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Jocelyn Céraline UdS/Faculté de Médecine/EA 4438 Service dHématologie et dOncologie - HUS Gènes, environnement et cancérogenèse.

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1 Jocelyn Céraline UdS/Faculté de Médecine/EA 4438 Service dHématologie et dOncologie - HUS Gènes, environnement et cancérogenèse

2 Environnement et Cancer Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération importante et anarchique de cellules anormales qui ont la capacité denvahir et de détruire les tissus sains, et de se disséminer dans lorganisme. Les différentes étapes de la carcinogenèse peuvent être initiées ou favorisées : - par des altérations génétiques acquises ou héritées - par un polymorphisme - par facteurs endogènes (hormones, système immunitaire) - ou par des facteurs exogènes appelés facteurs environnementaux.

3 Il existe de grandes variations de lincidence des cancers parmi les différentes populations vivant dans différentes régions du globe. Exemple de la 1 ère génération dimmigrants japonais vivant à São Paulo Les incidences de certains cancers sont complètement différentes de celles de la population japonaise, et sont plus proches de celles de la population brésilienne. Etude comparative de lincidence de cancers chez des jumeaux homozygotes et hémizygotes Possibilité de dissocier les facteurs familiaux héréditaires, des facteurs environnementaux. Ces observations montrent que les facteurs environnementaux sont la principale cause de survenue des cancers sporadiques. Environnement et Cancer

4 Les facteurs environnementaux regroupent tous les facteurs de risque qui ne sont pas endogènes ou propres à lindividu comme les mutations acquises, les facteurs héréditaires ou le polymorphisme. Définition anglo-saxonne de la notion denvironnement - expositions professionnelles - expositions à des agents génotoxiques avérés - reproduction - style de vie (régime alimentaire, stress….) - anthropométrie… Les facteurs environnementaux

5 Facteurs environnementaux Les polluants De nombreuses études épidémiologiques ont montré le rôle de certains facteurs dans le développement de cancers. Ces substances sont appelées xénobiotiques. Lexposition peut se faire en milieu professionnel ou dans un environnement contaminé ou pollué par ingestion, inhalation, irradiation ou par voie transdermique. Les polluants physico-chimiques sont classés selon leur structure ou selon leur mode daction probable.

6 Classification des polluants Structure -hydrocarbures aromatiques (benzo(a)pyrène) -organochlorés et organobromés (pesticides, dioxines, PCB) -amines aromatiques -organophosphorés -nitrosamines -fibres (amiante) -métaux lourds -toxines -rayonnement ionisant et non ionisant Mode daction -génotoxiques -non génotoxiques -perturbateurs endocriniens -perturbateurs enzymatiques -perturbateurs cellulaires (oestrogéno-mimétiques) -polluants provoquant un stress cellulaire (stress oxydant, inflammation).

7 Que sait-on des facteurs favorisants ?

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9

10 Cancer et environnement

11 Facteurs environnementaux associés à certains cancers (1)

12 Facteurs environnementaux associés à certains cancers (2)

13 Le cancer du testicule (CT) Cancer rare : 3 à 12 / en France Cancer le plus fréquent chez lhomme jeune (20-35 ans) Les principaux facteurs de risque : - Cryptorchidisme : 1O % des CT, risque x35/population générale - Dysgénie et atrophie testiculaire - Hypospadia - Oligospermie Facteurs environnementaux associés à certains cancers (3)

14 Origines fœtales de laltération des fonctions de reproduction masculine Daprès Sharpe RM, Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, Vol. 20, No. 1, pp. 91–110, 2006

15 Régulation hormonale de la masculinisation Notions importantes : Il y a une fenêtre daction de ces hormones au cours du développement embryonnaire. Les perturbateurs endocriniens peuvent déclencher une réponse hormonale inappropriée dans le temps et dans lespace. Augmentation incidence du cancer du testicule

16 Facteurs environnementaux et susceptibilités génétiques aux cancers Ces facteurs environnementaux et le mode de vie joueraient un rôle plus important que lhéritage génétique dans le développement des cancers. Limpact de ces facteurs varie dun individu à lautre en fonction dun profil génomique qui le rend plus ou moins susceptible à ces facteurs et par conséquence au cancer.

17 Linfluence de ces substance xénobiotiques sexerce via des mécanismes génétiques Ces substances nont pas deffet cancérogène direct Cest au cours des étapes de leur métabolisme quapparaissent des métabolites réactifs susceptibles de léser lADN Des gènes codant les enzymes impliquées dans le métabolisme des xénobiotiques sont polymorphes Ces polymorphismes peuvent être associés à des activités enzymatiques variables. Facteurs environnementaux et susceptibilités génétiques aux cancers

18 Processus de détoxification Les systèmes de détoxication assurent une biotransformation des substances étrangères pour diminuer leur lipophilie, augmenter leur polarité et favoriser leur élimination.

19 Etape de fonctionnalisation Les enzymes de phase I (dites de "fonctionnalisation") induisent lintroduction dune fonction chimique nouvelle qui rend la molécule plus polaire. => ex : monooxygénation dune chaîne aliphatique ou aromatique catalysée par des enzymes de la famille du cytochrome p450 : NADPH + H + + O 2 + RH NADP+ + H 2 O + R-OH

20 les enzymes de phase II (dites de "conjugaison") permettent le transfert dun radical hydrophile sur les métabolites " fonctionnalisés" générés par la phase I, pour les rendre hydrophiles – UDP-glucuronyltransférases – Sulfotransférases – Glutathion S transférases – Acétyltransférases les enzymes de phase III (dites d"élimination") permettent lexportation active des conjugués de la phase II hors des cellules (Multi drug resistance 1, MDR1). Etape de conjugaison

21 Face à une exposition donnée, le risque de développer un cancer ou toute autre maladie multifactorielle varie largement dun individu à lautre Cette variabilité inter-individuelle peut être, en partie, attribuée à des variations nucléotidiques Il sagit soit de répétitions de courtes séquences dADN (dinucléotide ou trinucléotide) ou de SNP pour Single Nucleotide Polymorphism Les SNPs sont des variations de séquence de lADN suite à un changement dune base Exemple : AAGGCTAA to ATGGCTAA Polymorphismes

22 Pour quune variation nucléotidique soit appelée SNP, elle doit concernée au moins 1% de la population étudiée. Les SNPs comptent pour environ 90% des variations génétiques chez lhomme. Les SNP sont abondamment répartis le long du génome, à une fréquence denviron 1 pour paires de bases. Les SNPs sont donc responsables de polymorphismes génétiques. Les SNPs (snips)

23 La plupart de ces polymorphismes sont « muets » => Pas de conséquences sur les fonctions cellulaires Certains polymorphismes peuvent toucher des gènes que l'on sait, ou que l'on suppose, être impliqués dans la cancérogenèse Les polymorphismes peuvent ainsi jouer un rôle dans : - la prédisposition aux cancers - la progression tumorale - la réponse aux agents thérapeutiques. Conséquences fonctionnelles des polymorphismes génétiques

24 Les gènes impliqués dans le contrôle de la croissance à léchelle cellulaire - cycline D1, p16 INK4a, p21Cip1, c-myc, p53… Polymorphismes touchant les facteurs impliqués dans linvasion tumorale et la progression métastatique - TNF- (tumor necrosis factor- ), IL-6, IL-10, VEGF, cadhérine E… Polymorphismes de gènes impliqués dans la cancérogenèse Polymorphismes affectant les stimuli hormonaux - Enzymes impliquées dans la biosynthèse dhormones - 5 -reductase-2 (SRD5A2), Cytochrome p450c17a (CYP17)… stimulation hormonale augmentée > + grande susceptibilité aux cancers. - Hormones et Récepteurs dhormones - Récepteur des androgènes, récepteur de la vitamine D…

25 Polymorphismes affectant les fonctions denzymes de détoxification - Mono-oxygénases à cytochrome 450 (CYP…) - Transférases de conjugaison (glutathion-S-transférase…) métabolites intermédiaires cancérigènes. Polymorphismes affectant les fonctions de réparation de lADN - Réparation des mésappariements (hMSH2, human MutS homolog-2) - Réparation par excision de nucléotides (XPD, Xeroderma pigmentosum group D). mutagenèse augmentée. => + grande susceptibilité aux cancers. Polymorphismes de gènes impliqués dans la cancérogenèse

26 La diminution du nombre de glutamine conduit à une augmentation de lactivité transcriptionnelle du RA => Augmentation du risque de cancer de la prostate Les populations à forte incidence du cancer de la prostate présentent en général une diminution du nombre de glutamines par rapport aux populations à faible risque DBDAF-1LBD/AF-2 (Q) (G) ProtéineRA COOHNH Polymorphisme du récepteur des androgènes et cancer de la prostate

27 Polymorphisme au niveau de la 5 -réductase-2 (SDR5A2) Testostérone Dihydrotestostérone (DHT) 5 -réductase Répétitions de (TA) entraînent une stabilisation de lARN messager de SDR5A2 => augmentation de lexpression du gène retrouvées au niveau des populations à haut risque de cancer de la prostate. Dinucléotide (TA) au niveau de la séquence 3 non traduite de SDR5A2 5P - - 3OH ATGStop Région 5 non traduite Région 3non traduite (TA) 1, 9 ou 18 ARN messager de SDR5A2

28 Polymorphismes affectant les fonctions de détoxification et cancer de la prostate CYP3A4 Stéroïde hydroxylase (enzyme de phase I) Expression : foie principalement et estomac, colon, glande mammaire et prostate secondairement Implication dans le métabolisme de plus de 50% des drogues prescrites Métabolisme et activation de carcinogènes exogènes Désactivation oxydative de la testostérone Testostérone DHT 5 -Réductase Active Produits doxydation Inactifs CYP3A4

29 Polymorphismes de CYP3A4 Polymorphisme au niveau de CYP3A4 Gène localisé en 7q exons protéine membranaire de 57 kDa 78 variations de séquences décrites Certaines variations de séquences peuvent conduire à une réduction de loxydation de la testostérone, conduisant à une plus grande biodisponibilité en DHT. Testostérone DHT 5 -Réductase Active Produits doxydation Inactifs Polymorphismes CYP3A4

30 Diminution de lactivité enzymatique Exemple du gène GSTP1 (codant pour une enzyme de phase II) Allèle Ile105Val de la GSTP1 Lactivité enzymatique du variant Val 105 est 5 fois plus grande que celle du variant Ile pour la détoxification de certains carcinogènes. Les fumeurs exprimant le variant Ile/Ile pourrait avoir un risque de cancer augmenté. Polymorphismes de gènes impliqués dans le métabolisme des carcinogènes

31 Augmentation de lactivité enzymatique - allèle NAT1 ou NAT2 et phénotype «higher acetylator » pour la N-acétyl- transférase 1 ou 2 Enzyme de phase II conversion des arylamines hétérocycliques en ions nitrenium électrophiles, R2N: +, hautement carcinogènes. Association entre phénotype «higher acetylator » et cancer de la prostate chez les fumeurs (OR = 3.43, 95% CI : , P-value < 0.001). Polymorphismes de gènes impliqués dans le métabolisme des carcinogènes

32 Conclusion Polymorphismes Interactions Gènes- environnement Cellule transformée Altérations génétiques Modifications épigénétiques Environnement Transformation Cellule normale


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