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Formes digestives des porphyries Journée de DESS, 8 octobre 2004. Marion S Service du Pr Sahel, Marseille.

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1 Formes digestives des porphyries Journée de DESS, 8 octobre Marion S Service du Pr Sahel, Marseille

2 Introduction chroniquesAigues Érythrocytairehépatique porphyries

3 - Physiopathologie (1) Succinyl CoAglycine PROTOine PROTOgène COPROgène UROgène III UROgène I PDG ALA HEME Fer 2+ ALAsynthetase ALAdeshydrase PBGdesaminase UROgene III synthetase UROgene decarboxylase COPROgene oxydase PROTOgene oxydase Ferrochélatase Porphyrie de Doss Porphyrie aigue Intermittent (PAI) Maladie de Günther Porphyrie cutanée Tardive (PCT) Coproporphyrie Porphyrie variégata Protoporphyrie Utilisé par Cytochrome P450 NV C NV+C

4 Porphyrie = déficit de 50% dune des enzymes de la chaîne de synthèse de lhème –ALA –PBG URO+porphobiline –Autres… Atteinte neurologique Rétrocontrôle Physiopathologie (2) Déficit en hème Accumulation des métabolites Effet toxique élimination des urines Accumulation des précurseurs hème perturbation neurotransmission ?

5 Porphyrie aigue ( PA )

6 PA : épidémiologie Maladie génétique AD à pénétrance variable Porphyrie aigue intermittente : la plus fréquente –Prévalence mutation : 1/1650 –Formes symptomatiques : 1 à 8/ –80% des porteurs resteront asymptomatiques Nordmann et al, J interne med, 1997.

7 PA : clinique Tableau peu spécifique : –Femme en période prémenstruelle ( 80% sont des femmes entre 15 et 45 ans) –Douleur abdominale aigue (95%) –Tbles digestif : vomissement, constipation (85 à 90%) –Dysautonomie végétative : Tachycardie (70%) HTA (36%) –Tbles psychiatriques (25%) –Signes neurologiques = facteur de gravité (25%) Kappas et al, The metabolic basis of inherited diseases,1995 Rechercher des antécédents ou présence de manifestations cutanées P. variegata/coproP

8 PA : éléments diagnostiques Suspicion clinique : –Crises itératives –Facteur déclenchant interrogatoire policier Anesthésie/prise de médicaments (35% déclenché la première crise) Deybach et al, gastroenterol clin biol, 1994 alcool, stress, jeûne, fatigue… –Urines porto = oxydation des porphyrinogènes en porphyrine Suspicion biologique : hypoNa +

9 PA : diagnostic biologique Succinyl CoAglycine PROTOine PROTOgène (P) COPROgène (C) UROgène III (U) UROgène I (U) PDG (pré) ALA (pré) HEME urinesselles préUCUCP PAI Copro.P P variegata PAI Copro.P P variegata Dosage des dérivés dans les urines et les selles Dosage enzymatique problème des formes non érythrocytaires

10 PA : diagnostic génétique Recherche chez le cas index Enquête familiale Arbre généalogique Dépistage des sujets porteurs Diagnostic prénatal Porphyrie de Doss (AR) Porphyrie aigue intermittente Copropophyrie héréditaire Porphyrie variegata* Chr9qChr 11qChr3qChr1q * Pop blanche d'Afrique du sud

11 PA : traitement de la crise (1) A débuter dès confirmation biologique 1.Hospitalisation en urgence (en réa si atteinte neurologique risque de paralysie respiratoire) 2.Éliminer les facteurs déclenchants 3.Traiter la douleur : analgésique morphinique 4.Calmer l'anxiété : chlorpromazine 5.Dysautonomie invalidante : Bloquant 6.Boissons sucrées/ perfusion sérum glucosé (G10%) 7.Traitement spécifique : NORMOSANG ®

12 PA : traitement de la crise (2) Normosang ® –Hémine extrait de sang humain Corrige le déficit en hème des précurseurs par rétrocontrôle –A administrer le plus précocement possible –Résultats : Clinique : effet bénéfique- accélère la guérison - évite l'aggravation Biologique : précurseurs dès la 12 ème heure récupération de l'activité cytP450 Mustajoki et al, arch. intern. med.,1993 A noter : analogue de la LH-RH

13 PA : traitement préventif Éviction des facteurs déclenchants –Médicaments –Situations à risque Dépistage familial –Dosage des précurseurs ( 66% des porteurs ont des précurseurs normaux) –Dosage enzymatique (à partir de 6 mois) –Mutation génétique

14 PA : évolution Mortalité –~ 20% de mortalité Jeans et al, Am J Med Genet, 1996 Kauppinen, Ann Med,1996 Augmente le risque de CHC ( 1%) –Échographie et dosage de FP ts les 6 mois Statistique du centre français des porphyrie De la crise –Amélioration rapide si abs de signes neurologiques –Si signes neurologiques : Séquelles possibles Régression en 12 à 18 mois

15 PA : CAT Douleur abdominale Traitement de la crise Étude génétique Enquête familiale SUSPECTER LE DIAGNOSTIC Femme prémenstruelle Autres signes associés urines porto Facteur déclenchant? Autre diagnostic Confirmation biologique Dosage des précurseurs urinaires Diagnostic étiologique Traitement préventif non Signes cutanés Oui nég

16 Porphyrie cutanée tardive ( PCT )

17 PCT : épidémiologie Relativement fréquent –1/1000 en Mongolie –1/ aux États-Unis Déficit en UPG-D Forme sporadique ( 65 à 90%) = déficit en UPG-D hépatique Forme familiale (15 à 18%) AD = déficit en UPG-D dans toutes les cellules Bonnetblanc 1989 Nordmann, hépatol clin, 1993

18 PCT : clinique Atteintes dermatologiques –Fragilité cutanée –Photosensibilité –Bulles séreuses ou hémorragiques Atteintes hépatiques : cirrhose URINES PORTO Recherche de facteurs associés –Alcool –Prise de médicaments

19 PCT : biologie Confirmer le diagnostic –Bilan hépatique –Précurseurs urinaires normaux –Uroporphyrine et coproporphyrine urinaires UroP/coproP > 3 Diagnostic de la forme –Dosage de UPG-D érythrocytaire Normal sporadique de 50% familiale Bilan biologique associé –NFS, bilan ferrique, sérologie hépatite C, B, A, VIH – FP (si cirrhose ou atteinte > 10 ans)

20 PCT : histologie Ponction biopsie hépatique –Si doute diagnostic devant une atteinte hépatique Stéatose, sidérose, inflammation portale Cristaux uroporphyrine en aiguille (50%) Cirrhose, fibrose –CHC Biopsie cutanée –Décollement sous épidermique

21 PCT : facteurs associés Interrogatoire –Alcool ( UPG-D, CytP450) –Médicaments –Toxiques Biologique –Fer : sidéremie (> 60%); sidérose hépatique (> 80%) radicaux libre, activité enzymatique –VHC Prévalence de 58 à 91% fer intra-hépatique, ARNm cytP450, glucathion –VHB, VHA, VIH

22 PCT : traitement Suppression alcool, des médicaments en cause Spécifique : –Saignées rémission en 6 à 12 mois Rocchi, Dermatologica, 1991 –Desferroxamine : desferal ® efficacité similaire aux saignées –Anti paludéen de synthèse : chloroquine® Ttt associés –Photo protection –Vaccination VHB/VHA –ttt de l'hépatite C Enquête familiale –dosage de l'UPG-D érythrocytaire

23 UPG-D normal Homme >40 ans Svt alcoolique chronique Atteinte dermatologique Précurseurs normaux uroP/coproP urinaire>3 Urines porto Dosage des précurseurs Porphyrines urinaire et fécale UPG-D (50%) Dosage de UPG-D érythrocytaire Précurseurs P.Variegata? coproP? Femme ou homme 15 – 35 ans PCT sporadique PCT familiale PCT : CAT Enquête familiale Recherche facteurs associés

24 Autre porphyrie Protoporphyrie érythropoïétique (AD) –Diagnostic : PAS d'urine porto Pas d'anomalie des dosages urinaires/selles Dosage de la protoporphyrine érythropoïétique Intra-hépatique biliaire Effet toxique direct précipitation de calculs de protoporphyrines dans les voies biliaires lithiase

25 Conclusion PA –Pathologie grave par atteinte respiratoire –Urgence médicale –Conséquence de l'absence de diagnostic +++ précipite l'atteinte neurologique par : Traitement inadapté de la douleur Chirurgie abdominale et AG (risque de majoration) Diagnostic psychiatrique abusif PCT –Pathologie associée à d'autres atteintes hépatiques –Potentialise le risque de cirrhose/CHC –Traitement spécifique


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