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Syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) Anne Lefébure Prise en charge en PMA.

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1 Syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) Anne Lefébure Prise en charge en PMA

2 Fréquence ? Maladie endocrinienne de la femme jeune la plus fréquente –5% en âge de procréer selon Adams et al. Br. Med J 1986 Cause majeure dinfertilité par anovulation

3 Comment définir un SOPK Association dau moins deux des critères suivants: –Oligoanovulation ou anovulation (oligo- aménorrhée) –Hyperandrogénémie ou hyperandrogénisme –Ovaire polykystique à léchographie Définition très largement discutée Et exclusion de lhyperplasie congénitale des surrénales, tumeurs secrétant des androgènes, et syndrome de Cushing

4 Critères cliniques Perturbations du cycle menstruel dans 70% des cas (oligo ou aménorrhée) –Moins de 8 règles par an Hyperandrogénie –Hirsutisme –Acné –Alopécie androgénique Hyperinsulinisme –Acanthosis nigricans Obésité (androïde= tour de taille > 88 cm) –Au moins 30% des femmes pris en charge pour SOPK –Mais taux variable en fonction donnée géographique (75% USA) –Définition: BMI > 30 kg/m² –Association fréquente à lhyperandrogénie, hyperinsulinisme

5 SOPK et critères échographiques Entre J3 et J5 Au moins un ovaire polykystique échographique: > 12 follicules de 2 à 9 mm par ovaire et/ou volume ovarien > 10 ml Entre J3 et J5 Au moins un ovaire polykystique échographique: > 12 follicules de 2 à 9 mm par ovaire et/ou volume ovarien > 10 ml SOPK Ovaire multifolliculaire

6 Critères biologiques Ehrmann DA NEJM 2005 Taux élevé de LH ou de LH/FSH nest plus nécessaire au diagnostic Variation cyclique de la LH Ehrmann DA NEJM 2005 Taux élevé de LH ou de LH/FSH nest plus nécessaire au diagnostic Variation cyclique de la LH Vérifier la glycémie à jeun

7 Manifestations cliniques associées: SOPK Intolérance au glucose et diabète HTA Infertilité par anovulation Excès de fausses couches ? ObésitéDyslipidémie Cancer de lendomètre Athérome et thrombophilie Apnée du sommeil Complications obstétricales Méta-analyse 2006 n=720 DG OR 2,94 [1,7-5,08] HTA OR 3,67 [1,98-6,8] PE OR 3,87 [1,95-6,17] Préma OR 1,75 [1,16-2,6] Boosma et al. Hum Reprod 2006 Sévérité non corrélée avec le BMI Facteur 30 Rôle de linsulinorésistance Vgontzas J et al. Clin Endocrinol Metab 2001 Arrêt de maturation folliculaire 20 à 74% Hull MG et al. Gynecol Endocrinol 2004 Fréquence augmentée par rapport à la population générale Hyper-oestrogénie relative 128 CE = 8,5% SOPK CE < 50 ans: 62,5 % SOPK p<0,005 Hardiman et al. Lancet 2003 / Pillay e Human Rep 2006

8 GENETIQUE OBESITEABDOMINALEOBESITEABDOMINALE PROFIL HORMONALPROFIL HORMONAL CYCLESCYCLES REPRODUCTIONREPRODUCTION ENVIRONNEMENT 30 à 50 %30 à 50 % > 50 % > 50 % Fœtal + Enfant Adulte Androgènes SHBG Cortisol LH Insuline IGF BP1 GH Dysrégulationintraovarienne UN DESORDRE SYSTEMIQUE OU INTRA OVARIEN ?

9 Physiopathologie de lhyperandrogénémie Obésité, génétique

10 Physiopathologie de la dysovulation Hyper androgénémie Entrée en croissance des follicules primordiaux inhibition de lapoptose de la granulosa Accumulation de petits follicules Hyper secrétion dandrogènes Hyper-insulinisme Inhibition de la synthèse de SHBG Augmentation LH/FSH Diminution de la progestéronémie Anovulation Pas de follicule dominant Augmentation des récepteurs à la LH

11 Prise en charge de linfertilité liée au SOPK

12 Prise en charge Modifications des habitudes de vie

13 Envisager une perte pondérale BMI < 25 Résultats après perte pondérale Caractéristiques Objectifs: Evaluation après 6 mois de mesures hygiéno-diététiques Objectifs: Evaluation après 6 mois de mesures hygiéno-diététiques

14 Prise en charge Modifications des habitudes de vie Citrate de clomifène

15 Citrate de clomifène (CC) Traitement de première intention de linfertilité par oligoanovulation Cest un modulateur spécifique du récepteur à lestradiol de première génération Inhibition de la fixation des œstrogènes sur leur récepteur hypothalamohypophysaire Dose croissante à débuter par 50 mg/jour pendant 5 jours en début de cycle Dose maximale de 250 mg/j 6 cycles de stimulation Monitorage échographique et biologique vers J10

16 Efficacité: Résultats Analyse multivariée facteurs prédictifs de non réponse Sous CC, 80% dovulation après 3 cycles 35 à 40% des patientes obtiennent une grossesse Sous CC, 80% dovulation après 3 cycles 35 à 40% des patientes obtiennent une grossesse Imani Fertil Steril 2002; Imani J Clin endocrinol Metab 1998 Facteurs prédictifs de résistance ?

17 Prise en charge Modifications des habitudes de vie Citrate de clomifène Metformine ?

18 Metformine (Glucophage®) Augmente lutilisation périphérique du glucose Diminution de la production hépatique de glucose Dosage de 850 mg X 2 ou 500 mg X 3 par jour Augmentation progressive pour éviter les effets secondaires digestifs Contre indication: Insuffisance rénale et hépatique Effets secondaires : acidose lactique Pas AMM en dehors du diabète de type II. Utilisation : En première intention ? En association au CC ? En association aux gonadotrophines ?

19 Metformine seule en première intention Essai randomisé prospectif 38 patientes Evaluation du nombre de cycle ovulatoire Amélioration par rapport au placebo Mais pas de différence entre les 3 autres groupes

20 Metformine versus placebo et modification du style de vie pendant 6 mois N= 143 femmes obèses Met 69; Placebo 74 Pas de différence entre les deux groupes sur le nombre de cycle La perte de poids est donc le facteur essentiel pour la fréquence des cycles ovulatoires Tang et al. Human Reprod 2006 Pas de Metformine en première intention

21 Conclusion: Gain significatif sur le nombre de cycles ovulatoires de ladjonction Metformine au CC en cas de résistance initiale au CC. Conclusion: Gain significatif sur le nombre de cycles ovulatoires de ladjonction Metformine au CC en cas de résistance initiale au CC.

22 Metformine et CC en première intention ? Essai randomisé multicentrique en double aveugle de large effectif (n=228) Traitement de première intention 50% de patientes non obèses 2 groupes : CC + placebo / CC + Met Met arret dans 16 % pour effets secondaires Conclusion Pas dassociation en première intention Conclusion Pas dassociation en première intention

23 Metformine et Gonadotrophines (stim et FIV) ? 8 essais randomisés inclus Pas de différence significative pour la FIV et la stimulation concernant les grossesses et les naissances 8 essais randomisés inclus Pas de différence significative pour la FIV et la stimulation concernant les grossesses et les naissances

24 Inhibiteurs de laromatase Pas effet antioestrogénique du CC (utérus et col) Stimulation de lovulation Augmentation du nombre de grossesse par rétablissement de lovulation Mitwally et al. Fertil Steril 2001 Contre indication car effet malformatif

25 Drilling ovarien PRINCIPE Traitement chirurgical : coagulation ovarienne diathermique ou au laser 4 à 10 points à la surface de chaque ovaire Profondeur 4 à 10 mm MECANISME Obscur: déstruction du stroma ovarien produisant des androgènes Gomel et al. Reprod Biomed Online 2004

26 Drilling ovarien : résultats Efficacité élevée en terme de grossesse –Gjonnaess et al. : 66% de grossesses sur 219 patientes –Naether et al. : 70% de grossesses sur 206 patientes Meta analyse Cochrane publiée en 2005 comparant LOD vs gonadotrophines –6 études incluses –Pas de différence significative en terme denfant vivant. –Fréquence moindre de grossesses multiples avec LOD –Moins coûteux LOD vs. Metformine –Supériorité de la metformine en terme de nombre de cycles ovulatoires –Mais population de patientes obèses Rai et al. Hum Reprod 2000 Alternative thérapeutique de choix chez les patientes résistantes au CC, non obèses ?

27 Gonadotrophines En cas déchec des autres stratégies thérapeutiques Ou indication de FIV Risque hyperstimulation ovarienne (HSO) compte tenu de lhypersensibilité au FSH. Types de protocoles: –Step-up (SU) Augmentation progressive des doses de FSH Bon résultats en terme de conception Mais risque élevé dHSO, de grossesses multiples et dannulation de stimulation Grossesses multiples (34%) et HSO (4,6%) pour Hamilton et al. –Chronic Low dose Dose stable et faible de FSH Augmentation des ovulations monofolliculaires (75%) et moins de HSO. Plus de grossesses (33%) Hedon et al. hum reprod 1998

28 Conclusion Penser perte de poids en premier +++ TT de première intention: CC Metformine pas mieux que la perte de poids Metformine si résistance au CC En cas déchec: –Drilling ovarien, gonadotrophines

29 Options thérapeutique Modifications des habitudes de vie Citrate de clomifene CC et metformine Drilling ovarien Gonadotrophines


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