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4 - LES ANTIGENES (Ag) 4-1- Définitions 4-2- Conditions de limmunogénicité 4-3- La spécificité antigénique.

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1 4 - LES ANTIGENES (Ag) 4-1- Définitions 4-2- Conditions de limmunogénicité 4-3- La spécificité antigénique

2 4-1- Définitions Antigènes Immunogénicité Antigénicité Déterminants antigéniques ou épitopes Haptènes Les différentes catégories dantigènes

3 Antigènes Ag = Toute substance capable dentraîner une réaction immunitaire spécifiques -Origine de lAg peut être: endogène ou exogène. -Nature de lAg : naturelle ou synthétique Les antigènes complets présentent 2 propriétés fonctionnelles essentielles -limmunogénicité -la réactivité antigénique (antigénicité)

4 Immunogénicité limmunogénicité ou pouvoir dinduction de la réponse immunitaire spécifique par un antigène donné = capacité dun Ag donné à stimuler la prolifération de LT et LB spécifiques immunocompétents et à induire la formation dAc spécifiques

5 Cellules B + antigène cellules B effectrice + cellules B mémoire Cellules T + antigène cellules T effectrice + cellules T mémoire

6 Antigénicité la réactivité antigénique (antigénicité) ou capacité de réagir avec les produits de la réponse immunitaire = capacité de réagir avec les lymphocytes spécifiques activés et les anticorps libérés en réponse à un antigène donné

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10 CONSTAT une substance immunogène est forcément antigénique Linverse est til vrai ?

11 Déterminants antigéniques (DA) ou épitopes La capacité de reconnaissance et de liaison spécifique avec lanticorps réside dans une partie limitée de lantigène, connue sous le nom de DA ou épitope Lépitope ou DA est la plus petite unité structurale reconnue par lAc. Comme chaque antigène possède x DA, il peut mobiliser plusieurs lymphocytes spécifiques et stimuler la production dune grande variété dAc // sérotypage dune Salmonelle

12 La valence dun Ag correspond au nombre de DA accessibles aux Ac

13 Seules quelques parties de lAg sont antigéniques et ces régions de lantigène possèdent une structure tridimensionnelle complémentaire du site de liaison de lanticorps

14 Haptènes Doc 4. Haptènes expérience = - Induction production dAc NEGATIVE - Reconnaissance par le S.I. POSITIVE ANTIGENIQUE, NON IMMUNOGENE HAPTENE seul Substance chimique de faible poids moléculaire possédant une réactivité antigénique mais dépourvue de pouvoir immunogène.

15 Remarque : les haptènes sont des DA isolés, on parle également dAg incomplets ou partiels = HAPTENE COUPLE A UNE MOLECULE PORTEUSE Couplage à des molécules porteuses de taille importante : Protéines carrier (porteuses), Particule de latex ANTIGENIQUE, IMMUNOGENE - Reconnaissance par le S.I. POSITIVE - Induction production dAc POSITIVE

16 bactérie Ac haptènes Absence Ac + Complexe Ag-Ac Ac 1234 DOC 4. EXPERIENCE MISE EN EVIDENCE DES CARACTERISTIQUES DES HAPTENES Immunogénicité antigénicité ? -- bactérie haptènes Ag-Ac Protéine porteuse

17 Les différentes catégories dantigènes Les xéno-antigènes, hétéroantigènes ou antigènes ubiquitaires portés par les individus dune espèce différente. Les auto-antigènes, présents chez lindividu lui-même. Ex : cellules cancéreuses, maladie auto-immune Les allo-antigènes, caractérisent des groupes dindividus au sein dune même espèce. Ex : HLA, système ABO Ex : antigène de Forssman ( sur les globules rouges de cheval, mouton…)

18 Les différentes catégories dantigènes (doc 5)

19 Figure 7. Topographie des antigènes de groupes sanguins sur la membrane érythrocytaire

20 Le système A, B, O Selon que les gènes A et B sont présents, les sucres qui leur correspondent viennent s'ajouter au "socle de base" représenté par la substance H.

21 Anticorps naturels du système ABO en fonction du groupe

22 Règles de compatibilité dans le système ABO en transfusion de globules rouges. Les sujets O sont dénommés donneurs universels et les sujets AB receveurs universels. Le plus logique est une transfusion iso-groupe (O donne à O, A donne à A etc…). Cependant, les groupes B et AB sont rares, et il se peut que l'on n'ait pas assez d'unités iso-groupe pour transfuser de tels malades. C'est par exemple dans cette situation que l'on utilise le schéma de la figure suivante.

23 4-2- les conditions dimmunogénicité Caractères étrangers à lorganisme des Ag Les caractéristiques moléculaires : taille, rigidité, complexité Nature chimique des antigènes Conditions dadministrations Conditionnement de lantigène

24 Caractères étrangers à lorganisme des Ag En règle générale, un organisme ninduit pas de réponse immunitaire contre ses propres constituants. lanimal est capable de reconnaître le « soi » du « non soi » donc de distinguer une substance immunogène de ses propres constituants antigéniques. il y a tolérance vis à vis des antigènes du soi sauf en cas de maladie auto-immune

25 Les caractéristiques moléculaires Les caractéristiques moléculaires Une certaine flexibilité de la structure tridimensionnelle est nécessaire pour assurer une bonne complémentarité Ac-Ag. Poids moléculaire - dune protéine immunogène : 10 kDa - dun polysaccharide immunogène beaucoup plus élevé que 10 KDa Complexité chimique Flexibilité Plus lantigène est chimiquement complexe, plus le nombre de DA différents est important

26 polymère synthétique dacide glutamique et lysine PM minimum de 30 à 40 kDa pour être immunogène + tyrosine PM minimum à 10 à 20 kDa + phénylalanine PM minimum à 4 kDa compositionPoids moléculaire + le niveau dorganisation

27 Nature chimique des antigènes Une variété quasi infinie de molécules étrangères peuvent jouer le rôle dantigènes complets -les lipides et acides nucléiques sont peu ou pas immunogènes, -Les protéines sont les plus immunogènes, -les polyosides sont modérément immunogènes seuls ceux de fort poids moléculaire sont immunogènes.

28 Conditions dadministrations Voies dintroduction voie orale (digestive) peu utilisée voies parentérales (non digestives) - intraveineuse moins immunogène - intramusculaire, sous-cutanée et intradermique sont les plus utilisées et les plus immunogènes Dose Une dose trop faible ou trop élevée induit un état de tolérance vis à vis de lantigène. Lorsquun tel état à été induit, une immunisation ultérieure avec une dose normalement immunogène nest plus efficace. Limmunogénicité dune substance sexprime uniquement si la dose injectée est adéquate.

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30 lintensité de la RI peut être augmentée lorsque certaines substances appelées adjuvants sont injectées en même temps que lantigène. Adjuvant Substance qui permet daugmenter la réponse immunitaire en provoquant un retard dans lélimination de lantigène dans lorganisme en retenant lantigène au niveau de lorganisme Exemples dadjuvants : sels minéraux insolubles, huiles minérales, extraits microbiens, LPS

31 L'adjuvant complet de Freund n'est utilisé qu'en expérimentation animale. Il est composé d'un mélange d'huiles minérales et d'un broyat de bacilles tuberculeux tués. On émulsionne l'antigène dans l'adjuvant. Une même dose d'antigène est injectée seule (a), en mélange avec de l'alun (b) et en émulsion dans de l'adjuvant complet de Freund (c) Augmentation de la production des anticorps par les adjuvants

32 Vaccins: le rôle clé des adjuvants Dans un vaccin, il y a une fraction antigénique, qui entraîne de la part de lorganisme une réaction immunitaire ciblée contre lantigène. Cependant, cette réaction est souvent insuffisante pour assurer une protection efficace. A la fraction antigénique est rajouté un adjuvant qui vise à potentialiser la réaction. Le choix de ladjuvant est donc primordial (alun, adjuvant incomplet de Freund). Lintérêt pour les adjuvants vaccinaux va en augmentant, car la majorité des nouvelles unités vaccinales aujourdhui utilisées induisent, certes, une réaction immunitaire, mais celle-ci est insuffisante en pratique pour protéger le sujet vacciné. Les adjuvants modernes peuvent être administrés par différentes voies : orale, transcutanée, intranasale... Chaque adjuvant présente un mécanisme daction complexe souvent lié à plusieurs facteurs mal compris dans les travaux en laboratoire. Cette complexité et ce caractère multifactoriel expliquent que chaque couple vaccin-adjuvant est unique.

33 Nom de l'adjuvant Nom de l'adjuvant Composition Mécanisme d'action Adjuvant incomplet de Freund Huile en émulsion dans l'eau Libération retardée de l'antigène ; capture facilitée par les macrophages. Adjuvant complet de Freund Huile en émulsion dans l'eau avec des mycobactéries tuées Libération retardée de l'antigène ; capture facilitée par les macrophages ; induction de la costimulation. Alun (hydroxyde d'aluminium) Gel d'hydroxyde d'aluminium Libération retardée de l'antigène ; capture facilitée par les macrophages. Alun +Bordetella pertussis Gel d'hydroxyde d'aluminium avec B. pertussis tuées Libération retardée de l'antigène ; capture facilitée par les CPA ; induction de la costimulation. Complexes immunostimulants Matrice de Quil A contenant des protéines virales Délivre l'antigène dans le cytosol ; permet l'induction des Tc. d'après Janeway et al., Immunobiology, 1999

34 Conditionnement de lantigène Il faut donc protéger sur lantigène la partie chimique qui peut se lier à la surface du phagocyte La présentation de lantigène par certaines cellules présentatrices de lantigène est nécessaire à linduction de la réponse immunitaire. Or pour présenter cet antigène aux lymphocytes, il faut quun DA de ce dernier se fixe à la surface de la CPA

35 Paramètre Immunogénicité accrue Immunogénicité réduite Taille grande petite (PM<2500 Da) Dose intermédiaire forte ou faible Voie sous-cutanée>intrapéritonéale > intraveineuse ou intragastrique Composition complexe simple Forme particulaire ou dénaturéesoluble ou native Proximité avec le Soi différences nombreuses peu de différences Adjuvants libération lente + bactéries libération rapide, sans bactéries ajoutées d'après Janeway et al., Immunobiology, 1999

36 4-3- La spécificité antigénique Définition Réactions croisées

37 Définition Un anticorps ou un lymphocyte reconnaît une structure particulière (un épitope) à lexclusion de toute autre. Doc 7. La spécificité antigénique La spécificité antigénique désigne la propriété dun antigène donné de réagir avec un anticorps donné. Ces épitopes correspondent à des régions dites exposées de lantigène

38 A B Antigène Réaction Ag-Ac possible Pas de réaction Ag-Ac possible C D Antigène Anticorps Spécificité antigénique La réaction Ag-Ac nécessite une complémentarité entre les sites réactionnels de lantigène et ceux de lanticorps Doc 7. La spécificité antigénique Anticorps

39 l 'épitope ou déterminant antigénique est une forme spatiale adoptée par une courte séquence peptidique ou polysaccharidique (5 à 10 acides aminés ou sucres)

40 Les épitopes des antigènes peptidiques sont reconnus directement par les anticorps. Leur reconnaissance dépend : de leur accessibilité dans l'espace ; le site peut être inaccessible par : - enfouissement dans une macromolécule ; - repliement de la molécule ; - glycosylation… de la nature des épitopes : - séquence d'acides aminés linéaires ; - rapprochement spatial d'acides aminés (sites conformationnels).

41 Réactions croisées On parle de réaction croisée lorsquun anticorps est capable de se combiner avec un antigène autre que celui qui a stimulé sa production Cette réaction est due au fait que les deux antigènes ont un ou plusieurs épitopes (DA) en communs Doc 7. La spécificité antigénique

42 A A B Antigène 1 Anticorps anti-A Anticorps anti-B a- lAg 1 a deux sites antigéniques A et B auxquels correspondent deux types dAc anti-A et anti-B b- première possibilité de réaction croisée : lAg 2 possède un site antigénique (A) identique à celui de lAg 1 A C Antigène 2 Anticorps anti-A Anticorps anti-B c- deuxième possibilité de réaction croisée : lAg 3 possède un site antigénique (B) de structure voisine de (B) de lAg 1. B Antigène 3 Anticorps anti-A Anticorps anti-B Doc 7. La spécificité antigénique

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44 ANTIGENES Substance qui, introduite dans un organisme, provoque la formation d'un anticorps spécifique susceptible de la neutraliser. Quel type dimmunité est mise en jeu ? Un antigène peut provenir de sources très diverses: bactéries, virus, cellules étrangères, substances toxiques. Quelles origines peut avoir un Ag ? Alex et lolo substance reconnue par lorganisme comme appartenant au non-soi biologique. Pourquoi parle ton de non soi biologique? Signification ?

45 1.Un antigène peut être défini comme une substance capable de susciter une réaction immunitaire spécifique de nature humorale ou cellulaire. 2.Un antigène peut aussi être défini comme une substance reconnue par le système immunitaire. 3.Cette deuxième définition a le mérite de centrer le problème sur le système immunitaire dun individu, car une substance peut être antigénique pour un individu et ne pas lêtre pour un autre : cest le cas des allergènes. Marie et roxanne

46 IMMUNOGENICITE substance capable de provoquer une réaction immunitaire. Le plus souvent c'est un antigène. Alex et lolo capacité dune molécule à induire une réponse immunitaire Karen et nadia toute substance capable de susciter une réaction immunitaire spécifique.Jessica et ma / ludo et geoffrey antigène de grande taille, provoquant une réponse immunitaire de lorganisme Particularités ! signification ?

47 ANTIGENICITE / SPECIFICITE ANTIGENIQUE capacité dun épitope à se lier au paratope de lanticorps ou au récepteur des LB/LT. Karen et nadia = à quoi correspondent paratope + récepteurs LB/LT ? propriétés que possède lantigène à réagir avec un anticorps ou un récepteur spécifique dun lymphocyte Interaction Antigène-Anticorps effectuée sur une partie limitée de lantigène (DA). Karen et nadia suite…

48 DETERMINANTS ANTIGENEQUES (DA) ou EPITOPES L'épitope est une région de l'antigène reconnue par des récepteurs membranaires des lymphocytes : le BCR des lymphocytes B ou le TCR des lymphocytes T. Adeline et stéphanie seulement ? Synonyme de site antigènique.Fraction de la molécule d'un antigène qui a la propriété de se combiner avec l'anticorps spécifique correspondant ou avec les lymphocytes correspondant. Alex et lolo Cest une région limitée de lantigène capable de se fixer soit au site de lanticorps (paratope), soit aux récepteurs lymphocytaires. Karen et nadia structure moléculaire de l'antigène reconnue par les anticorps. Les plus petits épitopes comptent 3 acides aminés. Un même épitope peut se retrouver dans différents antigènes ; un antigène porte souvent plusieurs épitopes différents.

49 HAPTENES molécule de nature protéique, immunogène, sur laquelle lhaptène est fixé molécules de faible masse moléculaire, nétant pas des constituants naturels de lorganisme Nadia de karen MOLECULES PORTEUSES antigène de petite taille, incapable de provoquer seul une réponse immunitaire de lorganisme. Les haptènes ne sont pas des immunogènes car même s'ils sont reconnus, ils n'engendrent pas de réponse immunitaire sauf s'ils sont associés à des molécules "porteuses". Donc : - tous les immunogènes sont des antigènes ; - tous les haptènes sont des antigènes ; - les haptènes ne sont pas immunogènes.

50 LES DIFFERENTES CATEGORIES DANTIGENES Allo-antigène: antigène rencontré chez certains individus d'une même espèce. Ex: Les antigènes A, B, O et la molécule HLA. Alex et lolo Auto-antigène: molécules potentiellement antigéniques propre à chaque individus et normalement tolérées mais qui peuvent induire, dans certaines circonstances, chez l'individu qui en est porteur, une réponse immunitaire accompagnée ou non de manifestations pathologiques.

51 Adjuvant: Substance qui amplifie la réponse immunitaire, quand elle est administrée en même temps et au même point qu'un antigène. Comment se fait lamplification ? Suite…

52 Vaccins: le rôle clé des adjuvants Dans un vaccin, il y a une fraction antigénique, qui entraîne de la part de lorganisme une réaction immunitaire ciblée contre lantigène. Cependant, cette réaction est souvent insuffisante pour assurer une protection. A la fraction antigénique est rajouté un adjuvant qui vise à potentialiser la réaction. Le choix de ladjuvant est donc primordial. Lintérêt pour les adjuvants vaccinaux va en augmentant, car la majorité des nouvelles unités vaccinales aujourdhui utilisées induisent, certes, une réaction immunitaire, mais celle-ci est insuffisante en pratique pour protéger le sujet vacciné. Les adjuvants modernes peuvent être administrés par différentes voies : orale, transcutanée, intranasale... Chaque adjuvant présente, en fait, un mécasnime daction complexe, souvent lié à plusieurs facteurs mal compris dans les travaux en laboratoire. Cette complexité et ce caractère multifactoriel explique que chaque couple vaccin-adjuvant est unique. Le choix dun adjuvant implique des essais cliniques souvent coûteux. A lheure où les études se multiplient, il semble important de pouvoir réaliser des essais comparant une même fraction vaccinale avec différents adjuvants, selon un protocole commun à toutes les études. Cette démarche permettrait sans doute daccélérer la mise au point de nouveaux vaccins, efficaces et bien tolérés. plusieurs facteurs mal compris dans les travaux en laboratoire. Cette complexité et ce caractère multifactoriel explique que chaque couple vaccin-adjuvant est unique. Le choix dun adjuvant implique des essais cliniques souvent coûteux. A lheure où les études se multiplient, il semble important de pouvoir réaliser des essais comparant une même fraction vaccinale avec différents adjuvants, selon un protocole commun à toutes les études. Cette démarche permettrait sans doute daccélérer la mise au point de nouveaux vaccins, efficaces et bien tolérés.

53 Limmunogénicité dépend des caractéristiques de lantigène 1- Origine étrangère de la molécule Auto antigène : antigène reconnu par SI dorigine Tolérogène : antigène non reconnu Hétérophile : présent chez plusieurs individus de plusieurs espèces = ubiquitère 2- Taille de la molécule Da pour être immunogène, les haptènes sont non immunogènes du fait de leur taille 3- Nature chimique et complexité de la molécule Protéines : +++ Polysaccharides : ++ Lipides et oses : - Plus la molécule est complexe, plus elle est immunogène Facteurs dImmunogénicité

54 Facteurs liés à la préparation de lantigène Voie dadministration.Voie parentérale -Sous-cutanée, intra-péritonale, intramusculaire => ganglions lymphatiques. (immunogène +) -Intraveineuse à rate (très irriguée).Voie orale (digestive).Deux zones de tolérance : basse dose liée aux LT et à forte dose par les LB Rôle des adjuvants - Substance qui permet daugmenter la réponse immunitaire en provoquant un retard dans lélimination de lantigène dans lorganisme en retenant lantigène au niveau de lorganisme - Exemples : sels minéraux insolubles, huiles minérales, extraits microbiens, LPS


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