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LES FORMES HEREDITAIRES DE CANCER DU SEIN, DE LOVAIRE ET DE LENDOMETRE : MISE AU POINT ET PRISE EN CHARGE PLURIDISCIPLINAIRE EN 2009 Thierry Frebourg Service.

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1 LES FORMES HEREDITAIRES DE CANCER DU SEIN, DE LOVAIRE ET DE LENDOMETRE : MISE AU POINT ET PRISE EN CHARGE PLURIDISCIPLINAIRE EN 2009 Thierry Frebourg Service de Génétique, CHU de Rouen Inserm U614, Faculté de Médecine, Rouen

2 Cancers du sein : 1/11 Formes héréditaires mendéliennes : 5% Cancers du sein héréditaires : 1/220 Cancers du sein héréditaires par mutation BRCA1 BRCA2 : 1/500

3 Cancers du sein : cas par an Formes héréditaires mendéliennes : 2000 cas par an En France à femmes de 30 à 69 ans auraient une mutation de BRCA1 ou BRCA2

4 ORGANISATION NATIONALE DE LONCOGENETIQUE Institut National du Cancer Mesures 22 et 23 du plan Cancer - 90 sites de consultation, 63 villes - Rouen, CHU : T. Frebourg, A. Rossi, A. Chevrier - Le Havre, CH : V. Layet - Caen, CRLCC : P. Berthet consultations par an (2006) - 35 consultations / habitants - 80 % des consultations : seins-ovaire, et colon-endomètre

5 Dans une tumeur : 100 mutations = LE CANCER EN 2009 : UNE MALADIE GENETIQUE gènes Science 2006 Oct 13; 314 : Science 2007 Nov 16; 318 : < 15 : initiation, progression survie de la tumeur Driver mutations 80 Reflets de linstabilité génétique Passenger mutations

6 Cancer sporadiqueCancer héréditaire précoce Altération somatique Altérations somatiques Altérations somatiques Altération constitutionnelle

7 Cancer sporadiqueCancer héréditaire Altération somatique Altérations somatiques Altérations somatiques Altération constitutionnelle

8 Sein 47 ans Ovaire 50 ans Sein 39 ans Sein 50 ans Sein 27 ans Sein 34 ans Ovaire 45 ans FORME HEREDITAIRE DE CANCER DU SEIN ET DE LOVAIRE

9 Ovaire 57 ans Sein 39 ans Sein 50 ans Sein 33 ans FORME HEREDITAIRE DE CANCER DU SEIN ET DE LOVAIRE Ovaire 60 ans

10 Sein 36Sein 34 Sein 40 Sein ans Sein 42 Sein 45 Sein 56 FORME HEREDITAIRE DE CANCER DU SEIN ET DE LOVAIRE

11 17q21 13q12 BRCA2 BRCA1 King, 1990 Stratton, 1994 BCLC, 1993 Skolnick, 1994 Stratton, cM

12 RÉPARATION DES CASSURES DOUBLE BRIN DE LADN PAR RECOMBINAISON HOMOLOGUE BRCA1 Apoptose TP53 Arrêt du cycle cellulaire BRCA2 RAD51 Dss1 RAD50 MRE11 NBS1 XRCC2 XRCC3 CHEK2 ATM PP ATR P MDM2

13 Lésions de l'ADN ATM TP53 CHK2 Ser20 BRCA1 Ser 988 MDC1 Thr 68 RAD50Mre11 Nbs1 REPARATION DES CASSURES DADN

14 Précocité < 50 ans Multifocalité Bilatéralité Canalaire in situ Médullaire Triple négatif, grade SBR3 Chez lhomme LE CANCER DU SEIN ASSOCIÉ AU MUTATIONS DES GENES BRCA1 BRCA2

15 Précocité < 50 ans Multifocalité Bilatéralité Canalaire in situ Médullaire Triple négatif, grade SBR3 Chez lhomme LE CANCER DU SEIN ASSOCIÉ AU MUTATIONS DES GENES BRCA1 BRCA2 Gravité des cancers du sein BRCA1 Croissance 2 fois plus rapide Temps de doublement (BRCA1) : 28 jours ! Madeleine Tilanus-Linsthorst, Rotterdam 2007

16 RISQUE CUMULE A 70 ANS DE CANCER DU SEIN ET DE LOVAIRE CHEZ LES PORTEUSES DUNE MUTATION DES GENES BRCA Cancer du sein Cancer de lovaire BRCA160 %40 % BRCA240 % 10 % Population générale 10 % 1 %

17 RISQUE EN FONCTION DE LAGE DE CANCER DU SEIN CHEZ LES PORTEUSES DUNE MUTATION DES GENES BRCA ans40 ans50 ans70 ans Population BRCA1, Antoniou, 2003 BRCA2, Antoniou, 2003 Antoniou et al. Am. J. Hum. Genet. 72, 2003 : 1117–1130

18 RISQUE EN FONCTION DE LAGE DE CANCER DE LOVAIRE CHEZ LES PORTEUSES DUNE MUTATION DU GENES BRCA ans40 ans50 ans70 ans Population King, 2003, 185delAG et génotype Antoniou, 2003, meta-analysis Antoniou et al. Am. J. Hum. Genet. 72, 2003 : 1117–1130

19 RISQUE EN FONCTION DE LAGE DE CANCER DE LOVAIRE CHEZ LES PORTEUSES DUNE MUTATION DU GENES BRCA2 Antoniou et al. Am. J. Hum. Genet. 72, 2003 : 1117– ans40 ans50 ans70 ans Population King, 2003, 6174delT Et génotypes Antoniou, 2003, meta- analysis

20 LE RISQUE TUMORAL VARIE CHEZ LES APPARENTÉS EN FONCTION DE LATTEINTE DU CAS INDEX PORTEUR DUNE MUTATION BRCA1 Simchoni et coll, Proc Natl Acad Sci USA, 2006

21 Risque cumulé de cancer du sein, en fonction du génotype de RAD51 135G>C, chez les porteuses de mutations BRCA2 Risque cumulé (%) Age RAD51 135GG Homozygotes fréquents RAD51 135CC Homozygotes rares (HR 3.18 p=0.0004).

22 AUTRES RISQUES TUMORAUX ASSOCIES AUX MUTATIONX DES GENES BRCA BRCA1Trompes BRCA2Pancréas – Prostate

23 QUAND ÉVOQUER LE DIAGNOSTIC DE FORMES HÉRÉDITAIRES DE CANCERS DU SEIN / OVAIRE ? Précocité : avant 50 ans Histoire familiale : sein ovaire au niveau des 2 branches Multifocalité Cancer du sein chez lhomme Triple négatif (RO, RP, HER2) avant 40 ans Médullaire

24 Sein 67 ans Ovaire 50 ans Sein 35 ans Sein 27 ans Sein 34 ansOvaire 45 ans PRISE EN CHARGE DES FORMES HEREDITAIRES DE CANCER DU SEIN ET DE LOVAIRE

25 Sein 67 ans Ovaire 50 ans Sein 35 ans Sein 27 ans Sein 34 ansOvaire 45 ans I. Identification chez le cas index de lanomalie constitutionnelle des gènes BRCA1 et BRCA2 PRISE EN CHARGE DES FORMES HEREDITAIRES DE CANCER DU SEIN ET DE LOVAIRE

26 Photocopie du gène DETECTION DE LA MUTATION CHEZ LE CAS INDEX Détection dune altération dans uniquement 20% des cas

27 Sein 67 ans Ovaire 50 ans Sein 35 ans Sein 27 ans Sein 34 ansOvaire 45 ans PRISE EN CHARGE DES FORMES HEREDITAIRES DE CANCER DU SEIN ET DE LOVAIRE ? ? ? II. Diagnostic présymptomatique

28 IMPORTANCE DE LACCOMPAGNEMENT PSYCHOLOGIQUE DANS LE DIAGNOSTIC PRE-SYMPTOMATIQUE EN ONCOGENETIQUE 2-3 semaines 4 semaines I. Information en binôme psychologue / généticien : transmission, risque, surveillance II. Entretien avec le psychologue III.Consultation avec le généticien en vue des prises de sang IV. Rendu du résultat par le généticien en présence du psychologue V. Entretien avec le psychologue, quelque soit le résultat 4 semaines 3 mois

29 Sein 67 ans Ovaire 50 ans Sein 35 ans Sein 27 ans Sein 34 ansOvaire 45 ans ? PRISE EN CHARGE DES FORMES HEREDITAIRES DE CANCER DU SEIN ET DE LOVAIRE Wt/Wt Lever une angoisse illégitime et une surveillance médicale injustifiée chez les sujets non porteurs

30 Sein 67 ans Ovaire 50 ans Sein 35 ans Sein 27 ans Sein 34 ansOvaire 45 ans II. Recherche chez les apparentés asymptomatiques de laltération identifiée chez le cas index PRISE EN CHARGE DES FORMES HEREDITAIRES DE CANCER DU SEIN ET DE LOVAIRE Wt/Wt Wt/Mt

31 SpécificitéSensibilité Mammographie 92 %44 % IRM 80 %100 % MAUVAISE SENSIBILITE DE LA MAMMOGRAPHIE CHEZ LES PORTEUSES DE MUTATIONS BRCA University of Pennsylvania ASHG meeting Los Angeles, Novembre 2003 IRM annuelle

32 MammographieIRM Sens SpeSensSpe Kuhl, femmes 42,8 % 94,3 % 95 % 95,1 % Allemagne J. Clin. Oncol. 2003; 21: 238 Kriege, femmes 36 % 95 % 71 % 88 % Hollande J. Clin. Oncol. 2003; 21: 238 Warner, femmes 43 % 86 % 86 % 26 % Canada J. Clin. Oncol. 2001; 19: 3524 Podo, patientes 13 %100 % 100 %87 % Italie J. Exp. Clin. Cancer Res. 2002; 21: 115 MAUVAISE SENSIBILITE DE LA MAMMOGRAPHIE CHEZ LES PORTEUSES DE MUTATIONS BRCA

33 DEPISTAGE PAR IRM DES CANCERS DU SEIN CHEZ LES FEMMES PORTEUSES DE MUTATION BRCA1 BRCA2 Données: Manchester 2007 Sensibilité Sens mammographie S. Narod, Toronto 89%23% 534 femmes 8 surveillances annuelles R. Eeles, UK 77%23% 838 femmes 2065 IRM A.I. Hagen, Norvège 86%50% 491 femmes 867 IRM

34 DEPISTAGE PAR IRM DES CANCERS DU SEIN CHEZ LES FEMMES PORTEUSES DE MUTATION BRCA1 BRCA2 Sensibilité Sens mammographie S. Narod, Toronto 89%23% 534 femmes 8 surveillances annuelles R. Eeles, UK 77%23% 838 femmes 2065 IRM A.I. Hagen, Norvège 86%50% 491 femmes 867 IRM Dutch MRI screening group 69%44% 6Centres 2300 femmes Cancers de lintervalle : 20% (BRCA1) ! Données: Manchester 2007

35 LA MASTECTOMIE PROPHYLACTIQUE POSITION DES EXPERTS 2004 Recommandée sous réserve d'une qualité de vie post-intervention compatible avec le niveau de protection attendu Mastectomie totale avec conservation de létui cutané et exérèse de la plaque aérolo-mammelonnaire Reconstruction immédiate Validation pluridisciplinaire de lindication Accompagnement psychologique L'espérance de vie de la personne doit être au moins de 15–20 ans Avant 40 ans

36 Meijers-Heijboer et al, NEJM 345: 159 (2001) INCIDENCE DES CAS DE CANCER DU SEIN APRÈS MAMMECTOMIE PROPHYLACTIQUE OU SURVEILLANCE

37 LA MASTECTOMIE PROPHYLACTIQUE SITUATION EN 2008 Hollande55% Angleterre34-57% Etats -Unis11% Australie10% Allemagne6% France 5% Taux de satisfaction : 70 % Perturbation du sentiment de féminité : 25% Qualité des relations sexuelles : 25% des cas

38 ANNEXECTOMIE PROPHYLACTIQUE POSITION DES EXPERTS 2004 Réduit le risque de cancer de lovaire : 80% à 95 % Réduit le risque de cancer du sein : 0.40 ( ) RR cancer des trompes si mutation BRCA : x 50 Coelioscopie + prélèvement liquide péritonéal Risque de découverte dun cancer tubaire ou ovarien lors de lintervention : 4.5 % à lIC (Laki et al, Cancer 2007) Risque de cancer péritoine : 4.3% à 20 ans (Finch 2006) Hystérectomie non indiquée sauf si utérus pathologique Age : après tout projet parental, après 40 ans

39 EN CONCLUSION - Examen clinique tous les 6 mois à partir de 20 ans -Surveillance par IRM mammaire annuelle en complément de la mammographie et de léchographie à partir de 30 ans ou 5 ans avant le diagnostic le plus précoce si < à 34 ans - Mastectomie prophylactique à envisager surtout chez les porteuses de mutations de BRCA1 entre 30 et 40 ans - Annexectomie prophylactique après 40 ans - Pas de contre-indication pour la contraception orale et THS jusquà 50 ans Chez les porteuses de mutation BRCA1 BRCA2 et les femmes à risque élevé Ne pas hésiter à orienter en consultation doncogénétique

40 FORMES HEREDITAIRES DE CANCER COLORECTAL Polypose Adénomateuse Familiale autosomique dominante (APC) Syndrome HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer) ou syndrome de Lynch : 1/500 - Colon rectum Endomètre Intestin grêle - Tractus urinaire - Estomac - Ovaire ccr < 50 ansccr Polypose Adénomateuse Familiale autosomique récessive (MYH) Endomètre

41 Colon, 32 ans Endomètre, 46 ans Colon, 62 ans Colon, 36 ans SYNDROME DE LYNCH

42 LocalisationRisque relatifRisque cumulé Colon et rectum % (hommes) % (femmes) Endomètre4040 % Estomac % Ovaire97% Urothélium155% Intestin grêle >254% ESTIMATION DU RISQUE CUMULE A 70 ANS DANS LE SYNDROME DE LYNCH EN 2009

43 LE CANCER DE LENDOMÈTRE DANS LE SYNDROME DE LYNCH Souvent le premier cancer Age moyen au diagnostic : 48 ans 10 à 30% des cancers de lendomètre avant 50 ans correspondent à un syndrome de Lynch Modalités de surveillance : échographie transvaginale -hystéroscopie et biopsies, à partir de 30 ans et tous les ans à tous les 2 ans Efficacité de léchographie seule dans population à risque : 0 Hystérectomie prophylactique préconisée après 40 ans après tout projet parental

44 MSH2 MSH6 MLH1/PMS2 MSH2 MSH6 MLH1/PMS2 MSH2 MSH3 MLH1/PMS2 MSH2 MLH1/PMS2 X - Mésappariement d'une seule base - Délétion ou insertion d'une seule base MSH3 ou - Grande délétion ou insertion - Lésion induite de l'ADN ? LE SYSTEME MMR DE REPARATION DE LADN CHEZ LHOMME

45 Mutation constitutionnelle d'un gène de la réparation Inactivation somatique du second allèle Instabilité somatique de séquences répétées HISTOIRE NATURELLE DU SYNDROME DE LYNCH Phénotype RER (Replication ERror) Instabilité Microsatellitaire (MSI) Signature moléculaire dans les tumeurs

46 MSH2 INTERET DE L IMMUNOHISTOCHIMIE Cibler laltération moléculaire MSH2 MSH6 MLH1/PMS2 Expression Extinction

47 Mutation constitutionnelle d'un gène de la réparation Inactivation somatique du second allèle Instabilité somatique de séquences répétées Inactivation somatique de gènes cibles Récepteur de type II du TGF, IGFRII, BAX, CASP1, MSH3, MSH6… HISTOIRE NATURELLE DU SYNDROME DE LYNCH Cancer Pénétrance incomplète Phénotype RER (Replication ERror) Instabilité Microsatellitaire (MSI)

48 QUAND EVOQUER LE SYNDROME DE LYNCH ? Cancer de lendomètre < 65 ans Cancer colorectal ou cancer du spectre 2. Cancers primitifs multiples synchrones ou métachrones le premier < 50 ans 3. Cancer de lendomètre < 50 ans de phénotype RER+ Adénocarcinome colorectal Adénocarcinome de lendomètre Adénocarcinome de lestomac Adénocarcinome de lovaire Tumeur du bassinet et des voies urinaires 1.

49 Colon, 32 ans Endomètre, 46 ans Colon, 62 ans Colon, 36 ans WT/ mt PRISE EN CHARGE DES FAMILLES ATTEINTES DE SYNDROME DE LYNCH EN 2009 WT/ WT WT/ mt

50 Mutation dun gène MMR SURVEILLANCE DES PORTEURS DUNE MUTATION DUN GENE MMR Chromoendoscopie +++ tous les 2 ans à partir de 20 ans et hystéroscopie avec biopsie à partir de 30 ans

51 Women with a known or suspected mutation in a DNA mismatch repair gene, or who are at risk based on a documented mutation in the family, should be offered annual endometrial biopsy beginning at age 30 to 35 years. Transvaginal ultrasound likely has no role in screening for endometrial cancer premenopausally but may assist in evaluating the ovaries and is recommended annually. Additional studies are necessary to define the most appropriate and effective gynecological cancer screening for women with Lynch syndrome. JAMA, September 27, 2006

52 SURVEILLANCE DES PORTEURS DUNE MUTATION DUN GENE MMR Mutation dun gène MMR Colectomie prophylactique ? Pas de recommandation systématique Hysterectomie prophylactique : Après la ménopause Chromoendoscopie +++ à lindigo carmin tous les 2 ans à partir de 20 ans et hystéroscopie / échographie avec biopsie à partir de 30 ans


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