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PHYSIOLOGIE ET PHYSIOPATHOLOGIE DE L'OREILLE MOYENNE

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1 PHYSIOLOGIE ET PHYSIOPATHOLOGIE DE L'OREILLE MOYENNE
P. Herman Hopital Lariboisière Laboratoire d'otologie expérimentale

2 ANATOMIE DE L'OREILLE EAC ME IE
L'oreille moyenne a un rôle physiologique fondamental pour l'audition, puisqu'elle assure la transmission du message sonore du tympan aux structures neuro-sensorielles de l'oreille interne. Il s'agit là d'un processus purement mécanique, qui réalise une adaptation d'impédance entre le milieu aérien et le milieu des liquides de l'oreille interne. L'économie de l'oreille moyenne, constituée des cavités mastoïdiennes, de la caisse du tympan et de la trompe d'Eustache, est toute entière consacrée au maintien de l'aération de ces cavités, qui seule permet une transmission optimale de l'onde sonore.

3 Oreille moyenne : adaptateur d'impédance
impédance acoustique: r.c=Peff/Veff interface air/liquide: rendement de 0,1% fonction de transfert: membrane tympanique, chaine des osselets, rapport des surfaces tympan/FO En effet, analysons ce qu'est l'impédance acoustique. La relation Peff/Veff=ro.c (pression acoustique, vitesse des particules, masse volumique du milieu, vitesse de propagation du son) caractérise la résistance que le milieu oppose à la vibration. Le prodiot ro.c, ou impédance acoustique, représente la pression qu'il faut exercer pour obtenir un déplacement. L'air et la périlymphe ont des impédances acoustiques très différentes, de sorte que si l'onde sonore affrontait directement la fenetre ovale, il existerait un rendement de 0,1%, soit une perte de 30dB. L'ensemble tympan-osselets permet d'éviter cette déperdition : c'est ce que l'on appelle la fonction de transfert de l'oreille moyenne. Cette fonction de transfert correspond au rapport entre le signal de pression acoustique au fond du CAE et le signal de pression acoustique dans la périlymphe vestibulaire au niveau de la fenere ovale. Il existe un rapport d'amplification variable selon les fréquences, d'environ 4dB à 250 Hz jusqu'à environ 40dB à 5000Hz et au-delà. Sont essentiellemnt responsables de cette amplification: un effet de levier au niveau de la membrane tympanique, lié à la forme de la membrane et au profil vibratoire un effet de levier de la chaine ossiculaire (1,3) le rapport des surfaces tympan-fenetre ovale (environ 20/1)... et 17.1,3=22 soit 27dB CQFD (en fait fonction de la fréquence)

4 Oreille moyenne : adaptateur d'impédance
impédance acoustique d'un système vibratoire possédant une certaine masse, une rigidité et des frottements: augmentation de la masse: perte sur les aigus augmentation de la rigidité: perte sur les graves nécessite le maintien de l'aération des cavités+++ L'impédance acoustique d'un système vibratoire est définie par: Z=racine carée de (Rcarré+(MF-S/F)carré Quand la masse augmente, la transmission des aigus est limitée. A l'inverse quand la rigidité augmente, c'est la transmission des fréquences graves qui est altérée. Enfin les ruptures totales de chaine à tympan fermé se traduisent par une perte de 60dB qui correspond à l'absence de fonction de transfert et au masque que constitue le tympan. Bien entendu, cette fonction de transfert, qui a pour but d'adapter le message sonore se propageant dans l'air à une propagation dans les liquides de l'oreille interne, nécessite le libre jeu de la chaine ossiculaire, autrement dit le maintien de l'aération des cavités de l'oreille moyenne.

5 Types cellulaires L'épithélium de l'oreille moyenne est de type respiratoire, c'est-à-dire que l'épithélium comporte des cellules différenciées: les cellules ciliées, capables de propulser le mucus secrété par les cellules à mucus. La morphologie des cellules et la proportion de cellules différenciées varient dans les différentes régions de l'oreille moyenne. Les cellules sont de cinq types. Les cellules ciliées: elles sont identiques à celles des fosses nasales, de la trachée ou des bronches. Le mouvement de tous les cils d'une cellule est orienté dans la même direction.. Les interactions entre les cils engendrent une synchronisation en décalage de phase de leurs mouvements, qui définit l'onde métachronale. Les cellules à mucus: ce sont des cellules très hautes, cylindriques, dont le noyau est excentré au pôle basal. Leur cytoplasme contient des granules de secrétion.. Les cellules basales: il s'agit probablement, par analogie avec l'épithélium trachéo-bronchique, des cellules souches dont les autres cellules sont issues. Schématiquement, les cellules basales semblent impliquées dans les processus de régénération, au cours desquels leur division donne naissance à une nouvelle cellule basale ainsi qu'à une cellule intermédiaire susceptible de se différencier en cellule ciliée ou en cellule secrétoire. Les cellules intermédiaires: elles sont ainsi appelées parce que, en contact avec la membrane basale, elles n'atteignent pas la lumière épithéliale. Elles représentent un stade de transition entre la cellule basale et la cellule différenciée. Au cours du turn-over épithélial physiologique, ce sont essentiellement les cellules intermédiaires et les cellules à mucus qui se multiplient. Ces dernières seraient capables, en fonction de facteurs locaux, de se différencier soit en cellule à mucus, soit en cellule ciliée. Les cellules à microvilli: il s'agit de cellulesapparemment non spécialiséesqui possèdent des microvilli sur leur face apicale.

6 Types cellulaires

7 Répartition topographique

8 Répartition topographique
Les cellules épithéliales des cavités mastoïdiennes sont très différentes des cellules de la région juxta-tubaire, chez l'homme et chez toutes les espèces de mammifères. Les cellules ciliées et les cellules à mucus sont essentiellement présentes dans le tiers, voire la moitié antérieure des cavités de l'oreille moyenne. Ces cellules forment des travées qui convergent vers l'orifice tubaire depuis l'hypotympanum, la région des fenêtres et l'attique. Au sein de ces travées, il existe environ une cellule à mucus pour 4 cellules ciliées. Dans les autres régions, l'épithélium est formé de cellules d'autant plus aplaties que l'on progresse d'avant en arrière vers les cavités mastoïdiennes. Les cellules ciliées y sont absentes et les cellules à mucus sont rares. La seule spécialisation morphologique de ces cellules est la présence sur leur membrane luminale de microvilli. Enfin, il n'existe à la naissance pas de glande muqueuse dans l'oreille moyenne. A l'âge adulte, elles sont rares et témoignent d'un passé otitique . Physiologiquement, les cellules ciliées ne sont nombreuses que dans la partie antérieure des cavités de l'oreille moyenne, et les cellules à mucus n'ont, près de l'orifice tubaire, c'est-à-dire là où elles sont les plus nombreuses, qu'une densité de 170 cellules par mm2, ce qui est bien loin de la densité de 6000 cellules par mm2 de l'épithélium trachéal. D'où la notion que l'épithélium de l'oreille moyenne soit un "pseudo" épithélium respiratoire, c'est-à-dire un épithélium respiratoire profondément modifié, puisqu'il possède une morphologie très variable.

9 La notion de film muqueux continu est obsolète.
Dans les voies aériennes distales, la cellule ciliée est recouverte de la seule couche fluide. Toute stimulation déclenche l'exocytose de glycoprotéines sous forme de fins granules. Ceux-ci se gorgent d'eau, sont propulsés par les cils et fusionnent pour former en proximal un film muqueux continu. Le mucus est produit par les cellules à mucus de l'oreille moyenne et par les glandes sous-muqueuses de la trompe d'Eustache. Le recueil de ce fluide présent en quantités minimes représente un écueil technique majeur, aussi les données que l'on possède concernent l'analyse d'un épanchement résultant de conditions pathologiques. L'essentiel de nos connaissances est en fait le fruit de l'étude du mucus trachéo-bronchique. Le mucus est secrété par exocytose sous la forme de petites gouttes de glycoprotéines de 1 à 2 µm de diamètre. Celles-ci gonflent rapidement par absorption d'eau, augmentant leur volume par un facteur 100 en moins de 3 secondes. On pensait autrefois qu'un film muqueux continu recouvrait les cellules ciliées. En fait il est probable qu'à l'état normal, le mucus est secrété en très faibles quantités, de telle sorte qu'il n'existe pas de mucus sur des pans entiers de surface ciliée. L'impaction d'une particule sur l'épithélium cilié entraîne la dégranulation de quelques cellules secrétoires, permettant alors l'élimination de cette particule au sein d'une petite "flaque" de mucus. Un véritable tapis muqueux n'est présent que dans les voies les plus proximales, i.e. la trompe d'Eustache, du fait de la confluence de ces flaques de mucus et de la réduction conjointe de la surface épithéliale.

10 La protection de l'épithélium est assurée parle MUCUS.
LIPIDES tensio-actif EAU 95% MUCINES Propriétés rhéologiques Viscosité Filance Antioxydant Récepteurs aux adhésines bactériennes HOLOPROTEINES Ig As + + + Lysozyme Transferrine Antiprotéases Albumine Très riche en eau (environ 95%), le mucus protège l'épithélium de la déshydratation, et sa teneur en eau est régulée par les mouvements ioniques qui se produisent à la surface de l'épithélium. Outre l'eau et les ions minéraux, le mucus contient également des protéines, des glycoprotéines, des lipides et des acides nucléiques. Les holoprotéines du mucus sont impliquées dans la défense antimicrobienne spécifique et non spécifique, et dans la protection de l'épithélium contre les diverses protéases. La défense spécifique est assurée par les immunoglobulines A. Produites par les plasmocytes du chorion et secrétées par les cellules épithéliales sous forme de dimère combiné à la chaîne secrétoire, les IgAs contribuent à bloquer l'attachement des bactéries. Cette action spécifique est complétée par celle de protéines limitant la prolifération bactérienne soit par chélation du fer, nécessaire à la croissance bactérienne (transferrine), soit par une activité bactéricide propre (lysozyme). Enfin certaines protéines plasmatiques, comme l'albumine, sont physiologiquement présentes en faible quantité dans le mucus et participent aussi au contrôle de l'hydratation du mucus et de ses caractéristiques rhéologiques. Les lipides sont essentiellement représentés par des phospholipides, qui sont présents à la surface des cellules épithéliales et dans les granules secrétoires des cellules des glandes respiratoires. Ils pourraient représenter un paramètre important modulant les caractéristiques rhéologiques du mucus et le couplage muco-ciliaire. De plus, sans qu'ils puissent etre véritablement assimilés à un surfactant, ils jouent sans doute un role tensio-actif qui favorise l'ouverture tubaire.

11 MUCINES ET DEFENSE SPECIFIQUE
Glycoprotéines : 80% de chaînes glycanniques similitudes avec les sites cellulaires reconnus par les bactéries permettent le piégeage et l'élimination des bactéries. Lesmucines sont des glycoprotéines de haut poids moléculaire. Se présentant en microscopie électronique comme des filaments de 400 à plus de 1000 nm, elles sont formées d'un axe polypeptidique hérissé de centaines de chaînes glycanniques. Elles se polymérisent pour former un réseau très hydrophile. Elles confèrent au mucus les caractéristiques nécessaires au fonctionnement du système muco-ciliaire: la viscosité, l'élasticité, la filance et l'adhésivité. Leur extraordinaire diversité résulte - de la pluralité des gènes codant leur partie peptidique (apomucine) - mais surtout de l'hétérogénéité de leurs chaînes glycanniques, celles-ci représentant 80% de la masse moléculaire des mucines. Les glycannes sont essentiels au maintien des propriétés rhéologiques du mucus et protègent les mucines de l'action des enzymes protéolytiques. De plus, il semble que la diversité des chaînes glycanniques des mucines joue un rôle essentiel dans la défense antimicrobienne de l'organisme. Par leurs similitudes avec les sites cellulaires reconnus par les bactéries, qui permettent l'adhérence des microorganismes aux cellules épithéliales, les chaînes glycanniques du mucus pourraient leurrer les adhésines bactériennes, permettant le piégeage de celles-ci dans le mucus et leur élimination. Dans l'oreille moyenne, l'existence de mucines et leur diversité sont suggérées par des études biochimiques et des études histochimiques utilisant la propriété des mucines de fixer les lectines. La présence d'immunoglobulines As, de transferrine et de lysozyme dans l'épanchement de l'oreille moyenne est un fait avéré..

12 Notion de clairance muco-ciliaire
Gel Le mucus est composé de deux couches, comme cela est illustré par ce cliché de microscopie à balayage. La couche profonde, périciliaire, encore appelée phase « sol », est une phase fluide où battent les cils. Ce n’est qu’au cours de leur phase active que les cils déployés viennent s’ancrer dans la couche superficielle, ou phase « gel », à viscosité élevée. On désigne par « couplage muco-ciliaire » cette interaction qui permet aux cils de propulser la phase « gel », alors que la phase « sol » n'est pas mobilisée. Si l'épaisseur de la phase « sol » est inférieure à la longueur des cils, le battement ciliaire devient inefficace, car les corps ciliaires sont englués. A l'inverse, si l'épaisseur de la couche périciliaire est trop importante, un découplage va se produire. Il faut donc que l’épaisseur de la CPC soit régulée. Sol

13 La couche péri-ciliaire
1. Pression colloidale 2. Pression oncotique 3. Pression hydrostatique 4. Pression osmotique L'épaisseur de la couche périciliaire est fonction de nombreux paramètres. Si le mouvement ciliaire joue peut-être un rôle dans l'étalement homogène du fluide à la surface des cellules, l'épaisseur de la couche péri-ciliaire est fonction des flux passifs d'eau, qui dépendent eux-mêmes de (1) l'absorption d'eau par les glycoprotéines du mucus (pression colloïdale), (2) la transsudation de protéines plasmatiques (pression oncotique des protéines),(3) la pression hydrostatique dans l'oreille moyenne, et (4) le transport d'électrolytes par les cellules épithéliales de la muqueuse (pression osmotique). (1) L'absorption d'eau par les glycoprotéines du mucus dépend à la fois de la quantité de mucus secrété et des caractéristiques physico-chimiques des mucines. Les mucines représentent en effet une famille de glycoprotéines très hétérogène, dont l'affinité pour l'eau est variable. La modification au cours des états inflammatoires de la composition des glycoprotéines sécrétées est donc susceptible de modifier l'épaisseur de la couche péri-ciliaire. Par ailleurs, la quantité de mucus secrété est elle-même fonction du niveau d'activité des cellules à mucus et de leur nombre, lequel est susceptible d'augmenter au cours des processus de métaplasie mucipare. (2) La transsudation de macromolécules plasmatiques s'accompagne d'un flux d'eau responsable d'une augmentation de l'épaisseur de la couche péri-ciliaire. L'augmentation du passage transmuqueux de ces macromolécules ne semble pas liée à une atteinte de l'intégrité de la couche épithéliale, mais à une augmentation de la perméabilité vasculaire. Celle-ci peut être augmentée par de nombreux médiateurs libérés au cours des états inflammatoires .

14 Eustachian tube Closed: Opened: Mucociliary clearance
protection against nasopharyngeal bacteria progressive depression (because of gas exchange) Opened: pressure equalization ventilation Mucociliary clearance La fonction de la trompe d'Eustache est de réaliser un équilibre dynamique entre deux situations contraires et toutes deux nécessaires. L'ouverture de la trompe permet l'aération de l'oreille moyenne et l'équilibration des pressions, ainsi que l'élimination dans le nasopharynx des secrétions issues de l'oreille moyenne et de la trompe d'Eustache. A l'opposé, la fermeture de la trompe protège l'oreille moyenne de la flore bactérienne rhino-pharyngée, des variations brutales de la pression dans le rhinopharynx et peut-être aussi des sons trop intenses. Cette notion d'équilibre dynamique est illustrée par la fluctuation au cours du nycthémère des tympanogrammes chez un même individu. Au repos, la trompe d'Eustache est fermée du fait de la tension superficielle du mucus, des forces élastiques du cartilage et de la membraneuse tubaire, du tonus des muscles, et de la pression hydrostatique du sang veineux. Dans cette position, la trompe offre peu de résistance au passage d'air ou de secrétions de l'oreille moyenne vers le rhino-pharynx, alors que le passage passif en sens contraire est évité grâce à une valve muqueuse et cartilagineuse. L'ouverture de la trompe d'Eustache fait intervenir le muscle tensor veli palatini ou péristaphylin externe et le muscle élévateur du voile. La contraction de ce muscle au cours de la déglutition, voire du baillement, permet pendant un bref instant (0,3 … 0,5 s) de faire communiquer le rhino-pharynx avec l'oreille moyenne, il est vrai au travers d’un isthme extrêmement étroit (1mm2).

15 3. Pression hydrostatique
Flux gazeux: Trompe fermée: pressions partielles et coefficients de diffusion de O2 et CO2 Echanges/pharynx: ouverture active/mouvement péristaltique/reniflement AU TOTAL : D P O D P CO2 Absorption de gaz  mmH2O ECHANGES GAZEUX à travers lamuqueuse de ll'OM En l'absence d'ouverture tubaire, comment évolue la pression dans l'oreille moyenne? Selon Politzer, la muqueuse de l'oreille moyenne absorbe du gaz, et la dépression ainsi générée est abolie par l'ouverture de la trompe d'Eustache. En cas d'obstruction tubaire, la pérennisation de cette dépression va entraîner l'apparition d'un transsudat à partir du compartiment plasmatique. Après bien des controverses, ce concept d'échanges gazeux est considéré comme plus subtil. En l'absence d'ouverture tubaire, l'oreille moyenne est assimilable à une cavité close à parois fixes. Les différents gaz présents dans l'oreille moyenne et dans les capillaires de la muqueuse vont alors diffuser passivement en fonction de leurs coefficients de diffusion respectifs et du gradient de leurs pressions partielles. Les expériences d'insufflation tubaire au moyen de gaz de coefficients de diffusion très différents tendent à valider ce modèle d'échanges gazeux passifs en fonction des coefficients de diffusion et des gradients chimiques.

16 3. Pression hydrostatique
Si l’on considère que le gaz de l’oreille moyenne est susceptible d’être renouvelé complètement lors de l’ouverture tubaire, il existera dès la fermeture de la trompe des échanges par diffusion passive en fonction des gradients mentionnés sur le schéma de Sadé. Entre l'air ambiant et les capillaires, il existe un gradient "entrant" de 40 mmHg pour le CO2, et un gradient "sortant" de 83 mmHg pour l'oxygène. Dans des conditions de ventilation pulmonaire physiologiques et donc après renouvellement complet du gaz contenu dans l'oreille moyenne, le flux combiné de CO2 et d'oxygène produit une absorption nette de gaz par la muqueuse. Ce flux passif de gaz pourrait théoriquement engendrer une dépression de l'ordre de 700 mm H2O

17 3. Pression hydrostatique
Dépression en fait limitée par: (1) un renouvellement gazeux probablement très partiel RELATIVITE DES ECHANGES TRANS-TUBAIRES En pratique, la dépression mesurée dans l'oreille moyenne n'atteint qu'exceptionnellement de telles valeurs et d'aucuns en tiraient argument pour invalider ce concept d'échanges gazeux passifs. Cette discordance entre dépression maximale théorique et dépression mesurée, voire l’existence par intermittence d’une pression positive dans les cavités de l’oreille moyenne pourrait être expliquée par : (1) le caractère partiel du renouvellement du mélange gazeux contenu dans l'oreille moyenne: en raison de la brièveté des ouvertures de la trompe lors des déglutitions, et de l'absence de flux aérien vrai, puisqu'il s'agit d'une cavité close à parois fixes, le mélange gazeux contenu dans l'oreille moyenne a une composition intermédiaire entre celle de l'air ambiant et celle qui résulterait d'un équilibre avec les pressions partielles des différents gaz dans la muqueuse de l'oreille moyenne, c’est-à-dire vraisemblablement la composition du sang veineux. A cet égard l'étude de Hergils et Magnuson (1990) est significative, puisque les pressions partielles des gaz présents dans l'oreille moyenne de 10 sujets sains (PO2=40,85 ñ 3,68 mmHg et PCO2=52,69 ñ 5,54 mmHg) sont différentes de celles de l'air ambiant. Un résultat similaire est rapporté par Grontved et coll. (1990) : 41mm Hg de PO2 et 47mmHg de PCO2. Ainsi la PO2 du gaz contenu dans l'oreille moyenne est toujours inférieure à celle de l'air ambiant et le gradient "sortant" inférieur à 83 mmHg.

18 3. Pression hydrostatique
Dépression en fait limitée par: (2) un débit sanguin limitant les échanges IMPORTANCE DE LA VASCULARISATION (2) un débit sanguin insuffisant par rapport à l'importance des échanges gazeux pourrait permettre aux pressions partielles en oxygène des capillaires d'être rapidement à l'équilibre avec celle de la muqueuse, limitant de facto l'absorption de gaz par la muqueuse, et permettre même une augmentation de la pression partielle de CO2, qui pourrait atteindre des valeurs supérieures à celles du sang veineux. Ceci est probablement vrai au point que cette production par la muqueuse - ou la diffusion à partir du sang veineux - de CO2 est sans doute responsable de la pression positive rétro-tympanique retrouvée au réveil (Hergils et Magnuson 1987, Luntz et Sadé 1988) ou provoquée par l’hypoventilation (Buckingham 1985) (quoique le CO2 diffuse très rapidement...). Enfin, la différence de pression résultant des flux passifs de gaz sera d’autant plus importante que le réservoir aérien est petit et que la surface d’échange est grande. Il existe sans doute un rôle de « tampon » amortissant les variations de pression dévolu aux cellules mastoïdiennes.

19 3. Pression hydrostatique
Dans un certain nombre de cas et paradoxalement, c'est une béance tubaire qui pourrait déclencher un comportement (reniflement) qui collabe la trompe d'Eustache BEANCE TUBAIRE Mieux, alors que la dépression de l'oreille moyenne résulte le plus souvent d'un défaut d'ouverture de la trompe "primitif", Magnuson manie le paradoxe pour nous prouver que chez certains individus, le facteur initial n'est pas un défaut d'ouverture, mais plutôt un défaut de fermeture... La béance tubaire créant chez ces individus une gêne à type d'autophonie ou d'hyperacousie, ils remédient à cette gêne par un tic de reniflement, pour autant que leur pression passive d'ouverture tubaire soit basse. Ainsi chaque reniflement aspire l'air de l'oreille moyenne, de façon suffisamment importante pour que la trompe se verrouille par effet ventouse (Narcy). La pression de l'oreille moyenne se normalise le plus souvent avec la déglutition, entraînant une réapparition de la gêne fonctionnelle. Cependant dans certains cas, la dépression réalisée est suffisamment importante pour collaber durablement la trompe et altérer la clairance mucociliaire, initiant une authentique pathologie otitique.

20 4. Pression osmotique

21 OSM guérison Séquelles et tympanosclérose O.M.O. Otite fibro-adhésive
atélectasie Poche de rétraction cholestéatome

22 PHYSIOPATHOLOGIE DE L'OTITE MOYENNE CHRONIQUE: approche macroscopiqque
Dépression rétro-tympanique Ralentissement/abolition de la clairance muco-ciliaire Raréfaction de la lamina propria tissu de comblement: otite fibro-adhésive, segmentation atrio-tubaire/attico-mastoïdien

23 Otite séreuse infiltrat inflammatoire :
polynucléaires neutrophiles (PNN) macrophages probablement d'origine bactérienne culture positive (30 à 70% des cas) endotoxine/PCR : 90% Les otites chroniques, et l’otite séro-muqueuse en particulier, sont caractérisées par une altération de la clairance muco-ciliaire et une rétention de liquide dans les cavités de l’oreille moyenne, associées à la présence de cellules inflammatoires dans la sous-muqueuse. Ces processus sont vraisemblablement en rapport avec une infection bactérienne à bas bruit puisque l’affinement des techniques de prélèvement et de mise en culture permet de mettre en évidence des bactéries dans plus de 50% des cas. Les techniques biochimiques ou de biologie moléculaire permettent même de déceler du lipopolysaccharide ou encore des fragments de génome bactérien dans plus de 70% des effusions. Le faible nombre de bactéries présentes pourrait difficilement rendre compte à lui seul de l’importance des modifications de la muqueuse. En revanche cet inoculum bactérien, même minime, est susceptible de déclencher une réaction inflammatoire excessive qui dépasse son but et ajoute ses propres effets délétères à ceux d’une infection a minima.

24 Modulation à court terme 1. dialogue cellulaire
Cytokines produites par les cellules épithéliales respiratoires Les stades initiaux de l'inflammation se caractérisent par une vaso-dilatation avec augmentation de la perméabilité capillaire, permettant l'apport de cellules et de protéines de l'inflammation. Au cours des stades suivants, le développement de la réaction inflammatoire repose sur une famille de peptidestrès divers: les cytokines. Voici pour information la liste des cytokines produites par les cellules bronchiques. Ce groupe des cytokines est actuellement l’objet d’innombrables travaux, et l’on découvre pour ainsi dire chaque semaine une nouvelle substance aux caractéristiques bien spécifiques. Au sein de cette grande famille, on distingue des sous-groupes en fonction des propriétés biologiques. Ainsi, le groupe des interleukines (IL-1, IL-2,..., IL-10,...) est formé de substances permettant le dialogue entre les différentes cellules immunitaires. Le groupe des CSF (colony stimulating factor) est formé de substances permettant le recrutement et la maturation de tel ou tel précurseur médullaire... Le groupe des chémokines est formé de peptides dérivés de la superfamille de l’interleukine 8: ils sont capables d’être chimiotactiques pour tel ou tel type de cellule et d’activer la dégranulation. Le TNFa (Tumor necrosis factor), produit par les lymphocytes et les macrophages, a pour effet d’une part d’activer les polynucléaires neutrophiles, augmentant considérablement la production de formes actives de l’oxygène, et d’autre part de moduler à son tour la production de cytokines par certaines cellules épithéliales. L’Epidermal Growth Factor (EGF) et le Transforming Growth Factor b (TGFb) semblent impliqués dans la multiplication et la différenciation à la fois des cellules épithéliales et des cellules mésenchymateuses : à ce titre, ils pourraient jouer un rôle essentiel dans les processus de cicatrisation, en particulier après une infection par un virus à tropisme respiratoire.

25 recrutement et activation de cellules de l'inflammation
Modulation à court terme 1. dialogue cellulaire: l'inflammation neurogénique LESION EPITHELIALE ozone / infection virale / produits bactériens protéases et radicaux libres (cellules de l'inflammation) AA NEP AA NEP Bradykinine VAISSEAU SANGUIN SOUS-MUQUEUX exsudation de protéines plasmatiques recrutement et activation de cellules de l'inflammation Ce premier schéma nous montre comment on peut concevoir le rôle du système nerveux non adrénergique-non cholinergique. Une première lésion épithéliale est causée soit par des irritants, soit par des produits bactériens, soit par une agression virale, soit enfin par des produits des cellules de l’inflammation tels que les métabolites de l’oxygène ou des protéases. Cette lésion entraîne une discontinuité muqueuse et une diminution de la production d’endopeptidase neutre (NEP). Cette enzyme a normalement pour fonction de dégrader les tachykinines, qui ont un rôle vaso-dilatateur. De ce fait, l’effet de la substance P, du C-GRP et de la neurokinine A est augmenté. Divers médiateurs vont alors stimuler les fibres C, entraînant un relargage de substances NA-NC. Ces peptides à leur tour entraînent vaso-dilatation, augmentation de la perméabilité capillaire avec exsudation de médiateurs plasmatiques et recrutement de cellulesd e l’inflammation. Quant à la bradykinine, en l’absence de NEP, elle entraîne la formation de dérivés de l’acide arachidonique et à son tour stimule les terminaisons nerveuses. De récents travaux ont démontré la présence tant dans les fosses nasales que dans l'oreille moyenne de fibres nerveuses du système non adrénergique non cholinergique contenant des substances ayant les mêmes caractéristiques immunohistochimiques que le VIP (Vasoactive intestinal peptide), la substance P, et le C-GRP (Calcitonin Gene Related Peptide). Ces peptides ont des propriétés vaso-actives propres, mais agissent aussi indirectement en provoquant la dégranulation des mastocytes. Ceux-ci libèrent alors de l'histamine, du Platelet Activating Factor et de la bradykinine (formée à partir du kininogène plasmatique), qui viennent ajouter leurs effets vasculaires propres à ceux des médiateurs neurogènes. FIBRES C Substance P Neurokinine A C-GRP GRP Histamine Bradykinine

26 Modulation à court terme 1
Modulation à court terme 1. dialogue cellulaire: le recrutement cellulaire Enfin, ce dernier modèle plus complexe rend compte des interactions entre les différents types cellulaires. L’activation du macrophage, par les bactéries ou même par des produits de dégradation bactériens, entraîne la production de TNF, d’IL-1 (IL-8, LTB4). Ceci entraîne la production par les cellules épithéliales de chémokines et de facteurs de croissance, tels que le monocyte chemoattractant protein-1, IL-8, GM-CSF, G-CSF... et la synthèse par les cellules endothéliales et les cellules épithéliales de molécules d’adhésion: ICAM-1, VCAM-1, E Selectin. Ces chémokines et ces molécules d’adhésion vont permettre le recrutement de cellules de l’inflammation (PNN et macrophages). Ces cellules nouvellement recrutées produisent à leur tour des cytokines, des dérivés de l’acide arachidonique, du PAF, des radicaux libres, etc...

27 Modulation à court terme 1. dialogue cellulaire: c. épith
Modulation à court terme 1. dialogue cellulaire: c. épith. < cytokines

28 Modulation à court terme 1. dialogue cellulaire: mod
Modulation à court terme 1. dialogue cellulaire: mod. de la production de cytokines

29 Modulation à court terme 1
Modulation à court terme 1. dialogue cellulaire: exemples d'interactions l'infection virale fait le lit de l’infection bactérienne l’infection virale entraîne la production par les cellules épithéliales d’IL-1b et d’IL-8: afflux massif de cellules de l’inflammation majoration des lésions épithéliales par des métabolites de l’oxygène. afflux favorisé par la présence d’intégrines néo-synthétisées (ICAM-1) à la surface des cellules. Cette approche à l’échelon moléculaire des phénomènes biologiques permet maintenant d’éclairer l’histoire clinique. Si on sait de façon empirique qu’une infection virale est souvent le primum movens d’une infection bactérienne, il est maintenant démontré que l’infection virale (par un rhinovirus dans ce cas précis) entraîne la production par les cellules épithéliales d’IL-1b et d’IL-8, qui vont entraîner un afflux massif de cellules de l’inflammation, susceptibles de majorer les lésions épithéliales en particulier du fait de la libération de métabolites de l’oxygène. Cet afflux sera favorisé par la présence d’intégrines néo-synthétisées (ICAM-1) à la surface des cellules: ces intégrines permettent l’adhésion des cellules de l’inflammation. Cette famille des intégrines joue un rôle déterminant dans l’acquisition de la polarité épithéliale, la réparation et la différenciation épithéliale.

30 Modulation à court terme 2. facteurs affectant la sécrétion de mucus
Neurohormones and peptides Cholinergic agonists / a-adrenergic agonists / b-adrenergic agonists Nonadrenergic noncholinergic mediators (substance P, neurokinin A, VIP, GRP) Other peptides (endothelin) Lipid mediators produced by various cells Cyclooxygenase pathway products (PG F2a, PG D2) Lipoxygenase pathway products [MonoHETEs, (5-HETE, 12-HETE) ; LT C4 and LT D4 ; Platelet-activating factor] Specific inflammatory cell products Neutrophils (elastase, cathepsin G) Mast Cells (histamine, chymase) Eosinophils (eosinophil cationic protein) Macrophages (macrophage mucus secretagogue, TNF) Serum products (bradykinin, complement component 3a) Exogenous products Bacterial products (endotoxin, Pseudomonas organisms, elastase, alkaline protease, rhamnolipids) Irritant gases (antidromic or spinal reflex pathways)

31 Modulation à court terme 2. facteurs affectant la sécrétion de mucus
Facteurs qui induisent l'expression des gènes des mucines Tumor necrosis factor a Endotoxine Facteurs qui favorisent l'hyperplasie des cellules sécrétoires Neutrophil elastase, cathepsin G

32 Modulation à court terme 3. facteurs affectant la dynamique ciliaire
Ralentissement de FBC - virus - produits bactériens - Major Basic Protein - froid - gaz inhalés - faible hygrométrie Nombre de cellules ciliées - virus respiratoires +++ Désorganisation des cellules ciliées lors de la régénération épithéliale

33 Modulation à court terme 4. facteurs affectant la couche péri-ciliaire
Pression hydrostatique dysperméabilité tubaire Pression colloïdale quantité de mucus sécrété modification qualitative des mucines Pression oncotique transport de macromolécules? augmentation de la perméabilité vasculaire Transport électrolytique médiateurs de l'inflammation radicaux libres

34 Modulation à court terme 4
Modulation à court terme 4. facteurs affectant la couche péri-ciliaire - rôle des radicaux libres produits par les cellules de l'inflammation effets cellulaires toxiques: diminution de l'ATP cellulaire lésions du DNA péroxydation lipidique effets biologiques dans divers systèmes: mort cellulaire modulation du transport ionique stimulation de la sécrétion de mucus modulation de la perméabilité épithéliale

35 Modulation à court terme 4
Modulation à court terme 4. facteurs affectant la couche péri-ciliaire - rôle des radicaux libres O2 1O2 1O2 O2.- OH. Fe3+ OH- SOD +H2O2 MPO CATALASE OCl- H2O2 H2O

36 Modulation à court terme 4
Modulation à court terme 4. facteurs affectant la couche péri-ciliaire - role des radicaux libres Isc (µA/cm²) TIME (min)

37 Modulation à court terme 4
Modulation à court terme 4. facteurs affectant la couche péri-ciliaire - role des radicaux libres PGE2 ng/mg prot log [H2O2] (M)

38 Modulation à court terme 4
Modulation à court terme 4. facteurs affectant la couche péri-ciliaire - role des radicaux libres Isc (µA/cm²) Les métabolites de l'oxygène augmentent l'absorption de sodium des cellules épithéliales d'oreille moyenne. Cette stimulation pourrait être impliquée dans l'altération de la clairance muco-ciliaire qui caractérise l'otite séreuse.

39 Modulation à long terme 1. Métaplasie
de la hauteur des cellules 80% cellules sécrétoires glandes sous-muqueuses +++ cell. différenciées : protympanum 80% cellules ciliées glande sous-muqueuse = 0

40 Modulation à long terme 1
Modulation à long terme 1. Métaplasie sécrétoire: role probable des cytokines action auto / paracrine identifiées dans l'effusion de l'otite séreuse EGF / PDGF / FGF IL 1 / TNF a / IL 6 pourraient induire: la multiplication des cellules sécrétoires la différenciation des cellules ni ciliées ni sécrétoires la métaplasie épidermoïde

41 Modulation à long terme 2. Role des échanges gazeux
Mécanismes: obstruction fonctionnelle de la TE modification de la vascularisation modification du volume aérien modification de l'épaisseur de l'épithélium Conséquences: dépression et rétraction modulation du fonctionnement épithélial? Hypoxie. Hypercapnie.

42 Modulation à long terme 3. Modifications du tissu conjonctif
Lyse des structures collagène résistantes (annulus, lamina propria) Rôle des collagénases Origine: cellules inflammatoires / cellules épithéliales? Formation de tissu obstruant les défilés aériens+++ Voie de recherche...

43 Relevance of oxidants in otitis
Chronic otitis: increase in sodium transport and water flow decrease of PC fluid layer and altered mucociliary clearance? adaptive response? Acute otitis: destruction of epithelial layer

44 Modulation à long terme 1. Métaplasie sécrétoire
modification du phénotype cellulaire de la hauteur des cellules80% cellules sécrétoires glandes sous-muqueuses +++ cell. différenciées : protympanum 80% cellules ciliées glande sous-muqueuse = 0

45 Modulation à long terme 1
Modulation à long terme 1. Métaplasie sécrétoire: role probable des cytokines action auto / paracrine identifiées dans l'effusion de l'otite séreuse EGF / PDGF / FGF IL 1 / TNF a / IL 6 pourraient induire: la multiplication des cellules sécrétoires la différenciation des cellules ni ciliées ni sécrétoires la métaplasie épidermoïde

46 Modulation à long terme 2. Role des échanges gazeux
Mécanismes: obstruction fonctionnelle de la TE modification de la vascularisation modification du volume aérien modification de l'épaisseur de l'épithélium Conséquences: dépression et rétraction modulation du fonctionnement épithélial? hypoxie hypercapnie

47 Modulation à long terme 3. Modifications du tissu conjonctif
Lyse des structures collagène résistantes (annulus, lamina propria) role des collagénases origine: cellules inflammatoires / cellules épithéliales? Formation de tissu obstruant les défilés aériens+++ Voie de recherche...


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