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PATHOLOGIES DE LA COAGULATION Elisabeth André-Kerneïs Laboratoire dhématologie CH Meaux IFSI - Février 2008.

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1 PATHOLOGIES DE LA COAGULATION Elisabeth André-Kerneïs Laboratoire dhématologie CH Meaux IFSI - Février 2008

2 CASCADE DE LA COAGULATION FT FVIIa FII THROMBINE FIX FXI FIXa FVIIIa FXa FVa FX Fibrinogène Fibrine AT PCa PS TFPI FX FXIa FXIIa Facteurs procoagulants Facteurs anticoagulants

3 Facteurs procoagulants Facteurs anticoagulants FXII FXIIa FXI FXIa FIX FIXa FXa FVIIIa FX FVa FII THROMBINE FibrinogèneFibrine FT FVIIa AT PCa PS TFPI Si déficit, HEMORRAGIE Si déficit, THROMBOSE CASCASDE DE LA COAGULATION

4 EXAMENS DE LABORATOIRE EXPLORANT LHEMOSTASE Exploration de lhémostase primaire : Test in vivo : le Temps de Saignement (TS) Exploration de la coagulation : Tests globaux : TP, TCA, Fg Tests spécifiques

5 EXAMENS DE LABORATOIRE EXPLORANT LHEMOSTASE TEMPS DE SAIGNEMENT DEFINITION : Temps qui s écoule entre la création, au niveau cutané, dune brèche pariétale de petits vaisseaux du derme et de larrêt du saignement ainsi provoqué. EXPLORATION DES INTERACTIONS ENTRE PLAQUETTES ET PAROI VASCULAIRE VIA LE FACTEUR WILLEBRAND ET LE FIBRINOGENE. TECHNIQUE : IVY-INCISION (référence), pression = 40 mmHg [Normales < 8 minutes] Seul test dHémostase réalisé in vivo.

6 INTERROGATOIRE DEFINITION : A pour but d évaluer le risque hémor- ragique et d assurer que le patient ne présente pas de trouble de l Hémostase l exposant à un risque accru. DONNEES ESSENTIELLES : En labsence de syndrome hémorragique à l interrogatoire, le bilan de Coagulation pré-opératoire n est pas indispensable. BILAN PRE-OPERATOIRE : TP, TCA, TS, plaquettes. Explorations complémentaires si anomalie de l un des tests.

7 INTERROGATOIRE EXEMPLE DE QUESTIONNAIRE : * saignement > 24 h ou transfusion suite à une chirurgie (circoncision, amygdalectomie, appendicectomie, suture…) * gingivorragie prolongée ayant nécessité une consultation * antécédent d hématurie * consommation d AINS * signes cliniques : ecchymoses, pétéchies, malnutrition, maladie hépatique ou hématologique * syndrome hémorragique chez les parents ou les hommes du côté maternel * tendance anormale au saignement : ecchymose facile, épistaxis ayant nécessité un traitement, saignement>15 au site de ponction veineuse

8 LES TESTS DE BASE : TP, TCA LE PRELEVEMENT EN HEMOSTASE JAMAIS UN TUBE HEPARINE AVANT UN TUBE CITRATE ! Tube citraté en 2è position voire en 1ère position Garrot posé < 1 minute Bien agiter le tube après lavoir sorti du corps à pompe Ne pas transvaser un tube dans un autre Tube sec1 Citrate2 Héparine3 EDTA4 VS5

9 LES TESTS DE BASE : TP, TCA LE PRELEVEMENT EN HEMOSTASE Les tubes citratés doivent être bien remplis ! Il faut toujours un rapport de 1/10è entre anticoagulant du tube (citrate) et le sang du patient Le volume approprié de sang est fonction du volume de lanticoagulant du tube : Tube Adulte Tube Pédiatrique 4,5 ml de sang 0,5 ml de citrate 1,8 ml de sang 0,2 ml de citrate Volume total = 5 mlVolume total = 2 ml Si volume insuffisant, résultats ininterprétables : EXAMENS NON FAITS NE PAS ENVOYER AU LABORATOIRE DES TUBES DHEMOSTASE MAL REMPLIS : ils ne seront pas techniqués !!!

10 LES TESTS DE BASE : TP, TCA SYSTÈME CONTACT FXII FXIIa FXI FXIa FIXFIXa + FVIIIa FVIIa + FT FX FXa + FVa FIIa FII Fibrine Fg THROMBOPLASTINE (réactif = Néoplastine © ) « VOIE EXOGÈNE » (TP) « VOIE ENDOGÈNE » (TCA) IN VITRO : TPIN VITRO : TCA Céphaline Silice, Kaolin Phospholipides + Ca ++ Activateur de la phase contact Réactif = APTT AUTOMATE Réactif = CaCl 2 TPTCA FVII FX FV FII Fg FXII FXI FIX FVIII Facteurs vitamine K dépendants

11 LES TESTS DE BASE : TP, TCA anomalies TP TCA normal TCA Déficit isolé en FVII Déficit en facteurs communs : FII, FV, FX, Fg FII, FV N ou, FVII, FX, Fg Insuffisance hépatocellulaire modérée (FV normal) ou sévère (FV bas) FII, FV N, FVII, FX, Fg N Avitaminose K Ex : AVK, cholestase FII, FV, FVII, FX, Fg PDF / DDi CS CIVD Déficit isolé en facteur Constitutionnel Acquis : Anticorps anti-FII, anti- FV, anti-Fg Exploration de lallongement du TP : Eliminer un traitement par AVK !

12 Exploration de lallongement du TCA : TP TP normal TCA Cf au-dessus M + T Déficit en FVIII, FIX, FXI, FXII probable M + T corrigé M + T non corrigé Anticoagulant Circulant (ACC) ? Déficit en FVIII, FIX Hémophilies Déficit en FXI Coagulopathie potentiellement hémorragique Déficit en FXII Coagulopathie non hémorragique Dosage des facteurs FVIII, FIX, FXI, FXII Recherche ACC : POSITIVE Dosage des facteurs FVIII, FIX, FXI, FXII Facteurs normaux ACC lupique Risque thrombotique Contrôle dans 6 semaines + bilan : anticorps Acl, Ab2gpI, AAN/Anti-DNA Un facteur Anticorps anti-facteur : anti-FVIII, anti-FIX Risque hémorragique +++ Transférer le patient durgence en centre spécialisé (anti- hémophilie) Eliminer un traitement par héparine !

13 PATHOLOGIES DE L HEMOSTASE QUI FONT SAIGNER

14 LES FACTEURS DE LA COAGULATION FacteurSynonymeSynthèseT1/2plasm à lHémostase FIfibrinogènefoie4-6j0,5-1g/l FIIprothrombinefoie3-4j40% FVproaccélérinefoie15-24h10-15% FVIIproconvertinefoie4-6h5-10% FVIIIanti-hémophilique Afoie10-14h30-50% FIXanti-hémophilique Bfoie20-28h30-50% FXStuartfoie48-60h30% FXIRosenthalfoie48h30% FXIIHagemanfoie50-70h- FXIIIstabilisationde fibrinefoie3-7j2-3% FvWVon Willebrand mégaC+endothelium20h30-50% Taux nécessaire

15 DEFICIT EN FACTEURS DE LA COAGULATION ASSOCIES A DES DESORDRES HEMORRAGIQUES Facteurs déficients Incidence dans la population générale FVIII1/ FIX1/ FVII1/ FV1/ Daprès Manucci et al, NEJM, 2001

16 HÉMOPHILIE ÉPIDÉMIOLOGIE : * Maladie héréditaire de la Coagulation (5000 hémophiles en France) * Transmission récessive liée au sexe DEUX TYPES : * Hémophilie A -> FVIII (80% des cas) * Hémophilie B -> FIX (20% des cas) DÉFICIT BIOLOGIQUE : * Facteur hémophilie sévère * Facteur 2-5% > hémophilie modérée * Facteur 6-30% > hémophilie mineure CLINIQUE : * Sévérité variable, fonction du taux de facteur * Hémorragies musculaires et articulaires (hémarthroses), hémorragies des plaies cutanées, plus rarement muqueuses ou intracrâniennes

17 HÉMOPHILIE DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE : *T.S normal, TP normal, *TCA allongé, M+T corrigé * Taux de FVIII ou de facteur IX abaissé TRAITEMENT : 1) Symptomatique --> immobilisation, compression, suture, antifibrinolyiques,… 2) Substitutif --> * Hémophilie A : - FVIII > 10-15% : Minirin (test) - Concentrés de FVIII plasmatiques ou recombinants (20-40 U/Kg) * Hémophilie B : Concentrés de FIX plasmatiques ou recombinants (30-70 U/Kg) COMPLICATIONS : * Risque infectieux (HIV, HCV, HBV,…) * ACC anti-FVIII, ou anti-FIX (5-10% des hémo- philes ; à rechercher tous les 3-6 mois).

18 MALADIE DE WILLEBRAND La plus fréquente des maladies hémorragiques constitutionnelles ! GÉNÉTIQUE : Autosomale dominante CLINIQUE : Saignement des muqueuses : épistaxis, gingivor- ragies, ménorragies,… BIOLOGIE : *FVIIIc abaissé * FvW Antigène abaissé * Activité coFacteur de la Ristocétine abaissée * T.S allongé * Plaquettes normales. * Tests spécialisés (typer le déficit) : étude de la répartition des multimères de haut poids moléculaire, étude de liaison entre le FVIII et le FvW,…

19 CAS CLINIQUE Mme Rose G., âgée de 53 ans, est hospitalisée en Neurochirurgie pour cure de hernie discale. L interrogatoire clinique retrouve, parmi les antécédents personnels, * des gingivorragies spontanées, hématomes++, ecchymoses++, règles abondantes * interventions : 1) amygdalectomie dans l enfance --> saignement 2) à 30 ans, fibrome utérin --> hémorragie + transfusion 3) à 41 ans, plastie abdominale --> hémorragie +TF° 4) à 51 ans, plastie des seins --> hémorragie + TF° et parmi ses antécédents familiaux, un frère décédé à 59 ans d hémorragie et une sœur présentant souvent des hématomes++. Le bilan pré-opératoire est pratiqué et retrouve un allongement du TCA.

20 CAS CLINIQUE Résultats biologiques : TP=100% TCA=48/32 secondesM+T = 34/32 secondes Fg=3,9g/l FVIIIc=25%FvW activité = 100% FIX=80%FvW antigène = 100% FXI=85% FXII=90% => DIAGNOSTIC ?

21 CAS CLINIQUE TRAITEMENT : * Minirin en pré-opératoire (J1) --> FVIII = 130% * Intervention : RAS * A 22 h J1, Minirin * A 8h J2 --> FVIII = 45% * A 10h30 J2, Minirin * A 12h00 J2 --> FVIII = 100% * Le soir J2, FVIII THP-SD : 1000U * A 8h J3, FVIII = 72% * A 14h00 J3, 1500U FVIII THP-SD.

22 CAS CLINIQUE Cas de Guillaume, le petit-fils de Rose Guillaume, né le 6/3/1995, a été exploré en Le bilan montre : T.S = 7 min Plaquettes = 303 G/l TCA = 50 /32 secM+T = 34 sec TP = 100% Fg = 2g/l FVIIIc = 2% confirmé ultérieurement à 3% CoF de Ristocétine = 163% Diagnostic ?

23 I II III IV V Famille G Rose Sd hémorragique Hémophilie Corinne Stéphanie CyrilGuillaume

24 CAS CLINIQUE II Eric, 5 ans, consulte un médecin anesthésiste en vue d une amygdalectomie. L interrogatoire clinique retrouve une épistaxis modérée. Parmi ses antécédents familiaux, sa mère présente un syndrome hémorragique certain avec : -règles abondantes, hémorragie sur extraction dentaire à 25 ans, -et une grossesse sans problème. Le bilan pré-opératoire montre : T.S = 8 min Plaquettes = 391 G/l TP = 100% TCA = 45/32 secM+T = 38 sec Fg = 3,5 g/l FVIIIc = 60% Ag FvW = 25% CoF Risto = 24% Diagnostic ?

25 CAS CLINIQUE II TEST AU MINIRIN : Réalisé quelques années après T01h4h6h TCAM TCAT FVIIIc FvW Ag CoF Risto

26 PATHOLOGIES DE L HEMOSTASE QUI FONT THROMBOSER

27 THROMBOSES VEINEUSES CLINIQUE : * Phlébite (membres inférieurs) * Embolie pulmonaire * Thrombose de site inhabituel (cérébrale, mésentérique, porte,…) TRAITEMENT :* Héparines Non Fractionnées (HNF) ou de Bas Poids Moléculaire (HBPM) (voie parentérale) * Relais par Anti-Vitamine K (voie orale)

28 LA THROMBOSE : UNE MALADIE MULTIFACTORIELLE Thrombophilies constitutionnellesConditions acquises Déficit en ATAge Déficit en PCSexe Déficit en PSGrossesse Facteur V LeidenTraitement hormonal Mutation G20210A du Facteur IIPathologies : cancer, syndromes myélopro- lifératifs, HPN,… Taux de FVIII Ag ou de FXI Ag élevéHyperhomocystéinémie acquise Hyperhomocystéinémie constitu-SAPL tionnelle

29 FRÉQUENCE DES PRINCIPAUX FACTEURS DE RISQUE BIOLOGIQUE DE THROMBOSE VEINEUSE AnomaliePatients thrombophiliques (%)Population générale (%) Déficit en AT1-20,01-0,03 Déficit en PC2-30,2-0,5 Déficit en PS2-30,2-0,5 Facteur V Leiden G20210A du Facteur II Hyperhomocystéinémie FVIII Ag élevé

30 VARIATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES DES PROTÉINES PC, PS ET AT Protéine CProtéine SAntithrombine Nouveau né Grossesse Atteintes hépatiques Oestroprogestatifs AVK HNF L-Asparaginase

31 EXPLORATION BIOLOGIQUE DE LA MALADIE THROMBOEMBOLIQUE DOSAGES : * de lactivité de lAT * de lactivité de la PC * de lactivité de la PS MUTATIONS : * Facteur V Leiden * G20210A du Facteur II RECHERCHE : Anticoagulant lupique (ACC) + anticorps anticardiolipides / anti-beta2gpI « Bilan de thrombose » : à prélever avant tout traitement ! 3 tubes citratés 2 tubes citratés 1 tube sec

32 CAS CLINIQUE Mlle Emmanuelle P., âgée de 18 ans, est hospitalisée en Cardiologie pour un premier épisode thromboembolique : une thrombose vei- neuse profonde (TVP) compliquée dune embolie pulmonaire (EP), survenue après trois mois de contraception oestro-progestative. Aucun antécédent familial de thrombose veineuse na été rapporté. Le bilan biologique, prélevé avant tout traitement anticoagulant, montre :Plaquettes = 317 G/lFg = 3,5 g/l TQ = 85%TCA = 34/32 sec AT = 52%PC = 114%PS = 100%. La patiente reçoit un traitement par AVK durant 6 mois. Peu après larrêt des AVK, Emmanuelle fait une TVP spontanée. Elle est placée sous AVK à vie. Diagnostic ? Déficit en AT

33 CAS CLINIQUE Emmanuelle a eu trois enfants. 1 ère grossesse AVK 1 TVP HBPM toute la grossesse Accouchement sans problème sous perfusion dAntithrombine 2 ème grossesse HBPM 1 TVP Perfusion dAntithrombine toute la grossesse Accouchement sans problème (Jumeaux)

34 CAS CLINIQUE RECHERCHE RÉTROSPECTIVE DES MUTATIONS DU FVLEIDEN ET G20210A DU FII I II III Emmanuelle Nina, 9 ansLuna & Dweezil, 3 ans Déficit en AT FII G20210A htz NN N Nathalie Jean-Claude


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