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Intérêts des bio-marqueurs en vie réelle lexemple de loncologie digestive (actuel et à venir) Pierre Laurent-Puig Université Paris Descartes Hôpital européen.

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1 Intérêts des bio-marqueurs en vie réelle lexemple de loncologie digestive (actuel et à venir) Pierre Laurent-Puig Université Paris Descartes Hôpital européen Georges Pompidou

2 Les possibilités thérapeutiques du cancer colorectal en 2013 M+ (IV) FOLFOX 3-15% T3T4N0 (II) N+ (III) 5FU IV/PO Twelves NEJM 2005 André NEJM 2004 chirurgie 10-20% IRI Cunningham NEJM 2004 T1T2N0 (I) Abstention FOLFOX FOLFIRI FOLFOX CET IRICET BEV: Bevacizumab (Avastin Roche) CET: Cetuximab (Erbitux. Merck KGaA/Imclone/BMS) IRI:Irinotecan PAN: Panitumumab REG: Regorafenib PAN ADJ L1 L2 L3 Van Custem NEJM 2009 FOLFIRI ±BEV FOLFOX ±BEV ±CET Van Cutsem NEJM 2009 Saltz J Clin Oncol 2008 Tournigand JCO 2004 Hurwitz NEJM 2004 Adam Ann Surg 2004 REG Grothey A Lancet 2013

3 Avons nous besoin de marqueurs pronostiques et théranostiques – La réponse à cette question est oui Pour sélectionner les patients de stade II qui vont récidiver(~15%) Pour sélectionner les patients de stade III à faible risque récurrence de (~50%) Pour sélectionner les patients de stade II & III qui bénéficieront dune chimiothérapie adjuvante Pour sélectionner les patients qui bénéficieront dune thérapie ciblée Pour définir une nouvelle nosologie des cancers colorectaux

4 Differents types de cancers colorectaux Classification TNM-UICC : seule classification pronostique utilisée en routine Hétérogénéité moléculaire des cancers coliques (CC) : au moins 3 entités moléculaires Instabilité chromosomique (CIN) Instabilité des microsatellites (MSI) Phénotype méthylateur (CIMP)

5 MSI + (12%-15%) P P P P P P P P P P P P P D BRAF mutation V600E KRAS mutation D côlon distal P côlon proximal Les différents phenotypes Barault et al. Cancer Res 2008;68: , Barault al. Int J cancer 2008;122: ; & consortium colon CIT2

6 MSI + (12%-15%) P P P P P P P P P P P P P D BRAF mutation V600E KRAS mutation D distal P proximal P P P D D P D MSI + / CIMP+CIMP+ 18% Barault et al. Cancer Res 2008;68: , Barault al. Int J cancer 2008;122: ; & consortium colon CIT2 Les différents phenotypes

7 MSI + MSI + / CIMP+CIMP+ P P P P P P P P P P P P D D P D P D D P P P P P P P P P P P P P P P PPPP PPP D D D D D D D D D D D D D D D DDDDD DDDDD DDDDD DDDDDD D D D D D D D D D D D D D D D D D D D D D D D CIN + BRAF mutation V600E KRAS mutation D distal P proximal Barault et al. Cancer Res 2008;68: , Barault al. Int J cancer 2008;122: ; & consortium colon CIT2 18% MSI + (12%-15%) Les différents phénotypes

8 MSI + MSI SPORADIQUESCIMP+ P P P P P P P P P P P P D P P D P D D P P P P P P P P P P P P P P P PPPP PPP D D D D D D D D D D D D D D D DDDDD DDDDD DDDDD DDDDDD D D D D D D D D D D D D D D D D D D D D D D D CIN + BRAF mutation V600E KRAS mutation D côlon distal P côlon proximal 18% Syndrome de LYNCH Barault et al. Cancer Res 2008;68: , Barault al. Int J cancer 2008;122: ; & consortium colon CIT2 Les différents phénotypes

9 Pas de chimiotherapie 5FU chimiothérapie 1027 patients inclus dans des essais cliniques démontrant lefficacité de la chimiothérapie en situation adjuvante MSI + (dMMR) 185 pts (18%) Dan Sargent et al.

10 Mutations de KRAS: 40% (n=11/27) Localisées sur le codon 12 dans 81% des cas Présentes dès le stade dadénome JL Bos … B Vogelstein Nature 1987 Mutations de RAS (Codons 12, 13, 61) – 27 tumeurs colorectales KRASm Vogelstein N Engl J Med %58%47% Mutations de KRAS et cancer colorectal

11 COSMIC (Catalogue of Somatic Mutations in Cancer) 18% (G13D) 81% 23% (G12V) 35% (G12D) Mutations de KRAS et cancer colorectal Codons 12 et 13: hotspot de mutations (> 95% des cas) Exon 2

12 membrane P Ligand REGF P PIP3 AKT1/2 mTOR PIP2 PDK1/2 eIF4E 4EBP1 p70S6K Traduction BAD apoptosis VEGF Angiogenesis GSK3p21 p27 Cell survival Grb hSOS MEK1 MEK2 ERK1/2 PI3K/AKT pathways Ras/MAPK pathways transcription Cell survival Proliferation Angiogenesis Migration PI3K Ras PTEN cetuximab panitumumab Raf

13 Meta-analysis KRAS 11 selected studies from randomized controlled phase II and phase III trials Trial Phase Line of chemotherapy KRAS mutated tumors BSC versus BSC + Pmab (Amado)III3 rd line184 (43.1%) BSC versus BSC + Cmab (Karapetis CO-17)III3 rd line164 (41.6%) FOLFIRI versus FOLFIRI + Cmab (Van Cutsem CRYSTAL)III1 st line397 (37.%) FOLFIRI versus FOLFIRI + Pmab (Peeters )III2 sd line486 (44.9%) FOLFOX4 versus FOLFOX4 + Cmab (Bokemeyers OPUS)II1 st line136 (43.2%) Ox, 5FU versus Ox, 5FU + Cmab (Maughan COIN)III1 st line565 (42.9%) FOLFOX4 versus FOLFOX4 + Pmab (Douillard PRIME)III1 st line440 (40.1%) FLOX versus FLOX + Cmab (Tveit NORDIC VII)III1 st line195 (39.2%) Ox-Ct/Bev versus Ox-Ct/Bev + Pmab (Hecht PACCE)III1 st line260 (39.1%) Iri-CT/Bev versus Iri-CT/Bev + Pmab (Hecht PACCE)III1 st line86 (43.0%) Cap, Ox, Bev versus Cap, Ox, Bev + Cmab (Tol CAIRO2)III1 st line206 (39.6%) Total3119/7577 (41%) Adelstein et al. Eur J Cancer 2011;47:

14 Mutations de KRAS et réponse au cetuximab Marqueur prédictif de résistance au cetuximab (30 pts) 14 (58,3) 10 (41,7) 1 (1,1) 25 (38,4) 14 (21,6) Tumor Response rate p=0,001 0 (0) n (%) KRAS StatusRépondeursNon répondeursTotal KRAS muté(%)0 (0%)13 (100%)13 KRAS wild type (%)11 (65%)6 (35%)17 p=0,0003 Lièvre et al. Cancer Res 2006; 66: Lièvre et al. J Clin Oncol 2008; 26: Multicentric and retrospective french study for validation (89 patients) Partial response Complete response mutated Wild-type

15 Mutations de KRAS et réponse au cetuximab Chez les patients chimiorésistants Semaine p = Survie sans progression n=88 pts M NM Mois p=0.026 Survie globale n=88 pts M NM Survival probability KRAS statusMedian PFS (95% CI)Median OS (95% CI) KRAS muté KRAS non muté 10,1 sem (8-16) 31,4 sem (19-36) 10,1 mois (5.1-13) 14,3 mois (9.4-20) Lièvre et al. J Clin Oncol 2008; 26: Données confirmées par plusieurs études rétrospectives

16 Valeur prédictive des mutations de KRAS dans 2 essais randomisés contrôlés Enregistrement européen du panitumumab dans le CCRm chimiorésistant et KRAS wild-type Van Cutsem J Clin Oncol 2007 Jonker N Eng J Med 2007 Mutations de KRAS et réponse aux anti-EGFR Chez les patients chimiorésistants HR: 0.68 (95% CI, 0.57 to 0.80) P<0.001 KRAS muté Amado J Clin Oncol 2008 Karapetis N Eng J Med 2008 HR: 0.99 P = 0.96 KRAS WT HR: 0.40 (95% CI, 0.30 to 0.54) P<0.001

17 Les mutations rares de RAS

18 Distribution des mutations sur les différents codons 18 Exon 2 Exon 3 Exon Exon %5.6% - 4.1%ND Peters Clin Cancer Res % Andre Ann Oncol 2012 KRAS 85% 50%32% 2% 3% 13% Cosmic database Exon 2 Exon 3 Exon 4 Exon 5 NRAS Andre Ann Oncol % 5.5%3.7% 3.9% Peters Clin Cancer Res %42% Cosmic database

19 Author Manuscript Published OnlineFirst on January 16, 2013; DOI: / Séquençage nouvelle génération de 288 tumeurs de patients traités dans le cadre de 2 études Etude de phase III panitumumab versus BSC (Etude 408) Etude ouverte panitumumab versus BSC (Etude 194) Plusieurs gènes sont explorés de manière systématique sur lensemble de la séquence codante NRAS BRAF PTEN PIK3CA TP53 AKT1 EGFR CTNNB1

20 Taux de réponse (Pts KRAS wild-type) en fonction des autres mutations Combined Panitumumab + BSC n=138 GeneStatusNResponse rate % (CI 95%) NRASWT MUT (11-25) 0 (0-34) BRAFWT MUT (10-25) 0 (0-25) PTENWT MUT (10-24) 11 (0-48) PIK3CAWT MUT (9-22) 20 (3-56) TP53WT MUT (6-27) 17 (9-26) 20 Peeters M Clin Cancer Res 2013

21 patients analysables Phase III panitumumab versus BSC Impact prédictif: Les mutations de NRAS semble avoir un impact sur la PFS

22 Conclusions – Le phénotype MSI est un marqueur de bon pronostic; Il indique la possibilité dune prédisposition génétique au cancer du côlon (syndrome de Lynch) Il indique une possible résistance au 5FU – La mutation KRAS est marqueur indispensable à la prise de décision de la stratégie thérapeutique des patients atteints dun cancer colorectal – Dautres mutations plus rares sont probablement impliquées NRAS De nouvelles altérations vont devoir être caractérisées afin de donner accès à dautres thérapies ciblées


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