyse dans la RPM permet de prolonger la grossesse et d améliorer le pronostic néonatal? Etude prospective randomisée multicentrique Grossesses uniques, RPM entre 24 et 34 SA 900 patientes Adalate po vs pas de traitement Est-ce que la tocolyse dans la RPM permet de prolonger la grossesse et d améliorer le pronostic néonatal?

20 Cas de la RPM CHU de Rouen RPM entre 26 et 34 SA : Hospitalisation + bilan infectieux ATBprophylaxie systématique par amoxicilline jusquà réception de la culture du PLA Cure de corticoïdes Tocolyse pendant 48 heures (loxen) Surveillance de lapparition de signes clinico- biologiques de chorioamniotite CHU de Rouen RPM entre 26 et 34 SA : Hospitalisation + bilan infectieux ATBprophylaxie systématique par amoxicilline jusquà réception de la culture du PLA Cure de corticoïdes Tocolyse pendant 48 heures (loxen) Surveillance de lapparition de signes clinico- biologiques de chorioamniotite

21 Cas du placenta praevia Une hémorragie génitale dont on ne connaît pas l origine est une CI à la tocolyse (cngof) Traitement conservateur du PP hémorragique: Avant terme Hémorragie modérée Surveillance en milieu hospitalier Buts: 1. corticothérapie 2. diminution de lactivité contractile de l utérus favorisant le saignement Une hémorragie génitale dont on ne connaît pas l origine est une CI à la tocolyse (cngof) Traitement conservateur du PP hémorragique: Avant terme Hémorragie modérée Surveillance en milieu hospitalier Buts: 1. corticothérapie 2. diminution de lactivité contractile de l utérus favorisant le saignement

22 Placenta praevia Besinger et al. (AJOG 1995) : Étude rétrospective Tocolyse vs pas de traitement Sharma et al. (International J Gynecol Obstet 2003) étude prospective Tocolyse par ß mimétique vs pas de traitement Besinger et al. (AJOG 1995) : Étude rétrospective Tocolyse vs pas de traitement Sharma et al. (International J Gynecol Obstet 2003) étude prospective Tocolyse par ß mimétique vs pas de traitement

23 Placenta Praevia Résultats en faveur d une tocolyse en cas de placenta praevia hémorragique avant terme Prolongation de la grossesse d au moins 24h Augmentation du délai entre admission et accouchement Amélioration du poids de naissance Résultats en faveur d une tocolyse en cas de placenta praevia hémorragique avant terme Prolongation de la grossesse d au moins 24h Augmentation du délai entre admission et accouchement Amélioration du poids de naissance

24 PEPADAL Objectifs: déterminer si une tocolyse prolongée par inhibiteurs calciques améliore le pronostic maternel et fœtal en cas de PP hémorragique Méthode: étude multicentrique randomisée en double aveugle 110 patientes à inclure Tocolyse 48h + corticos puis tocolyse prolongée vs placebo Critère de jugement principal: durée de prolongation de la grossesse à partir du début du traitement Des critères de jugement secondaires maternels et foetaux Objectifs: déterminer si une tocolyse prolongée par inhibiteurs calciques améliore le pronostic maternel et fœtal en cas de PP hémorragique Méthode: étude multicentrique randomisée en double aveugle 110 patientes à inclure Tocolyse 48h + corticos puis tocolyse prolongée vs placebo Critère de jugement principal: durée de prolongation de la grossesse à partir du début du traitement Des critères de jugement secondaires maternels et foetaux

25 Grossesses gémellaires Tocolyse: même efficacité que pour les grossesses singleton Particularités : corticothérapie: moins efficace que dans les grossesses singleton TIU en niveau III : beaucoup plus bénéfique pour les nouveaux-nés qu en post-natal Inhibiteurs calciques et antagonistes de l ocytocine en 1ère intention Vayssière; J Gynecol Obstet Biol reprod 2002 Tocolyse: même efficacité que pour les grossesses singleton Particularités : corticothérapie: moins efficace que dans les grossesses singleton TIU en niveau III : beaucoup plus bénéfique pour les nouveaux-nés qu en post-natal Inhibiteurs calciques et antagonistes de l ocytocine en 1ère intention Vayssière; J Gynecol Obstet Biol reprod 2002

26 Grossesses gémellaires: cas particulier Quelques cas de maintien in utéro de J2 dans la littérature CAT au cas par cas Quand J1 nait avant 26 SA, on peut proposer: Cerclage Tocolyse (Tractocile) Antibiothérapie On peut ainsi retarder la naissance de J2 de 15 à 30 jours en moyenne Quelques cas de maintien in utéro de J2 dans la littérature CAT au cas par cas Quand J1 nait avant 26 SA, on peut proposer: Cerclage Tocolyse (Tractocile) Antibiothérapie On peut ainsi retarder la naissance de J2 de 15 à 30 jours en moyenne

27 AINS et hydramnios Action tocolytique démontrée supérieure aux autres agents tocolytiques mais effets II +++ Hydramnios chronique symptomatique = indication potentielle de l Indométacine: Idiopathique Diabète gestationnel Grossesse gémellaire Mécanisme: diminution de la diurèse fœtale à l origine de l excès de LA Action tocolytique démontrée supérieure aux autres agents tocolytiques mais effets II +++ Hydramnios chronique symptomatique = indication potentielle de l Indométacine: Idiopathique Diabète gestationnel Grossesse gémellaire Mécanisme: diminution de la diurèse fœtale à l origine de l excès de LA

28 Indométacine et hydramnios Cabrol et al. (Eur J Obstet Gynecol 1995) Étude rétrospective - 22 patientes - 3mg/kg/j indométacine Efficacité en terme de diminution de la quantité de LA Efficacité en terme de prolongation de la grossesse MAIS: Effets II maternels: troubles digestifs, vertiges, TS, IRA Effets II fœtaux: fermeture prématurée du canal artériel artériel, diurèse fœtale, IR oligoanurique,hémorragie intraventriculaire, entérocolite nécrosante Nécessité d une surveillance stricte +++ Cabrol et al. (Eur J Obstet Gynecol 1995) Étude rétrospective - 22 patientes - 3mg/kg/j indométacine Efficacité en terme de diminution de la quantité de LA Efficacité en terme de prolongation de la grossesse MAIS: Effets II maternels: troubles digestifs, vertiges, TS, IRA Effets II fœtaux: fermeture prématurée du canal artériel artériel, diurèse fœtale, IR oligoanurique,hémorragie intraventriculaire, entérocolite nécrosante Nécessité d une surveillance stricte +++

29 Indométacine en pratique Indocid mg/24h po ou suppos Arrêt à 35 SA au plus tard CI fœtales: oligoamnios, anamnios, RPM Surveillance: Maternelle: tolérence,HU, circonférence abdominale, fonction rénale Fœtale: Echo (LA), canal artériel, diurèse fœtale Indocid mg/24h po ou suppos Arrêt à 35 SA au plus tard CI fœtales: oligoamnios, anamnios, RPM Surveillance: Maternelle: tolérence,HU, circonférence abdominale, fonction rénale Fœtale: Echo (LA), canal artériel, diurèse fœtale

30 Quen est-il de la progestérone ? 1990: pas de réelle efficacité démontrée dans la prévention de la MAP et pas de bénéfice néonatal : Abandon progressif de la prescription de progestérone 2 essais en 2003 randomisés en double aveugle contre placebo: intérêt de la progestérone en prévention des récidives de prématurité ou de FCS tardive et non comme tocolytique (Carbonne J Gynecol Obstet biol repro) 1990: pas de réelle efficacité démontrée dans la prévention de la MAP et pas de bénéfice néonatal : Abandon progressif de la prescription de progestérone 2 essais en 2003 randomisés en double aveugle contre placebo: intérêt de la progestérone en prévention des récidives de prématurité ou de FCS tardive et non comme tocolytique (Carbonne J Gynecol Obstet biol repro)

31 Progestérone retard Meis et al.2003 N Engl: ATCD d AP entre 20 et 36+6 SA 17 alpha-hydroxyprogestérone : 1 injection/IM par semaine Resultats: Diminution du risque d AP de 44% Amélioration de l état du nouveau-né Meis et al.2003 N Engl: ATCD d AP entre 20 et 36+6 SA 17 alpha-hydroxyprogestérone : 1 injection/IM par semaine Resultats: Diminution du risque d AP de 44% Amélioration de l état du nouveau-né

32 Progestérone retard ATCD d accouchement prématuré ou de FCS tardive Avant installation d une MAP A débuter entre 16 et 20 SA jusquà 36 SA 17 alpha-hydroxyprogestérone: 250 mg/sem IM Surveillance mensuelle: prurit, ASAT-ALAT, bili +/- acides biliaires totaux ATCD d accouchement prématuré ou de FCS tardive Avant installation d une MAP A débuter entre 16 et 20 SA jusquà 36 SA 17 alpha-hydroxyprogestérone: 250 mg/sem IM Surveillance mensuelle: prurit, ASAT-ALAT, bili +/- acides biliaires totaux

33 CONCLUSION Tocolyse: De 25 SA + 6j à 34 SA Même à dilatation avancée 48 h et pas de traitement prolongé OUI dans RPM et placenta praevia hémorragique mais on attend les résultats de TOCOPREMA et PEPADAL Tocolyse: De 25 SA + 6j à 34 SA Même à dilatation avancée 48 h et pas de traitement prolongé OUI dans RPM et placenta praevia hémorragique mais on attend les résultats de TOCOPREMA et PEPADAL


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