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SIGNAUX PRO-INFLAMMATOIRES ET LEURS CASCADES Thierry Lequerré M.D.,PhD. Service de Rhumatologie & Inserm 905 CHU - Hôpitaux de Rouen Master 2

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1 SIGNAUX PRO-INFLAMMATOIRES ET LEURS CASCADES Thierry Lequerré M.D.,PhD. Service de Rhumatologie & Inserm 905 CHU - Hôpitaux de Rouen Master 2

2 Linflammation Généralités (1) Définition : réponse physiologique contrôlée à différentes agressions INFLAMMATION Agents physiques : - chaleur ou froid - radiations ionisantes - traumatismes - chirurgie Agents chimiques ou toxiques Agents infectieux : - toxines et enzymes - substances immunostimulantes (PAMPS…) - antigènes Agents immunologiques : - débris cellulaires - allergènes - antigènes exogènes - antigènes tumoraux Agents vasculaires - hypoxie - ischémie Fièvre – œdème – rougeur - douleur

3 AGRESSIONS Immunité innée Immunité adaptative REACTIONS INFLAMMATOIRES : - spécifiques - non spécifiques Linflammation Généralités (2)

4 Iain B. McInnes & Georg Schett Nature Reviews Immunology 7,

5 Phase vasculaire Libération immédiate de substances actives Amines vasoactives et monoxyde dazote (NO) Complément Immunoglobulines Protéines de linflammation Médiateurs lipidiques (PAF, PG, LT) Dérivés toxiques de loxygène Peptides anti-bactériens naturels Phase cellulaire Migration et activation des cellules de limmunité innée Activation macrophagique Recrutement et activation des PNN Activation des cellules NK Activation des mastocytes IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IL-18 TNF IL-8, MCP-1 Réponse Adaptative LT - LB Actions sur cellules cibles Linflammation : réponse locale Généralités (3)

6 Linflammation : réponse locale Généralités (4)

7 Linflammation : réponse systémique Généralités (5)

8 anaphylatoxines : C3a, C5a fragments opsonisants : C3bi Formation du CAM Complément Linflammation Médiateurs pro-inflammatoires (1)

9 Amines vaso-actives : histamine, sérotonine, kinines vasodilatation perméabilité vasculaire contraction des muscles lisses Protéines de la coagulation : facteur XII Kininogène bradykinine Kalicréine Linflammation Médiateurs pro-inflammatoires (2)

10

11 Les médiateurs lipidiques Linflammation Médiateurs pro-inflammatoires (3) corticoïdes AINS

12 Les radicaux libres de loxygène Linflammation Médiateurs pro-inflammatoires (4)

13 Linflammation Médiateurs pro-inflammatoires (5) Le monoxyde dazote = NO Les enzymes cellulaires : collagénase, élastase, phosphatase, hydroxylase, cathepsine, myéloperoxydase Phagocytose lysosomiale Les cytokines pro-inflammatoires Les chimiokines LATP extra-cellulaire Les acides aminés Les adipokines

14 Linflammation Médiateurs anti-inflammatoires (1) Les protéines de linflammation dorigine hépatique SAA, CRP, 1 ant-trypsine, haptoglobine, fibrinogène Les corticoïdes endogènes Les peptides anti-bactériens naturels Les protéines de choc thermique (HSP) : anti-inflammatoire synthèse des Ig présentation antigénique

15 LES CYTOKINES Caractéristiques : - molécules solubles de faible poids moléculaires < 10 kDa - glycoprotéines - sécrétées par de nombreuses cellules activées Fonctions: - facteurs de survie cellulaire - régulateurs hormonaux - médiateurs de la communications inter-cellulaire - régulateurs de lapoptose - développement - inflammation et réponse immune - cycle cellulaire et prolifération - angiogénèse Mode daction : - faible concentration et forte activité biologique - agit en se fixant sur des récepteurs de haute affinité - autocrine, paracrine et endocrine - en cascade et en réseaux

16 LES CYTOKINES Activité pléiotropique : - agit sur plusieurs cellules différentes - effet en cascade - une même cellule produit différentes cytokines - une même cytokine est produite par différents types cellulaires Redondance : - les récepteurs des cytokines partagent souvent la même chaîne commune - même effet obtenu avec des cytokines différentes sur une même cellule - lanalyse individuelle des cytokines est quasi-impossible Différentes familles : IL-1/ IL-18 IL-6 (IL-11/ LIF / OSM …..) IL-10 (IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL26…) IL-12/ 23 / 27

17 Warren J. Leonard and Rosanne Spolski Nature Reviews Immunology 5,

18 Lynda A. OSullivan, et al., Molecular Immunology 44 (2007) 2497–2506 Famille récepteur de classe I

19 Lynda A. OSullivan, et al., Molecular Immunology 44 (2007) 2497–2506 Famille récepteur de classe II

20 Warren J. Leonard and Rosanne Spolski Nature Reviews Immunology 5,

21 Kracht M et al. Cytokine 2002; 20:

22 LA VOIE NF- B

23 Qiutang Li and Inder M.Verma et al., Nature Reviews Immunol 2002;

24 LA VOIE DES MAPKINASES

25 Yusen Liu, Edward G. Shepherd and Leif D. Nelin Nature Reviews Immunology 7,

26

27 LA VOIE JAK-STAT

28 Lynda A. OSullivan, et al., Molecular Immunology 44 (2007) 2497–2506

29 Peter J. Murray The Journal of Immunology, 2007, 178: 2623–2629.

30 Peter J. Murray The Journal of Immunology, 2007, 178: 2623–2629.

31 Warren S. Alexander et al., Nature Reviews Immunol 2002; 2:1-7

32

33 Les voies de régulation négative

34 4 mécanismes : - Internalisation des récepteurs - Déphosphorylation : Les phosphatases SHP-1 déphosphorylent les JAK induisant la désactivation de la voie JAK-STAT - Protéines inhibitrices des STAT : les PIAS protein-inhibitor of activated STAT bloque la liaison à lADN - Famile SOCS : suppressors of cytokine signaling inhibe la voie JAK-STAT sont inductibles après stimulation par les cytokines (les SHP1 sont présentes à létat quiescent) inhibition de lactivité JAK Kinase liaison avec le R actvé via la tyrosine phosphorylée (compétition avec STATs)

35 Warren S. Alexanderet al., Annu. Rev. Immunol :503–29

36

37

38 Ke Shuai & Bin Liu et al.,Nature Reviews Immunology 3,

39 Akihiko Yoshimura, Tetsuji Naka & Masato Kubo Nature Reviews Immunology 7,

40 Akihiko Yoshimura, Tetsuji Naka & Masato Kubo Nature Reviews Immunology 7,

41 Akihiko Yoshimura, Tetsuji Naka & Masato Kubo Nature Reviews Immunology 7,

42 CYTOKINES ET AUTO-IMMUNITE

43

44 John J.OShea et al., Nature Reviews 2002; 2:37-45.

45

46 TH1 et TH2 sont mutuellement antagonistes LIFN inhibe laction de lIL-4 LIL-10 inhibe la sécrétion de lIFN- Si Th1 stimulé Th2 stimulé Immunité cellulaire Inhibition de la réponse anticorps Cytokines effet pro-infammatoire Activation des monocytes Inhibiion de la réponse Th1 Cytokines à effet anti-inflammatoire Désactivation des monocytes

47 Kenji Nakanishi et al. Annu. Rev. Immunol :

48 LA FAMILLE DE lIL-12/ IL-23 /IL-27

49 Alejandro V. Villarino The Journal of Immunology, 2004, 173: 715–720.

50 PNN Macrophage Monocyte Cellule dendritique IL-12 - Prolifération - Production dIFN - Polarisation Th1 - cytotoxicité - Prolifération - Production dIFN - Polarisation Th1 - cytotoxicité T cell NK cell

51 Giorgio Trinchieri et al., Nature Reviews Immunol 2003; 3:

52

53 HYUN-DONG CHANG et al. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1109: 40–46 (2007)

54 I L-12 et IL-23 partagent la même sous-unité p40 IL-27 : prolifération des CD4 production dIFN- agit en amont de la voie de lIL-2 et IFN pour la polarisation Th1 IL-12R 2 sur les cellules T naîves

55 Christopher A. Hunter Nature Reviews Immunology 5,

56

57 LA FAMILLE DU TNF

58 Bharat B. Aggarwal et al., Nature Reviews Immunology 3,

59 John J.OShea et al., Nature Reviews 2002; 2:37-45.

60 Interféron, IL2R Prolifération B, anticorps Sécrétion de PGE2 et de collagènases Activation des molécules dadhésion Intégrines, IL6, IL8, GM-CSF, ICAM1 Expression des antigènes HLA Sécrétion de métalloprotéases PGE2 Adhésion aux lymphocytes Prolifération Système nerveux central Foie Synoviocytes fibroblastes Cellules endothéliales Ostéoblastes Ostéoclastes Polynucléaires neutrophiles Chondrocytes Activation Mitogènes Stimulation antigénique Asthénie Anorexie Fièvre Inhibition Libération de calcium Recrutement Activation Dégranulation Adhésion aux cellules endothéliales Production 0- 2 H TNFα Bactéries Virus Parasites Autres Lymphocytes T Activation Macrophages IL6, IL8, TNF GM-CSF, ICAM1 Protéines aiguës de linflammation (IL6), CRP Hématopoïèse Moelle osseuse

61 Carl F.Ware Annu. Rev. Immunol :787–819

62 Bharat B. Aggarwal et al., Nature Reviews Immunology 3,

63 Carl F.Ware Annu. Rev. Immunol :787–819

64 Bharat B. Aggarwal et al., Nature Reviews Immunology 3,

65 Hiroshi Takayanagi Nature Reviews Immunology 7,

66 LA FAMILLE DE lIL-6

67 Heinrich PC et al., Biochem J 2003; 374:1-20.

68 Giorgio Trinchieri et al., Nature Reviews Immunol 2003; 3:

69

70

71 Heinrich PC et al., Biochem J 2003; 374:1-20.

72 Simon A. Jones The Journal of Immunology, 2005, 175: 3463–3468.

73 Heinrich PC et al., Biochem J 2003; 374:1-20.

74 LA FAMILLE IL-1 / IL-18/ TLR

75 Sanjeev Mariathasan and Denise M. Monack Nature Reviews Immunology 7, (January 2007)

76 Sanjeev Mariathasan and Denise M. Monack Nature Reviews Immunology 7, (January 2007)

77 Les récepteurs P2 - Exprimé par toutes les cellules - 15 membres ont été identifiés - 2 familles : P2Y et P2X - P2X 7 R est un canal récepteur activé par lATP extra-cellulaire STEP 1: Davide Ferrari et al., The Journal of Immunology, 2006, 176: 3877–3883

78 STEP 2: Davide Ferrari et al., The Journal of Immunology, 2006, 176: 3877–3883

79 Davide Ferrari et al., The Journal of Immunology, 2006, 176: 3877–3883

80 R IL-1 type I R IL-1 type II Enzyme de conversion (ICE) ou caspase 1 S S Pro IL-1 IL-1 IL-1 RA signal Pas de signal S Molécule sécrétée Clivage IL-1sRM inhibiteur Clivage IL-1sRM inhibiteur LIL-1Ra ne dispose pas du domaine dinteraction avec le fragment IL-1R-AcP et joue un rôle inhibiteur.

81 Janssens et al., Mol cell 2003

82 Kenji Nakanishi et al. Annu. Rev. Immunol :

83 Janssens et al., Mol cell 2003

84 IL-1 IL-6 M-CSF IL-1 G-CSF TNF GM-CSF M-CSF G-CSF Cellules endothéliales Fibroblastes GM-CSF IFN- GM-CSF T IL-2 GM-CSF IFN-

85 IL-1 Rein: natriurèse Endothélium : Molécules dadhésion Ostéoclaste : Résorption osseuse Fibroblaste: collagène LT: activatin Hématopoïese Granulocytes: Activation Induction de la NO synhétase Synthèse dacide arachidonique LB: synthèse danticorps SNC: Fièvre Sommeil ACTH Rein: natriurèse Foie: APP

86 Interleukine 18 Pro-IL-18 Sécrété par les cellules épithéliales, les kératinocytes, les synoviocytes Fibroblastiques, les monocytes, les macrophages, les cellules dendritiques. IL-18 nest pyrogène Induit : - la production dIFN - la stimulation de la différenciation des Th1 - la synthèse de cytokines pro-inflammatoireIL-6, IL-8, TNF, IL-1 - lexpression de CD95 ligand - lexpression de VCAM-1 et ICAM-1 sur les cellules endothéiales IL-18R : forte homologie avec lIL-1Rm Cascade de signalisation commune à celle de lIL-1 Action synergique de lIL-12 et d elIL-18

87 IL-18R induction IL-12 IL-12R induction IL-18R induction IL-18IL-12 IL-18IL-12 NF- B STAT4 AP-1 IFN- promoteur

88 Kenji Nakanishi et al. Annu. Rev. Immunol :

89 LES ACIDES AMINES

90 Vincenzo Bronte and Paola Zanovello Nature Reviews Immunology 5,

91 Siamon Gordon et al., Nature Reviews Immunol 2003;

92 Vincenzo Bronte and Paola Zanovello Nature Reviews Immunology 5,

93 Thomas A.Wynn et al., Annu. Rev. Immunol :425–56

94 LES ADIPOKINES

95 Herbert Tilg and Alexander R. Moschen Nature Reviews Immunology 6,

96 Herbert Tilg and Alexander R. Moschen Nature Reviews Immunology 6,

97 Herbert Tilg and Alexander R. Moschen Nature Reviews Immunology 6,

98 Herbert Tilg and Alexander R. Moschen Nature Reviews Immunology 6,

99 Herbert Tilg and Alexander R. Moschen Nature Reviews Immunology 6,

100 Herbert Tilg and Alexander R. Moschen Nature Reviews Immunology 6,

101 LES CHIMIOKINES Caractéristiques : - petites molécules 8 à 14 kDa - possède 4 cystéines Fonctions : - Modulateurs du trafic leucocytaire : contrôlent, recrutent et mobilisent Les cellules immunes sur le site de linflammation 4 classes de chémokines : CXC chémokines ou chimiokines CC chémokines ou chimiokines (MCP-1) XC chmokines ou chimokines (lymhotactine) CX3C ou chimiokine δ (fractalkine) Liaison à un récepteur : CCR – CXCR- XCR – C3XCR Pour un récepteur, plusieurs ligands

102 LES CHEMOKINES Amanda E. I. Proudfoot et al. Nature Reviews Immunol 2002; 2:

103

104

105

106 Tatsuo Kinashi Nature Reviews Immunology 5,

107 Tatsuo Kinashi Nature Reviews Immunology 5,

108 PHYSIO-PATHOLOGIE Inhibition des cytokines Cytokine inflammatoire Interaction normaleNeutralisation des cytokines Blocage des récepteurs Activation des voies anti-inflammatoires Récepteur de cytokine Récepteur soluble Anticorps monoclonal Anticorps monoclonal Récepteur antagoniste Cytokine anti-inflammatoire Signal anti- inflammatoire (Suppression des cytokines pro-inflammatoires) Pas de signal Signal inflammatoire


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