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SURDITÉS GÉNÉTIQUES I Vincent Couloigner ORL Pédiatrique, Hôpitaux Robert Debré et Necker.

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1 SURDITÉS GÉNÉTIQUES I Vincent Couloigner ORL Pédiatrique, Hôpitaux Robert Debré et Necker

2 Surdité : épidémiologie Surdité: 1 naissance sur 1000 Surdité: 1 naissance sur 1000 Surdités génétiques : 50 à 75% Surdités génétiques : 50 à 75%

3 Liste de tous les gènes de surdité mises à jour sur le site «hereditary hearing loss home page (http://dnalab- tenu par Guy Van Camp, université dAnvers, et Richard Smith, Université de lIowahttp://dnalab-

4 Les surdités génétiques sont caractérisées par: Les surdités génétiques sont caractérisées par: –leur mode de transmission –leur caractère isolé ou syndromique

5 Autosomique dominante Autosomique dominante Autosomique récessive Autosomique récessive Liée à lX Liée à lX Mitochondriale Mitochondriale Modes de transmission

6 Les deux parents sont normo-entendants, porteurs dune copie (allèle) anormale du gène ¼ des enfants sourds Les deux parents sont normo-entendants, porteurs dune copie (allèle) anormale du gène ¼ des enfants sourds Diagnostique difficile car souvent, il ny a souvent quune personne atteinte dans la famille Diagnostique difficile car souvent, il ny a souvent quune personne atteinte dans la famille Consanguinité fréquente Consanguinité fréquente Les surdités isolées de transmission autosomique récessive sont plutôt demblée sévères à profondes et peu évolutives Les surdités isolées de transmission autosomique récessive sont plutôt demblée sévères à profondes et peu évolutives Surdités autosomiques récessives

7 Lun des parents est sourd et porteur dune copie (allèle) Lun des parents est sourd et porteur dune copie (allèle) anormale du gène la ½ des enfants sont sourds Diagnostic facile car il existe des sujets sourds sur plusieurs générations Diagnostic facile car il existe des sujets sourds sur plusieurs générations Expressivité variable = variations interindividuelles du degré de surdité; signes associés parfois très discrets voir absents dans les surdité syndromiques Expressivité variable = variations interindividuelles du degré de surdité; signes associés parfois très discrets voir absents dans les surdité syndromiques Surdités autosomiques dominantes

8 Surdités isolées de transmission autosomiques dominantes de profils évolutifs plus variés que ceux des surdités récessives Surdités isolées de transmission autosomiques dominantes de profils évolutifs plus variés que ceux des surdités récessives Surdités autosomiques dominantes

9 Surdités liées à lX Gène porté par le chromosome X Gène porté par le chromosome X Garçons: 1 seul X Garçons: 1 seul X la maladie sexprime la maladie sexprime transmission de lX muté à leurs filles transmission de lX muté à leurs filles Filles: Filles: –En général, lX muté est compensé par lautre X (surdité récessive liée à lX) –Rarement, surdités dominantes liées à lX (ex: syndrome dAlport): femmes également atteintes, mais moins sévèrement que les hommes

10 Surdités mitochondriales Mitochondries = éléments situés dans le cytoplasme cellulaire et contenant de lADN (ADN mitochondrial): paires de bases Mitochondries = éléments situés dans le cytoplasme cellulaire et contenant de lADN (ADN mitochondrial): paires de bases Transmission par la mère (les mitochondries du père restent dans le spermatozoïde au moment de la fécondation) les hommes et les femmes peuvent être sourds Transmission par la mère (les mitochondries du père restent dans le spermatozoïde au moment de la fécondation) les hommes et les femmes peuvent être sourds En théorie, tous les enfants dune mère porteuse dune mutation mitochondriale sont sourds En théorie, tous les enfants dune mère porteuse dune mutation mitochondriale sont sourds

11 Surdités syndromiques et non syndromiques Syndromiques30% des surdités génétiques Syndromiques30% des surdités génétiques –Plus de 400 syndromes Isolées70% des surdités génétiques Isolées70% des surdités génétiques

12 Un seul gène peut être impliqué dans Un seul gène peut être impliqué dans – des surdités autosomiques dominantes ou récessives ex: Cx 26, Cx31, MYO7A –des surdités isolées ou syndromiques ex: Cx26, PDS, MYO7A

13 Principaux gènes impliqués dans des surdités Transports ioniques: Transports ioniques: –Potassium: KvLQT1/KCNE1, KCNQ4, GJB2 (Cx26), GJB6 (Cx30), GJB3 (Cx31), GJA1 (Cx 43) –Acido-basiques: PDS (SLC26A4), ATPB6 –Sodium: TMPRSS3 (régulateur du canal sodique épithélial ENaC?) Cellules ciliées: Cellules ciliées: –Stéréocils: MYO3A, MYO6, MYO15, MYH9, MYO7A, CDH23, Sans, harmonine, STRC –Jonctions serrées: Claudine-14 –Fusion vésicule – membrane: OTOF (otoferline) Polarité cellulaire, motilité cellulaire: HDIA1 (diaphanous) Polarité cellulaire, motilité cellulaire: HDIA1 (diaphanous) Matrice extracellulaire: Matrice extracellulaire: –Membrane tectoriale: collagènes II (2A1), et XI (11A2), COCH, TECTA ( -tectorine), OTOA (otoancorine) –Membrane basale: collagène IV (4A3,4A4,4A5) Facteurs transcriptionnels: POU3F4 (oreilles « gusher »), POU4F3, TFCP2L3 Facteurs transcriptionnels: POU3F4 (oreilles « gusher »), POU4F3, TFCP2L3

14 Surdités non syndromiques Cas sporadiques ou familiaux Cas sporadiques ou familiaux Cas le plus fréquent = transmission autosomique récessive, avec des surdités habituellement congénitales Cas le plus fréquent = transmission autosomique récessive, avec des surdités habituellement congénitales Formes dominantes = surdités souvent progressives et dapparition retardée dans lenfance ou à lâge adulte Formes dominantes = surdités souvent progressives et dapparition retardée dans lenfance ou à lâge adulte

15 Nomenclature: Nomenclature: –DFNA : autosomique dominante –DFNB : autosomique récessive –DFN : lié au chromosome X –Mitochondriale –Numérotation par ordre chronologique de localisation Environ: Environ: –> 70 gènes liés à des surdités non syndromiques ont été localisés –20 gènes ont été identifiés et caractérisés 1% 20 % 80 % Surdités non syndromiques

16 NomenclatureGènePossibles syndromes DFNA1HDIA1 (diaphanous) DFNA1HDIA1 (diaphanous) DFNA2KCNQ4 DFNA2KCNQ4 Cx 31(GJB3)Neuropathie périphérique avec surdité Erythrokeratodermia variabilis sans surdité DFNA3Cx 26 (GJB2), Cx 30 (GJB6)Kératodermie palmoplantaire DFNA3Cx 26 (GJB2), Cx 30 (GJB6)Kératodermie palmoplantaire syndrome de Vohwinkel KID syndrome DFNA5DFNA5 (rôle inconnu) DFNA5DFNA5 (rôle inconnu) DFNA6 et A14WFS1Wolfram syndrome (DIDMOAD) DFNA6 et A14WFS1Wolfram syndrome (DIDMOAD) DFNA8 et A12TECTA DFNA8 et A12TECTA DFNA9COCH DFNA9COCH DFNA10EYA4BOR DFNA10EYA4BOR DFNA11MYO7A (myosine non convent)Usher IB DFNA11MYO7A (myosine non convent)Usher IB DFNA13COL11A2Stickler type 3, Marshall, OSMED DFNA13COL11A2Stickler type 3, Marshall, OSMED DFNA15POU4F3 DFNA15POU4F3 DFNA17MYH9 (myosine convent)syndromes de Fechnter, dEpstein, dAlport avec macrothrombocytopénie DFNA17MYH9 (myosine convent)syndromes de Fechnter, dEpstein, dAlport avec macrothrombocytopénie DFNA22MYO6A (myosine non convent) DFNA22MYO6A (myosine non convent) DFNA28TFCP2L3 (facteur transcriptionnel) DFNA28TFCP2L3 (facteur transcriptionnel) DFNA36TMC1 (rôle inconnu) DFNA36TMC1 (rôle inconnu) DFNA39DSPP (sialoprotéine)Dentinogenesis imperfecta DFNA39DSPP (sialoprotéine)Dentinogenesis imperfecta

17 NomenclatureGène Possibles formes syndromiques DFNB1GJB2 (Cx26) DFNB1GJB2 (Cx26) DFNB2MYO7AUsher IB DFNB2MYO7AUsher IB DFNB3MYO15 DFNB3MYO15 DFNB4SLC26A4Pendred DFNB4SLC26A4Pendred DFNB8 et 10TMPRSS3 DFNB8 et 10TMPRSS3 DFNB9OTOF DFNB9OTOF DFNB12CDH23Usher ID DFNB12CDH23Usher ID DFNB16STRC (protéine stéréocils) DFNB16STRC (protéine stéréocils) DFNB18USH1C (assembling protein)Usher 1C DFNB18USH1C (assembling protein)Usher 1C DFNB21TECTA DFNB21TECTA DFNB22OTOA (otoancorine) DFNB22OTOA (otoancorine) DFNB29CLDN14(Claudine-14) DFNB29CLDN14(Claudine-14) DFNB30MYO3A (myosine non convent) DFNB30MYO3A (myosine non convent) -GJA1 (Cx 43) -GJA1 (Cx 43)

18 DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)

19 ,43 DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)

20 Au moins 50% des surdités non syndromiques récessives et 30-40% de toutes les surdités génétiques Au moins 50% des surdités non syndromiques récessives et 30-40% de toutes les surdités génétiques 35delG dans la population européenne et nord-américaine: 35delG dans la population européenne et nord-américaine: –1,5 à 2,5% de sujets porteurs dune mutation –70% des mutations de GJB2 167delT chez juifs ashkénazes: 3-4% de sujets porteurs de la mutation 167delT chez juifs ashkénazes: 3-4% de sujets porteurs de la mutation Mutations 35delG et 167delT: 50% des surdités génétiques congénitales avec un parent sourd, 10-40% des cas sporadiques en Europe et aux USA Mutations 35delG et 167delT: 50% des surdités génétiques congénitales avec un parent sourd, 10-40% des cas sporadiques en Europe et aux USA

21 DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26) Toutes les mutations de GJB2 ne sont pas pathologiques Toutes les mutations de GJB2 ne sont pas pathologiques Parfois mutations associées Cx 26 / Cx 30 Parfois mutations associées Cx 26 / Cx 30

22 Surdité congénitale, peu ou pas progressive, de tous degrés mais le plus souvent profonde, avec courbes audiométriques plates ou descendantes Surdité congénitale, peu ou pas progressive, de tous degrés mais le plus souvent profonde, avec courbes audiométriques plates ou descendantes Vestibulométrie et imagerie doreille normales Vestibulométrie et imagerie doreille normales Formes syndromiques: atteintes cutanées (KID syndrome (kératose, ichtyose, deafness, …) Formes syndromiques: atteintes cutanées (KID syndrome (kératose, ichtyose, deafness, …) DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)

23 Denoyelle et coll., Lancet 1999;353:1298

24 Autres connexines associées à des surdités Cx 30 (GJB6): parfois mutations associées Cx26/Cx30; DFNA3 Cx 30 (GJB6): parfois mutations associées Cx26/Cx30; DFNA3 –GJB6 proche de GJB2 Cx 31 (GJB3): Cx 31 (GJB3): –formes récessives et dominantes (DFNA2) –Donne aussi une dermopathie autosomique dominante: erythokeratoderma variabilis Cx 32 (GJB1): syndrome de Charcot Marie Tooth lié à lX associé à une surdité Cx 32 (GJB1): syndrome de Charcot Marie Tooth lié à lX associé à une surdité

25 Gène SLC26A4 (ancienne dénomination = PDS) surdité autosomique récessive isolée (DFNB4) ou syndrome de Pendred (surdité + goitre thyroïdien) Gène SLC26A4 (ancienne dénomination = PDS) surdité autosomique récessive isolée (DFNB4) ou syndrome de Pendred (surdité + goitre thyroïdien) Pendrine = échangeur anionique, notamment Cl - / HCO 3 - Pendrine = échangeur anionique, notamment Cl - / HCO 3 - Exprimé dans la cochlée, dans le vestibule et dans le sac endolymphatique Exprimé dans la cochlée, dans le vestibule et dans le sac endolymphatique DFNB4 (gène SLC26A4, pendrine)

26 Surdité demblée profonde ou évoluant par paliers avec possibles améliorations partielles transitoires de laudition Surdité demblée profonde ou évoluant par paliers avec possibles améliorations partielles transitoires de laudition DFNB4 (gène SLC26A4, pendrine)

27 Pendred TDM, IRM: malformations doreille interne dilatation de laqueduc du vestibule ± Mondini anomalies parfois unilatérales DFNB4 (gène SLC26A4, pendrine) Campbell (Hum Mutat 2001, 17): mutations du gène PDS (SLC26A4) dans 4/5 familles avec malformation de Mondini et dans 5/6 des familles avec dilatation de laqueduc du vestibule Campbell (Hum Mutat 2001, 17): mutations du gène PDS (SLC26A4) dans 4/5 familles avec malformation de Mondini et dans 5/6 des familles avec dilatation de laqueduc du vestibule

28 Devant surdité + malformation doreille interne évocatrice, rechercher mutation du gène SLC26A4 Devant surdité + malformation doreille interne évocatrice, rechercher mutation du gène SLC26A4 Si mutation confirmée: Si mutation confirmée: –Bilan thyroïdien (on parle alors de syndrome de Pendred) –En cas de persistance de reliquats auditifs utiles, éviter les traumatismes pouvant entraîner des dégradations auditives: certains sports, barotraumatismes, … DFNB4 (gène SLC26A4, pendrine)

29 DFNB9 (gène OTOF, otoferline) Lotoferline serait impliquée dans le traffic vésiculaire présynaptique des cellules ciliées internes Lotoferline serait impliquée dans le traffic vésiculaire présynaptique des cellules ciliées internes Surdité sévère ou profonde, prélinguale Surdité sévère ou profonde, prélinguale Otoémissions conservées au moins temporairement et PEA abolis: ne plus utiliser le terme de « neuropathie auditive » Otoémissions conservées au moins temporairement et PEA abolis: ne plus utiliser le terme de « neuropathie auditive »

30 DFNA2, gène KCNQ4, canal K Surdité progressive (début entre 1 et 30 ans) touchant initialement les fréquences aiguës Surdité progressive (début entre 1 et 30 ans) touchant initialement les fréquences aiguës Acouphènes fréquents Acouphènes fréquents Gène = KCNQ4 = canal K situé sur la membrane apicale des cellules ciliées externes Gène = KCNQ4 = canal K situé sur la membrane apicale des cellules ciliées externes,43

31 DFNA9, gène COCH, cochline Surdité commençant à ladolescence ou chez ladulte, touchant initialement les fréquences aiguës et progressant rapidement Surdité commençant à ladolescence ou chez ladulte, touchant initialement les fréquences aiguës et progressant rapidement Dans 25%, tableau évocateur de maladie de Menière (vertiges, plénitude doreille et acouphènes) mais courbe audiométrique différente Dans 25%, tableau évocateur de maladie de Menière (vertiges, plénitude doreille et acouphènes) mais courbe audiométrique différente Gène COCH, exprimé en grandes quantités dans le cochlée protéine de la matrice extracellulaire, la cochline Gène COCH, exprimé en grandes quantités dans le cochlée protéine de la matrice extracellulaire, la cochline Histologie de rochers de patients atteints: dépôts cochléaires acidophiles mucopolysaccharidiques caractéristiques Histologie de rochers de patients atteints: dépôts cochléaires acidophiles mucopolysaccharidiques caractéristiques

32 Surdité isolée liée à lX = DFN3 (POU3F4, facteur transcriptionnel) Gène responsable, POU3F4, code pour un facteur de transcription exprimé durant le développement embryonnaire au niveau de loreille interne, du rein, du cerveau et du tube neural Gène responsable, POU3F4, code pour un facteur de transcription exprimé durant le développement embryonnaire au niveau de loreille interne, du rein, du cerveau et du tube neural Surdité mixte, avec Rinne audiométrique pouvant atteindre 60 dB Surdité mixte, avec Rinne audiométrique pouvant atteindre 60 dB Vestibulométrie: le plus souvent une hypo ou une aréfléxie Vestibulométrie: le plus souvent une hypo ou une aréfléxie

33 Les femmes conductrices hétérozygotes peuvent présenter une surdité mixte sans malformation cochléaire ni déficit vestibulaire Les femmes conductrices hétérozygotes peuvent présenter une surdité mixte sans malformation cochléaire ni déficit vestibulaire Risque de geyser avec cophose lors dune intervention chirurgicale sur loreille moyenne Risque de geyser avec cophose lors dune intervention chirurgicale sur loreille moyenne Risques de méningite Risques de méningite vaccins anti HI et anti-Pnc vaccins anti HI et anti-Pnc bonne couverture ATB des infections ORL bonne couverture ATB des infections ORL Surdité isolée liée à lX = DFN3 (POU3F4, facteur transcriptionnel)

34 Scanner du rocher: conduit auditif interne dilaté, large communication entre le conduit auditif interne et le tour basal de la cochlée Scanner du rocher: conduit auditif interne dilaté, large communication entre le conduit auditif interne et le tour basal de la cochlée Si une intervention chirurgicale de colmatage dune FPL est pratiquée, la platine de létrier apparaît hypomobile Si une intervention chirurgicale de colmatage dune FPL est pratiquée, la platine de létrier apparaît hypomobile

35 Surdités syndromiques Plusieurs centaines de syndromes (voir Gorlin, 1996) Plusieurs centaines de syndromes (voir Gorlin, 1996) Plus dune centaine de gènes identifiés Plus dune centaine de gènes identifiés

36 PIERRE ROBIN MYOPIE, CATARACTE Sticklers ŒIL Usher OREILLES EXT, MOY, INTERNE FISTULE PRÉHÉLICÉENNE KYSTE BRANCHIAL Syndrome branchio-oto-rénal Récessif Dominant Dominant lié à lX Principales surdités syndromiques REIN, CATARACTE Syndrome dAlport PIGMENTATION, ÉCARTEMENT DES CANTHI Syndrome de Waardenburg

37 Nom du syndromeTransmissionGène muté Principaux signes à rechercher chez le sourd ou sa familleExamens clés Usherautos réc USH1C (harmonine b) MYO VIIA CDH23 PCDH15 USH1G (SANS) USH 2A USH3 Rétinite pigmentaire Troubles vestibulaires OPH avec FO; électrorétinogramme systématique si surdité profonde et anomalies vestibulaires (retard à la marche) Pendredautos récSLC26A4 Malformation d'oreille interne Goître hypo- ou euthyroïdien Scanner des rochers Diagnostic moléculaire de la mutation Scintigraphie thyroïdienne, test au perchlorate Jervell et Lange-Nielsenautos réc KvLQT1 KCNE1 (IsK) Malaises, mort subiteECG Principales surdités syndromiques Trois syndromes autosomiques récessifs : Pendred, Usher, Jervell et Lange-Nielsen Trois syndromes autosomiques récessifs : Pendred, Usher, Jervell et Lange-Nielsen

38 Nom du syndromeTransmission Gène muté Principaux signes à rechercher chez le sourd ou sa familleExamens clés Waardenburg Iautos domPAX3 Mèche blanche, canitie; yeux vairons ou très bleus; dépigmentation rétinienne; dystopie canthale Imagerie oreille Examen ophtalmologique avec fond d'œil Waardenburg IIautos dom MITF SLUG idem mais sans dystopie canthale" Waardenburg IIIautos domPAX3 idem à I ± malformations des extrémités" Waardenburg IVautos réc EDNRB EDN3 SOX10 Idem à II ± Hirschsprung Malformation doreille interne évocatrice" Branchio-oto-rénalautos domEYA1 Anomalies oreille ext et/ou moy Fistules et kystes branchiaux Malformations rénales Imagerie oreille Echographie rénale, pouvoir de concentration des urines Principales surdités syndromiques Deux syndromes dominants à bien connaître: Waardenburg et branchio-oto-rénal

39 Nom du syndromeTransmissionGène muté Principaux signes à rechercher chez le sourd ou sa familleExamens clés Alport dom lié à l'X autos réc autos réc COL4A3 COL4A4 COL4A5 Hématurie puis protéinurie insuffisance rénale Atteintes ophtalmologiques Bandelette urinaire Sticklerautos dom COL2A1 COL11A1 COL11A2 Forte myopie Aspect marfanoïde Syndrome de Pierre Robin Anomalies squelettiques Examen ophtalmologique Franceschetti ou Treacher Collins ou dysostose mandibulo- facialeAutos domTreacle Atteinte bilatérale asymétrique Oreille ext: microtie, atrésie du CAE Oreille moyenne: aplasie mineure Face: obliquité des fentes palpébrales, colobome de la paupière inférieure, hypoplasie malaire, micrognatie, fente palatine Principales surdités syndromiques

40 Syndrome de Pendred = idem à DFNB4 + goitre thyroïdien Le goitre apparaît habituellement dans la deuxième décennie de vie; une hypothyroïdie sy associe dans 50% des cas Le goitre apparaît habituellement dans la deuxième décennie de vie; une hypothyroïdie sy associe dans 50% des cas Syndrome de Pendred (Gène SLC26A4, pendrine)

41 Syndrome de Usher Surdité + rétinite pigmentaire = première cause de surdité + malvoyance (vision tubulaire) Surdité + rétinite pigmentaire = première cause de surdité + malvoyance (vision tubulaire) Type I = les ¾ des Usher Type I = les ¾ des Usher –Surdité congénitale profonde –Aréflexie bilatérale avec retard à ma marche (après 2 ans) –Rétinite pigmentaire: atteinte clinique vers 10 ans avec difficultés de vision dans la pénombre réduction progressive du champ visuel avec vision tubulaire; anomalies FO dès 3-4 ans; anomalies précoces détectables par lélectrorétinogramme: à demander systématiquement devant lassociation surdité profonde + atteinte vestibulaire limplant cochléaire doit être précoce pour obtenir le plus rapidement possible une bonne compréhension sans lecture labiale limplant cochléaire doit être précoce pour obtenir le plus rapidement possible une bonne compréhension sans lecture labiale

42 Type II: surdité moyenne – sévère non progressive, prédominant dans les fréquences aiguës; pas datteinte vestibulaire; évolution de la rétinite proche de celle du type I Type II: surdité moyenne – sévère non progressive, prédominant dans les fréquences aiguës; pas datteinte vestibulaire; évolution de la rétinite proche de celle du type I Type III: surdité progressive, signes vestibulaires variables, évolution de la rétinite proche de celle du type I Type III: surdité progressive, signes vestibulaires variables, évolution de la rétinite proche de celle du type I Le diagnostic génétique nest pas encore instauré en routine diagnostic clinique Le diagnostic génétique nest pas encore instauré en routine diagnostic clinique Syndrome de Usher

43 Désorganisation des stéréocils dans le Usher de type I Complexe harmonine b-cadherine 23-myosine VII, Sans Boeda et coll., EMBO J 2002; 21: 6689; Weil et coll., Hum Mol Genet 2003; 12: 463 (Ush1D) (Ush1C) (Ush1B) (Ush1G)

44 Syndrome de Jervell et Lange-Nielsen Gènes KvLQT1 et KCNE1 (IsK) canal K situé dans la membrane apicale des cellules marginales de la strie vasculaire Gènes KvLQT1 et KCNE1 (IsK) canal K situé dans la membrane apicale des cellules marginales de la strie vasculaire Surdité sévère ou profonde congénitale Surdité sévère ou profonde congénitale ECG: allongement du QT (risque de malaises voire de mort subite) ECG: allongement du QT (risque de malaises voire de mort subite) KvLQT1/IsK Vetter et coll., Neuron 1996;17:1251

45 Syndrome de Waardenburg Wardenburg I autos domPAX3 Dystopie canthale (100%) Racine du nez large (90%); Mèche blanche (30%); Canitie précoce (20%); Yeux vairons (35%) ou bleus «saphir»; Dépigmentation rétinienne; Dépigmentation cutanée Wardenburg II autos dom MITF SLUG idem à I mais sans dystopie canthale Wardenburg III autos domPAX3 Idem à I + malformations des extrémités Wardenburg IV autos réc EDNRB EDN3 SOX10 idem à I mais sans dystopie canthale + Hirschsprung Mère et fille

46 Surdité variable, uni- (15%) ou bilatérale (20%), légère à profonde, avec ou sans malformation de loreille interne Surdité variable, uni- (15%) ou bilatérale (20%), légère à profonde, avec ou sans malformation de loreille interne Interrogatoire soigneux afin de rechercher dans la famille: mèche blanche, yeux vairons Interrogatoire soigneux afin de rechercher dans la famille: mèche blanche, yeux vairons Syndrome de Waardenburg Waardenburg de type IV Apex cochléaire aplati Agénésie des canaux semi-circulaires

47 Syndrome branchio-oto-rénal Surdité avec anomalies: Surdité avec anomalies: –de loreille externe: pavillons mal ourlés, enchondromes, aplasies doreille, sténoses des conduits auditifs –de loreille moyenne: aplasies mineures = malformation des osselets –de loreille interne: malformations cochléo-vestibulaires diverses Fistules branchiales multiples: les plus habituelles = préhélicéennes bilatérales, 2 ème fente avec résidus cartilagineux associés évocateurs Fistules branchiales multiples: les plus habituelles = préhélicéennes bilatérales, 2 ème fente avec résidus cartilagineux associés évocateurs Malformations rénales de sévérité variable, diagnostiqués par léchographie Malformations rénales de sévérité variable, diagnostiqués par léchographie

48 Pavillons mal ourlés (Geneva foundation for medical education and research) Syndrome branchio-oto-rénal Bloc marteau –enclume Microcochlée (Photos extraites de la Monographie du CCA Groupe sur la surdité de lenfant, Edition 2003)

49 En pratique, devant une surdité de perception ou mixte associée à un kyste ou à une fistule branchiale ou à un enchondrome ou à une malformation de loreille externe, faire échographie rénale En pratique, devant une surdité de perception ou mixte associée à un kyste ou à une fistule branchiale ou à un enchondrome ou à une malformation de loreille externe, faire échographie rénale 2 gènes identifiés, dont EYA1 2 gènes identifiés, dont EYA1 Syndrome branchio-oto-rénal

50 Syndrome dAlport Collagène IV = présent dans les membranes basales Collagène IV = présent dans les membranes basales Forme la plus fréquente = dominante lié à lX ( Forme la plus fréquente = dominante lié à lX (COL4A3 ) –Hommes: Surdité postlinguale progressive durant la première décennie Hématurie dabord microscopique durant plusieurs années insuffisance rénale vers ans –Femmes: surdité légère + hématurie macroscopique –En pratique: bandelette urinaire systématique dans le bilan des surdités de perception progressives de lenfant car surdité initialement isolée à répéter au cours de la surveillance Il existe aussi des formes autosomiques récessives ( Il existe aussi des formes autosomiques récessives (COL4A4, COL4A5)

51 Atteintes ophtalmologiques possibles: cataracte Atteintes ophtalmologiques possibles: cataracte Syndrome dAlport

52 Gène codant pour un transporteur, la vH + -ATPase Gène codant pour un transporteur, la vH + -ATPase Surdité de perception et acidose rénale tubulaire distale Surdité de perception et acidose rénale tubulaire distale Imagerie: dilatation de laqueduc du vestibule Imagerie: dilatation de laqueduc du vestibule Mutations de gènes codant pour des sous-unités de la vH+- ATPase, notamment la sous-unité B1 (gène ATP6B1) Mutation de la vH+-ATPase

53 Surdités mitochondriales Une surdité peut survenir comme un symptôme supplémentaire dans dassez nombreuses affections syndromiques causées par des mutations de lADN mt. Il est habituel quune même mutation de lADN mt induise des phénotypes variables entre différentes familles ou différents patients dune même famille Une surdité peut survenir comme un symptôme supplémentaire dans dassez nombreuses affections syndromiques causées par des mutations de lADN mt. Il est habituel quune même mutation de lADN mt induise des phénotypes variables entre différentes familles ou différents patients dune même famille

54 Tableaux non spécifiques de myopathies, neuropathies, cardiomyopathies, dégénérescences rétiniennes, diabète sucré et surdités Tableaux non spécifiques de myopathies, neuropathies, cardiomyopathies, dégénérescences rétiniennes, diabète sucré et surdités Les syndromes les plus fréquemment associés à des surdités sont: Les syndromes les plus fréquemment associés à des surdités sont: –Encéphalopathies mitochondriales –Acidoses lactiques – épisodes « AVC-like » –Syndrome de Kearns-Sayre –Epilepsie myoclonique associée à des « red ragged fibers » –Diabète sucré Surdités mitochondriales

55 2 mutations peuvent donner des surdités isolées: 2 mutations peuvent donner des surdités isolées: –12SrARN Fréquents en Asie et en Espagne A1555G: surdités déclenchées ou non par la prise daminosides –tARN SER(UCN) : A7445G = deuxième cause de surdité mitochondriale; possible kératodermie palmoplantaire

56 Maternally inherited diabetes and deafness (MIDD) Maternally inherited diabetes and deafness (MIDD) –Mutation = A3243G –0,5% à 2,8% des diabètes (Smith et coll., Ophthalmology 1999;106:1101) Surdités mitochondriales

57 Bilan dune surdité de lenfant en pratique clinique

58 Examens clinique et paracliniques surdités de perception Service dORL, Hôpital Necker – Enfants malades, AP-HP, Paris Nom, prénom, date de naissance Surdité niveau uni ou bilat progressive ou non Centre et correspondants Feuille de précautions surdité 100%AES 1.Antécédents personnels : -terme, poids de naissance -incident en période néonatale (hypoxie, hyperbilirubinémie, séjour en réa) -traumatisme, ototoxiques -Infection: materno-fétale (toxoplasmose, rubéole, CMV), HIV, otite(s), méningite…. -en faveur dune atteinte génétique syndromique : yeux, thyroïde, rein, cœur, fente vélo-palatine,… myopathie, neuropathie, cardiomyopathie, dégénérescence rétinienne, diabète sucré et surdités -en faveur de surdité mitochondriale: myopathie, neuropathie, cardiomyopathie, dégénérescence rétinienne, diabète sucré et surdités 2. Antécédents familiaux : Surdité avant 40 ans (10% des enfants sourds ont un parent sourd) Autre anomalie héréditaire (syndrome) Arbre généalogique Consanguinité (si oui, probable atteinte autos récessive)4. Age de la marche (> 2 ans: atteinte vestibulaire) 4. Otoscopie (otite séreuse+++) 5.Anomalies ou malformations diverses à lexamen : dyschromie des yeux, de la peau ou des phanères, fistule ou enchondrome cervical(e), anomalie des pavillons de loreille, malformation des extrémités, …

59 Intérêt de la détermination du profil évolutif de la surdité (Age dapparition, Surdité stable ou évolutive) Diagnostique: Diagnostique: –surdité progressive évoluant par paliers, notamment lors de traumatismes minimes: malformation oreille interne (Pendred, « gusher syndrome », …) –surdité progressive débutant dans les fréquences aiguës: sans atteinte vestibulaire: DFNA2 (KCNQ4) avec atteinte vestibulaire: DFNA9 (COCH) Pronostique: stable ou évolutive, pré- ou post-linguale Pronostique: stable ou évolutive, pré- ou post-linguale Thérapeutique: précautions afin déviter les situations à risque de dégradation auditive dans les surdités progressives sur malformations = éviter les traumatismes Thérapeutique: précautions afin déviter les situations à risque de dégradation auditive dans les surdités progressives sur malformations = éviter les traumatismes

60 Intérêt du b ilan auditif Pronostique et prise en charge Pronostique et prise en charge Diagnostique Diagnostique –Surdité prédominant dans les fréquences graves: DFNA6/14 (WFS1) –Surdité mixte Pression anormale dans les liquides doreille interne du fait dune malformation: Pendred, Gusher+++ Anomalies associées oreille moyenne – oreille interne: BOR

61 Intérêt de la vestibulométrie Dépister une atteinte bilatérale de loreille interne en cas de surdité unilatérale Dépister une atteinte bilatérale de loreille interne en cas de surdité unilatérale Surdité + atteinte vestibulaire: Surdité + atteinte vestibulaire: –Usher –COCH (DFNA9)

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63 Intérêt de limagerie des voies auditives (TDM, IRM+++) Diagnostique: Pendred, Gusher, BOR, Waardenburg Diagnostique: Pendred, Gusher, BOR, Waardenburg –Transmission autosomique récessive, Mondini ou aqueduc vestibulaire élargi: recherche mutation du gène SLC26A4 (PDS; DFNB4) –Transmission dominante liée à lX, dilatation du canal cochléaire (entre la cochlée et le CAI), dilatation globuleuse de la partie interne du CAI: recherche mutation du gène POU3F4 (DFN3) Pronostique: Pronostique: –évolution de la surdité: élargissement du canal cochléaire ou de laqueduc du vestibule dégradation auditive par paliers –possibilités dimplantation cochléaire: cochlée présente et non ossifiée, nerf auditif présent –acquisition du langage: lésions cérébrales, en particulier du cortex auditif Thérapeutique: précautions (éviter les traumatismes) + prévention de la méningite en cas de malformation doreille interne; bilan anatomique avant implantation cochléaire Thérapeutique: précautions (éviter les traumatismes) + prévention de la méningite en cas de malformation doreille interne; bilan anatomique avant implantation cochléaire

64 Parfois la nature des tests génétiques est guidée par les résultats du bilan clinique et complémentaire Transmission maternelle: atteinte mitochondriale ( A1555G, A7445G), surdité liée à lX Transmission maternelle: atteinte mitochondriale ( A1555G, A7445G), surdité liée à lX Déclenchement ou aggravation de la surdité par: Déclenchement ou aggravation de la surdité par: –petit traumatisme: Pendred, Gusher –prise daminoglycosides: surdité mitochondriale par mutation de type A1555G Eléments cliniques dun syndrome (BOR, Waardenburg, Stickler, …) Eléments cliniques dun syndrome (BOR, Waardenburg, Stickler, …) Profil auditif particulier: Profil auditif particulier: –Surdité progressive: Pendred, Gusher, KCNQ4, COCH –Surdité mixte (Pendred, Gusher), BOR –Atteinte préférentielle dans les fréquences graves (WFS1) –OEA présents pendant au moins un certain temps (OTOF)… Atteinte vestibulaire (Usher, COCH) Atteinte vestibulaire (Usher, COCH) Malformation doreille interne au scanner (Pendred, Gusher, BOR, Waardenburg) Malformation doreille interne au scanner (Pendred, Gusher, BOR, Waardenburg) Résultats examens TROC (Thyroïde, Rein, Œil, Cœur) Résultats examens TROC (Thyroïde, Rein, Œil, Cœur)

65 Principaux tests disponibles en clinique dans les surdités non syndromiques (Robin, Gen Med, 2004; 6: 463): GJB2, GJB6, SLC26A4, WFS1 Principaux tests disponibles en clinique dans les surdités non syndromiques (Robin, Gen Med, 2004; 6: 463): GJB2, GJB6, SLC26A4, WFS1 La recherche de mutations de GJB2 +++ est systématique: plus de 50% des surdités autosomiques récessives de lenfant et 30% des cas sporadiques La recherche de mutations de GJB2 +++ est systématique: plus de 50% des surdités autosomiques récessives de lenfant et 30% des cas sporadiques Dans les prochaines années, il est possible que de nombreux tests puissent être effectués à partir dun seul prélèvement grâce aux « puces à ADN » («microarray platforms») Dans les prochaines années, il est possible que de nombreux tests puissent être effectués à partir dun seul prélèvement grâce aux « puces à ADN » («microarray platforms») Parfois le bilan clinique et complémentaire noriente pas vers des tests génétiques particuliers

66 Diminuer le nombre dexamens complémentaires (mutation GJB2: recherche datteintes rénales, cardiaques, ophtalmologiques, thyroïdiennes inutiles) Diminuer le nombre dexamens complémentaires (mutation GJB2: recherche datteintes rénales, cardiaques, ophtalmologiques, thyroïdiennes inutiles) Disculpabiliser certains parents qui pensent être responsables de la surdité de leur enfant (infection insuffisamment traitée durant la grossesse, prise médicamenteuse, traumatisme, …) Disculpabiliser certains parents qui pensent être responsables de la surdité de leur enfant (infection insuffisamment traitée durant la grossesse, prise médicamenteuse, traumatisme, …) Intérêt des examens génétiques

67 Conseil génétique = évaluation des risques de récurrence Conseil génétique = évaluation des risques de récurrence Pronostic de la surdité: Pronostic de la surdité: –Ex: mutation GJB2: surdités modérées ou sévères habituellement stables, bons résultats de limplant cochléaire –cependant, la corrélation génotype / phénotype est faible: Différentes mutations dun même gêne peuvent entraîner des phénotypes très différents Une même mutation peut entraîne des phénotypes différents en fonction –De facteurs environnementaux –Dautres gênes dits modificateurs (« modifying genes ») Intérêt des examens génétiques

68 Même lorsquun seul sujet est atteint dans la famille et même si le bilan complémentaire a préalablement permis de déterminer létiologie, les tests génétiques sont utiles. En effet, ils permettent de distinguer une mutation de novo dune transmission autosomique récessive avec risque datteintes dautres membres de la famille Même lorsquun seul sujet est atteint dans la famille et même si le bilan complémentaire a préalablement permis de déterminer létiologie, les tests génétiques sont utiles. En effet, ils permettent de distinguer une mutation de novo dune transmission autosomique récessive avec risque datteintes dautres membres de la famille Intérêt des examens génétiques

69 Quelques principes Lannonce de la surdité est un traumatisme être très prudent dans ses termes, être à lécoute, avoir des entretiens longs et répétés, ne pas brusquer les décisions, orienter rapidement vers orthophoniste (explication de ce quest la surdité, guidance parentale) et vers psychologue, respecter la volonté des parents (ex: LSF vs implant cochléaire) Lannonce de la surdité est un traumatisme être très prudent dans ses termes, être à lécoute, avoir des entretiens longs et répétés, ne pas brusquer les décisions, orienter rapidement vers orthophoniste (explication de ce quest la surdité, guidance parentale) et vers psychologue, respecter la volonté des parents (ex: LSF vs implant cochléaire) La mise en route du traitement prime sur les bilans diagnostiques La mise en route du traitement prime sur les bilans diagnostiques

70 Quelques principes La génétique doit être gérée par un généticien; elle se fait seulement si les parents le souhaitent La génétique doit être gérée par un généticien; elle se fait seulement si les parents le souhaitent Parfois, les enquêtes génétiques peuvent être mal perçues: Parfois, les enquêtes génétiques peuvent être mal perçues: –ressenties comme une démarche deugénisme; –sources de conflits de couple et/ou de conflits familiaux (dun point de vue légal, un patient porteur dune surdité génétique peut sopposer à ce que les autres membres de sa famille en soient informés) –prévenir de certains risques liés aux tests: détection de fausse paternité –informer quun bilan génétique négatif ne signifie pas que la surdité nest pas génétique

71 La surdité nest pas un motif davortement pas damniocentèse à visée diagnostique La surdité nest pas un motif davortement pas damniocentèse à visée diagnostique Quelques principes

72 Conclusions (1) Dialogue attentif et prudent avec lenfant sourd et ses parents: Dialogue attentif et prudent avec lenfant sourd et ses parents: –Certaines familles de sourds ne considèrent pas la surdité comme une maladie: se méfier de ne pas employer de termes péjoratifs à propos de la surdité tels que «handicap», … –A lannonce dun diagnostic de surdité, les aspects psychologiques et thérapeutiques de la prise en charge doivent primer sur le diagnostic étiologique –Méfiance de nombreuses personnes vis-à-vis de la génétique Place des tests génétiques dans le bilan des surdités de lenfant non encore parfaitement définie et en évolution permanente Place des tests génétiques dans le bilan des surdités de lenfant non encore parfaitement définie et en évolution permanente

73 Conclusions (2) Les intérêts potentiels de la découverte de létiologie dune surdité sont: Les intérêts potentiels de la découverte de létiologie dune surdité sont: –de rassurer les parents –de donner des éléments pronostiques concernant le résultat de la prise en charge de la surdité (ex: si la surdité est associée à une atteinte des fonctions cognitives) –dévaluer les risques de récurrence = conseil génétique –de modifier la thérapeutique; exemples: Usher: indication dimplantation rapide Surdité se dégradant par paliers dans le cadre dune malformation doreille interne: éviter sports et activités à risque de traumatismes physiques ou pressionnels, … Prise en charge des atteintes associées dans le cadre de surdités syndromiques Le bilan étiologique négatif dans 30% des cas Le bilan étiologique négatif dans 30% des cas


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