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LES BIOTHERAPIES EN RHUMATOLOGIE Soirée FMC LA TOUVRE Expert Dr Michel LOUSSOUARN Drs JM. Pelletier et N. Martin.

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1 LES BIOTHERAPIES EN RHUMATOLOGIE Soirée FMC LA TOUVRE Expert Dr Michel LOUSSOUARN Drs JM. Pelletier et N. Martin

2 LES BIOTHERAPIES EN RHUMATOLOGIE EXPOSE MAGISTRAL DE LEXPERT durée?

3 PRISE EN CHARGE DANS LA PR

4 Les objectifs de la prise en charge ont changé Do the best ! … just do it ! La maladie est mieux comprise Les nouvelles biothérapies "ciblées" sont plus efficaces Le nouvel objectif "rémission" est réalisable pour donner au patient une "vie normale" Comment ? Tout faire pour avoir une rémission symptomatique Tout faire pour éviter les destructions osseuses Il faut exiger de bloquer l'évolutivité de la maladie par une stratégie thérapeutique "incisive" adaptée au patient

5 Lobjectif « rémission » justifie une prise en charge globale La prise en charge "globale" coordonnée par le rhumatologue doit combiner : - des traitements symptomatiques efficaces et rapides de la douleur - des traitements immunomodulateurs adaptés - des traitements complémentaires (kinésithérapie, physiothérapie, ergothérapie, orthèses) - une chirurgie de réparation et de prévention - une éducation et un soutien psychologique du patient

6 Lobjectif « rémission » justifie une prise en charge globale –Un suivi clinique utilisant des marqueurs d'évolutivité DAS (Disease Activity Score) –Un suivi biologique de la PR et de ses traitements CRP, VS et biologie selon traitement –Un suivi radiologique pour détecter précocement les lésions ostéo- articulaires dites "structurales" RX mains/pieds 1x/an Le rythme du suivi est à adapter à l'activité et à la sévérité de la PR objectif rémission

7 Indice composite à 4 variables Nombre d'articulations douloureuses (NAD) Nombre de synovites (NAG) Appréciation de l'état général de santé ou de l'activité de la maladie par le patient sur EVA Vitesse de sédimentation 1. Le score d'activité de la maladie ou DAS (Disease Activity Score) Comment évaluer l'activité d'une PR ?

8 Le DAS28 en pratique Les articulations concernées 28 articulations Evaluation de la douleur La force de pression 1. Le recueil des paramètres

9 5,1 3,2 2,6 Rémission Activité faible Activité modérée Activité importante DAS28 3. L'interprétation du DAS28 : Evaluation de l'activité de la maladie Van Gestel AM et coll. Arthritis Rheum 1998;41:1845 Le DAS28 en pratique

10 Les biothérapies ont changé les perspectives –Les "biothérapies" sont des immunomodulateurs ciblés avec une action précise au "cœur" de la réaction inflammatoire Ex : anti-TNF (Etanercept, Infliximab, Adalimumab) Leur efficacité symptomatique est remarquable et supérieure aux traitements classiques Leur efficacité permet de bloquer ou de ralentir la destruction ostéo- articulaire Cette efficacité pourrait aussi réduire le risque cardiovasculaire et améliorer la survie L'espoir d'une rémission complète et durable est envisageable

11 PRISE EN CHARGE DANS LA SA

12 Les objectifs de la prise en charge ont changé Les SP sont mieux comprises Les biothérapies anti-TNF sont plus efficaces Le nouvel objectif : donner au patient une vie normale Comment ? Tout faire pour avoir une rémission symptomatique

13 Lobjectif « qualité de vie» justifie une prise en charge globale –La prise en charge globale, coordonnée par le rhumatologue, doit combiner : des traitements symptomatique (AINS, antalgiques) des traitements immunomodulateurs (salazopyrine, méthotrexate …) dans les formes périphériques des traitements complémentaires (kinésithérapie, physiothérapie) et des gestes locaux (corticoïdes) une éducation et un soutien psychologique des patients une chirurgie correctrice ou de remplacement (prothèse) en cas d'atteinte articulaire sévère

14 Lobjectif « qualité de vie» justifie une prise en charge globale –Un suivi clinique utilisant des marqueurs d'évolution BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ) Mesures simples de la mobilisation (indice de Schoeber, ampliation thoracique, distance occiput-mur …) –Un suivi biologique adapté au patient et au traitement VS, CRP –Une évaluation radiographique pour laquelle il n'existe pas de règle consensuelle doit être adaptée à chaque patient

15 Index BASDAI Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index Auto questionnaire qui comprend 6 items sous forme déchelles visuelles Permet de quantifier lactivité de la maladie La maladie est dite active pour un score 4

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17 Les biothérapies anti-TNF ont changé la prise en charge thérapeutique –Les "biothérapies" sont des immunomodulateurs cibles avec une action précise au cœur de la réaction inflammatoire : Leur efficacité symptomatique est puissante et rapide, supérieure à celle de tous des traitements utilisés jusqu'à présent Leur efficacité sur les lésions ostéo-articulaires (notamment le risque d'ankylose) est probable mais reste à confirmer L'espoir d'une amélioration considérable de la douleur, de la raideur donc du handicap avec la reprise d'une vie normale est envisageable

18 Traitements symptomatiques Antalgiques AINS Infiltrations Traitements de fond Méthotrexate Léflunomide Salazopyrine Anti TNF Autres Biothérapies Traitements de fond Anti TNF Traitements PR et SA SA avec atteinte axiale PR et SA avec atteinte périphérique

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20 Les anti-TNFα : quelles différences ? Etanercept Enbrel ® Infliximab Remicade® Adalimumab Humira® Protéine de fusion, forme dimère du récepteur soluble du TNFα : 1/2 vie = 70 h 25 mg x 2/sem ou 50 mg x 1/semaine Tt ambulatoire Anticorps monoclonal chimérique IgG1 : 1/2 vie = 8 à 9,5 jours Association au MTX 1 perfusion / 2 mois Tt hospitalier Anticorps monoclonal humain recombinant : 1/2 vie = 2 semaines 40 mg SC / 2 sem Tt ambulatoire TNF-R p75 IgG1-Fc : site de fixation du TNFα m h IgG1 h

21 Comparatif

22 Un nouvel Anti TNF Le Certolizumab pégol (CIMZIA) Anticorps humanisé recombinant dirigé contre le TNF Alpha et conjugué à du polyéthylene Glycol Indiqué dans la PR de ladulte modérée à severe, lorsque la réponse aux traitements de fond, y compris le MTX est inadéquate. En monothérapie si intolérance au MTX ou poursuite du TT par MTX inadaptée En Injections SC de 2 fois 200 mg aux semaines 0,2 et 4,suivies dune dose dentretien de 200 mg toutes les 2 semaines

23 Modalités de prescription et dadministration des anti-TNF Etanercept, adalimumab –Prescription Initiale Hospitalière (PIH) de 12 mois avec renouvellement possible par le rhumatologue libéral –Voie sous-cutanée Etanercept : 1 x 50 mg à 2 X 25 mg injections /semaine Adalimumab : 1 injection de 40 mg / 2 semaines Infliximab –Prescription et administration exclusivement hospitalières –Voie intraveineuse : 1 perfusion de 5 mg/kg à S0, S2, S6 puis 1 perfusion toutes les 6 à 8 semaines Les 3 médicaments se conservent au réfrigérateur

24 Mode de délivrance des anti-TNF en ambulatoire Information du patient sur sa maladie PIH (Prescription Initiale Hospitalière) : durée = 12 mois Education thérapeutique –Apprentissage des injections –Importance de lobservance

25 Recommandations dutilisation des anti-TNFα au cours de la SPA et du rhumatisme psoriasique, fiches du CRI, actualisation Place des anti-TNF dans les formes de SA à prédominance axiale Diagnostic de SA certain Critères de New-York modifiés ou, en leur absence, atteintes caractéristiques des sacro-iliaques, du rachis ou de sites périphériques mises en évidence sur les radios ou le scanner (atteinte structurale) ou lIRM (atteinte inflammatoire) Lactivité de la maladie devra avoir été constatée à 2 visites successives espacées dau moins 4 semaines Jugement global de lactivité par le médecin (échelle numérique) fondé particulièrement sur : Coxite active Synovites et/ou enthésites actives Uvéite active ou récidivante VS ou CRP élevées Inflammation du rachis ou des sacro-iliaques en IRM Progression radiologique articulaire périphérique ET Échec des traitements conventionnels Échec à au moins 3 AINS à dose maximale recommandée ou tolérée, sauf CI, pendant une période de 3 mois BASDAI 4

26 Recommandations dutilisation des anti-TNFα au cours de la SPA et du rhumatisme psoriasique, fiches du CRI, actualisation Place des anti-TNF dans les formes de SA à prédominance périphérique Diagnostic de SA certain Critères de New-York modifiés ou, en leur absence, atteintes caractéristiques des sacro-iliaques, du rachis ou de sites périphériques mises en évidence sur les radios ou le scanner (atteinte structurale) ou lIRM (atteinte inflammatoire) Lactivité de la maladie devra avoir été constatée à 2 visites successives espacées dau moins 4 semaines Jugement global de lactivité par le médecin (échelle numérique) fondé particulièrement sur : Coxite active Synovites et/ou enthésites actives Uvéite active ou récidivante VS ou CRP élevées Inflammation du rachis ou des sacro-iliaques en IRM Progression radiologique articulaire périphérique ET Échec des traitements conventionnels Échec à au moins 1 traitement de fond parmi méthotrexate, léflunomide et salazopyrine à dose optimale pendant au moins 4 mois Si indiquées, échec à au moins 2 injections locales de corticoïdes retard NAD 3 et NAG 3 NAD : nombre darticulations douloureuses, NAG : nombre darticulations gonflées; Méthotrexate 15 mg/semaine, léflunomide 20 mg/jour, salazopyrine 2 g/jour Mono- ou oligo-arthrites, enthésites

27 Recommandations dutilisation des anti-TNFα au cours de la SPA et du rhumatisme psoriasique, fiches du CRI, actualisation Contre-indications aux anti-TNFα Contre-indications absolues : –Infections actives aiguës ou chroniques, quelles soient bactériennes, virales, fongiques ou parasitaires (en particulier tuberculose, VIH et infection chronique par le VHB) –Néoplasie ou hémopathie, de moins de 5 ans, à potentiel évolutif –Insuffisance cardiaque de classe III et IV (NYHA) –Maladie démyélinisante –Grossesse ou allaitement Contre-indications relatives, justifiant le cas échéant un avis spécialisé, par ex : –Situations à risque sur le plan infectieux, telles que ulcère cutané, infection chronique, tuberculose latente non traitée, sepsis sur prothèse dans les 12 derniers mois, cathétérisme urinaire à demeure, diabète non contrôlé, BPCO –Cancers de plus de 5 ans, traités et considérés comme guéris –Lésions précancéreuses, telles que polypes coliques ou vésicaux, dysplasie du col de lutérus, myélodysplasie

28 Recommandations dutilisation des anti-TNFα au cours de la SPA et du rhumatisme psoriasique, fiches du CRI, actualisation Traitement anti-TNF : Bilan pré-thérapeutique NFS-plaquettes Électrophorèse des protides Transaminases Sérologies hépatites B et C, sérologie VIH (après accord patient) Facteurs Anti-Nucléaires (AC anti-ADN natif si FAN +) IDR 5 UI Radiographie de thorax Contrôle et mise à jour des vaccinations (vaccin anti- grippal et anti-pneumococcique chez les sujets à risque…) En fonction de la clinique : recherche dune infection dentaire, sinusienne ou urinaire

29 Apport des anti-TNF Ce sont des immunomodulateurs ciblés avec une action précise au "cœur" de la réaction inflammatoire Leur efficacité clinique est remarquable et supérieure aux traitements de fond classiques Action rapide (parfois dès la 2 ème semaine de traitement) Des études sont en cours pour démontrer leur efficacité sur la destruction articulaire et sur les lésions dossification dans les SPA

30 Les biothérapies : que savoir quand on suit un patient traité par anti-TNF ? Les "biothérapies" ont un rapport bénéfice/risque très favorable mais différents effets indésirables doivent être connus : - Les anti-TNF exposent surtout à un risque infectieux "classique" (pneumopathie, infection urinaire) ou rarement à des infections opportunistes (tuberculose …) - Il nexiste pas de données spécifiques concernant les infections virales (zona, herpès). Il convient toutefois dadopter une attitude de précaution de principe. Attention surtout aux risques infectieux Le médecin traitant est en 1 ère ligne pour la prise en charge de ces complications

31 D'autres complications ou précautions d'emploi des biothérapies anti-TNF doivent être connues : Il existe d'autres complications rares (démyélinisation, insuffisance cardiaque, cytopénie, auto-immunité) Le risque d'intolérance (allergie) est rare Ces traitements n'interfèrent pas avec le métabolisme rénal ou hépatique Il n'y a pas d'interaction médicamenteuse Les biothérapies : que savoir quand on suit un patient traité par anti-TNF ?

32 Tolérance des anti-TNF dans les SPA Les risques semblent moins importants que dans la PR –Patients plus jeunes –Moins de traitement par corticoïdes et par immunosuppresseurs (sauf dans les formes périphériques) –Inflammation par poussées Les données sont moins nombreuses et sont rassurantes –Tuberculose –Lymphome

33 RATIO Recherche Axée sur la Tolérance des bIOthérapies Observatoire prospectif national sur les infections bactériennes sévères, infections opportunistes et lymphomes, chezles patients traités par anti-TNF, entre février 2004 et février 2007 –Nombre de patients traités : patients-années –Age moyen : 55,2 ans (DS : 15,8) –Sex ratio : 49,1% dhommes –Répartition entre les anti-TNF 49 % ETN (étanercept) 33 % INF (infliximab) 18 % ADA (adalimumab)

34 Moins de cas de tuberculose rapportés sous étanercept que sous anticorps monoclonaux : données de lobservatoire RATIO sur 3 ans 69 cas de tuberculose validés (18 patients avec SpA) –Aucun des cas navait reçu de chimioprophylaxie anti BK bien conduite Ratio dincidence standardisé (SIR) vs population française : SIR (anti-TNF) : 12,2 [9,7-15,5] SIR (Inflix): 18,6 [13,4-25,8] SIR (Ada): 29,3 [20,2-42,4] SIR (Eta): 1,8 [0,7-4,3] Pas daugmentation significative du risque de tuberculose sous ETN comparativement à la population générale chez les patients étudiés Dernière molécule reçue Tuberculose (n) Infliximab36 Adalimumab28 Etanercept 5 Tubach F et al. Revue du Rhum 2008;75(Nos 10-11):970(O.43).

35 Données de lobservatoire RATIO sur 3 ans : lymphomes 38 cas de lymphome (4 patients avec SA, 3 avec rhumatisme psoriasique ) Ratio dincidence standardisé (SIR) vs population française : SIR (anti-TNF) : 2,4 [1,7-3,2] SIR (Inflix): 3,6 [2,3-5,6] SIR (Ada): 4,1 [2,3-7,1] SIR (Eta): 0,9 [0,4-1,8] Pas daugmentation significative du risque de lymphomes comparativement à la population générale Dernière molécule reçue Lymphome (n) Infliximab19 Adalimumab12 Etanercept7 Mariette X et al. Arthritis Rheum 2008;58(N o 9, suppl):S782(1665). Mariette X et al. Revue du Rhum 2008;75(N os 10-11):952(P.09).

36 Conseils pratiques à donner aux patients sous anti-TNF Bonne hygiène de vie Soin des plaies Pédicurie prudente Prudence dans les gestes invasifs : soins dentaires, détartrage, piercing… Précautions à prendre si infection, chirurgie Contraception efficace Rôle du médecin traitant +++

37 Surveillance pendant le traitement La surveillance est surtout clinique : signes ou symptômes dinfection (respiratoire, uro-génitale, cutanée…) ou dépistage des situations à risque dinfection (plaies, brûlures, gestes invasifs ou chirurgie…) Les réactions allergiques sont surtout locales (douleur, érythème, démangeaisons… aux sites dinjection) pour les anti-TNF par voie sous-cutanée Aucune surveillance biologique nest indispensable sous anti- TNF Il faut informer tout patient traité par anti-TNF quen cas dapparition de signes ou symptômes évoquant une infection ou une atteinte hématologique, il doit impérativement consulter un médecin

38 En cas déchec à lanti-TNF ? Environ 30% PR résistantes aux anti-TNF auxquelles il faut ajouter les intolérances… Switch pour ? un autre anti-TNF ? ? Intensification du traitement ( Dose anti-TNF, DMARDs) ? ? Nouveau traitement (Abatacept, Rituximab…) ?

39 Quelles sont les chances dobtenir une réponse avec une autre biothérapie ?

40 Abatacept (ORENCIA) (Etude ATTAIN) : réponse ACR à S 24 chez les patients en échec à 1 anti TNF ** * Patients (%) Genovese et al. N Engl J Med 2005;353:1114–1123 **p<0.001; * p=0.003 vs placebo

41 Polarisation de la différenciation des Lymphocytes T (1) Mangan PR et al. Nature 2006;441: (2) Bettelli E et al. Nature 2006;441:235-8.

42 *** Patients (%) Rituximab (MABTHERA ) (Etude REFLEX): : réponse ACR à S 24 chez les patients en échec à 1 anti TNF Cohen et al. Arthritis Rheum 2006;54:2793–806 ***p< vs placebo

43 Finck et al. Arthritis Rheum 2007;56: Etude non randomisée avec possible biais de sélection DAS 28 3 critères Analyse non exhaustive (116 patients analysés sur 209) Modification du DAS Modification de la VS Létude suisse de Finckh et al. Autre anti-TNF ou rituximab ?

44 Larrivée du tocilizumab (ro-actemra) AMM : PR active en échec à une biothérapie PR récente active en échec au MTX

45 Tocilizumab (RADIATE) : réponse ACR à S 24 chez les patients en échec à 1 anti TNF Patients (%) Emery et al. Ann Rheum Dis 2008;67:1516–1523

46 (1)Jones SA et al. J Interferon Cytokine Res. 2005;25: (2)Scheller J et al. Med Microbiol Immunol. 2006;195: Blocage de lactivité de lIL-6 par le tocilizumab (1, 2) -Anticorps monoclonal humanisé -Haute affinité pour les récepteurs de lIL-6 (Kd=1,5nM) -Bloque spécifiquement les récepteurs membranaires et solubles de lIL-6 gp130 Tocilizumab se lie à mIL-6R et sIL-6R Transduction du signal mIL-6R sIL-6R

47 Activation des ostéoclastes Activation des Lymphocytes T Induction de molécules dadhésion Lymphocytes B auto-anticorps, Facteur Rhumatoïde, Différentiation des monocytes en macrophages Hépatocytes Production de CRP et dhepcidine Maturation des mégacaryocytes Thrombocytose IL-6 Axe hypothalamo- hypophysaire Métabolisme lipidique athérosclérose Effets systémiquesEffets locaux

48 Maladies inflammatoires aiguës – Maladie de Still – Autres maladies auto- inflammatoires Ostéopathies fragilisantes – Ostéoporose – Maladie de Gaucher Maladies inflammatoires chroniques – Polyarthrite rhumatoïde – Spondylarthrite ankylosante – Maladies auto-immunes (lupus, SEP) – Athérome – Diabète de type 2 et obésité – NASH (StéatoHépatite Non Alcoolique) – Alzheimer Néoplasies – Cancer de la prostate, du rein, du sein – Myélome et Castelman IL-6 (1) Fautrel B et al. Maladie de Still de ladulte in : Appareil locomoteur. EMC. Edition Elsevier Masson, Paris. 2006; A-10. (2) Wieckowska A et al. Am J Gastroenterol 2008;103: (3) Morel J et al. Immunopathologie de la polyarthrite rhumatoide in : Encyclopédie médico-chirurgicale. Edition Elsevier, Paris. 2004; A-15. (4) Wendling D et al. Spondylarthrite ankylosante in : Appareil locomoteur. Encyclopédie médico-chirurgicale. Edition Elsevier, Paris. 2004; A-10. (5) Nancey S et al. Dig Dis Sci 2008;53: (6) Ding C et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93: (7) Omoigui S et al. Immun Ageing 2007;4:1-22. (8) Naka T et al. Arthritis Res 2002;4:S L'interleukine 6 : une cible potentielle dans de nombreuses pathologies

49 Particularités de lIL-6 Un récepteur original Une double action : locale et systémique Une action très précoce : –Dans la réaction inflammatoire aspécifique –sur lorientation de la réponse immunitaire spécifique Une implication dans de multiples pathologies articulaires et systémiques

50 Synthèse des différentes Biothérapies Lordre actuel dutilisation est conditionné par : –Les AMMs –Le recul important concernant les anti-TNF en terme dappréciation du rapport bénéfice/risque Mais… rien nest gravé dans le marbre et il est probable que les lignes bougent dans lavenir

51 Les résultats seraient-ils différents si ces produits étaient positionnés plus tôt ? Les positionnements respectifs des produits vont-ils évoluer dans lavenir ? Il reste encore du travail !

52 Les biothérapies : le médecin traitant doit participer au suivi des patients : 7 règles dor 1.L'anti-TNF doit être arrêté le temps de la guérison de toute infection (sauf rhinopharyngite banale) 2.Toute infection virale (zona, varicelle, herpès …) justifie un traitement symptomatique et un traitement anti-viral en cas d'infection inhabituelle (ex : herpès ou zona étendu) 3.Toute infection bactérienne justifie une antibiothérapie après, si possible, des prélèvements microbiologiques 4.Toute suspicion d'infection ou une autre complication sévère justifie une hospitalisation en urgence 5.La surveillance de routine est surtout clinique + une surveillance de l'hémogramme et du bilan hépatique 6.Toute complication inhabituelle justifie un contact rapide avec le médecin prescripteur (rhumatologue) 7.La gestion de toute autre situation (vaccin, chirurgie programmée, grossesse, voyage …) doit se faire avec le médecin prescripteur (rhumatologue)

53 En conclusion Ce que le médecin traitant doit savoir dans la prise en charge de la PR –Connaître les caractéristiques de la PR, en particulier sa fréquence et sa sévérité –Connaître l'évolution des concepts La nécessité d'un diagnostic et d'un traitement précoces La nécessité d'obtenir d'une rémission clinique complète et une inhibition de la destruction ostéo-articulaire L'importance d'avoir une stratégie thérapeutique adaptée au patient avec comme objectif la « rémission » –Connaître les biothérapies, leur efficacité et leurs effets indésirables

54 Ce que le médecin traitant doit savoir faire dans la prise en charge des SP –Savoir identifier un rhumatisme inflammatoire de type spondylarthropathie –Savoir référer rapidement le patient au rhumatologue pour confirmer le diagnostic initial et définir la stratégie thérapeutique –Savoir détecter, en 1ère ligne, une complication liée au traitement : savoir gérer une infection chez un patient sous biothérapie savoir hospitaliser rapidement le patient en cas de complication sévère –Savoir participer à la prise en charge et au suivi du patient atteint de SP, traité par biothérapie

55 BACK UP

56 Permettent de discriminer un patient amélioré sous traitement actif / placebo. Dans la plupart des essais cliniques, le seuil de 20% a été retenu comme critère principal de jugement (ACR20). De la même manière, des critères ACR50 et ACR70 ont été définis, en exigeant des améliorations de 50% et 70% respectivement. Ils sont très difficiles à utiliser en pratique quotidienne, et ne permettent pas de déterminer lactivité résiduelle de la PR. Les critères de rémission de lACR sont stricts, le patient devant répondre depuis 2 mois consécutifs à au moins 5 des 6 critères suivants : –Raideur matinale < 15 minutes, –Absence de fatigue, –Absence de douleur articulaire à la pression des articulations ou pendant un mouvement, –Absence de gonflement des articulations, des tissus mous ou des gaines tendineuses, –Absence de syndrome inflammatoire (avec une VS < 30 mm chez la femme et < 20 mm chez lhomme ). Soubrier M, Dougados M. Quels critères le rhumatologue doit-il connaître et utiliser pour suivre une polyarthrite rhumatoïde ? Revue du Rhumatisme 2005;72: Les critères ACR

57 Soubrier M, Dougados M. Quels critères le rhumatologue doit-il connaître et utiliser pour suivre une polyarthrite rhumatoïde ? Revue du Rhumatisme 2005;72: Critères de réponse ACR20

58 Fondés sur le niveau de lactivité de la maladie (scores DAS et DAS28) et les modifications du score DAS ou DAS28. Ces critères permettent de classer les patients sous traitement en 3 catégories : –les non-répondeurs, les répondeurs modérés et les bons répondeurs La rémission peut être définie par un DAS < 1,6 et/ou un DAS28 < 2,6 Soubrier M, Dougados M. Quels critères le rhumatologue doit-il connaître et utiliser pour suivre une polyarthrite rhumatoïde ? Revue du Rhumatisme 2005;72: (2) Recommandation HAS: Polyarthrite Rhumatoïde Diagnostic et Prise en Charge Initiale – Septembre Les critères de réponse EULAR

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