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Sémiologie génétique: place de lenquête généalogique et de la dysmorphologie Eric Bieth, Laboratoire de Génétique Médicale, Hôpital Purpan, CHU Toulouse.

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1 Sémiologie génétique: place de lenquête généalogique et de la dysmorphologie Eric Bieth, Laboratoire de Génétique Médicale, Hôpital Purpan, CHU Toulouse

2 Lévaluation génétique en pratique 1- Anamnèse (phénocopies, début et évolution des signes,…) 2- Généalogie (DME familiale ou isolée ?) 3- Examen clinique complet (anomalies morphologiques…) 4- Prescription dexamens à visée diagnostique (caryotypes,…) 5- Evaluation du risque de récurrence

3 Anamnèse les antécédents maternels avant et pendant la grossesse risques infectieux, métaboliques, toxiques…(cf. phénocopies) ATCD de fausse-couches circonstances et déroulement de la grossesse hypofécondité, S. échographiques (biométries++) âge parental accouchement et période périnatale biométries, dysmorphie, hypotonie, éveil,… histoire posnatale développement neuromoteur, sensoriel et cognitif, comitialité, comportement, croissance et morphologie… évolution de la symptomatologie+++

4 Lévaluation génétique en pratique 1- Anamnèse (phénocopies, début et évolution des signes,…) 2- Généalogie (DME familiale ou isolée ?) 3- Examen clinique complet (anomalies morphologiques…) 4- Prescription dexamens à visée diagnostique (caryotypes,…) 5- Evaluation du risque de récurrence

5 Arbre généalogique et symboles courants IMG I II III Femme Homme Sexe non connu Sujets hétérozygotes Sujets atteints Consultante 12 SAG Sujet décédé Union Divorce Consanguinité Absence de descendance Propositue ou Cas Index 12 SAG Grossesse de 12 semaines daménorrhée gravidique Enfant mort-né Interruption Médicale de Grossesse Fausse-couche Vrais jumeaux III 3 Fig. 1

6 Rappels sur les maladies monogéniques Dominance Récessivité Pénétrance = lallèle muté entraine un phénotype à létat hétérozygote ou à létat hémizygote = lallèle muté nentraine pas de phénotype à létat hétérozygote mais lentraine à létat hémizygote = capacité de lallèle muté à entrainer un phénotype = pourcentage des sujets porteurs de lallèle muté qui présente le phénotype

7 Rappels sur les maladies dominantes

8 Hérédité dominante 1 parent malade gamètes 50% enfants malades

9 Rappels sur les maladies dominantes elles peuvent avoir un caractère sporadique (néomutation)... peuvent atteindre de très nombreux sujets dune même famille sur plusieurs générations un sujet atteint a un parent atteint, risque de transmission de 50%, les formes homo ou hemizygotes sont plus sévères elles peuvent avoir une pénétrance incomplète... certaines paraissent non-mendéliennes... affections à mutations dynamiques affections avec anomalies de lempreinte parentale ex: syndrome de Marfan, neurofibromatose,... elles ont parfois une expression pléiotropique... elles ont souvent une expressivité variable... ex: M. de Charcot-Marie-Tooth, osteogénèse imparfaite... MAIS… !

10 tâches café-au-lait neurofibromes cutanés nodules de Lisch tumeur cérébrale (gliome) NEUROFIBROMATOSE

11 Rappels sur les maladies récessives

12 Hérédité récessive 1 parent porteur sain (hétérozygote) gamètes 50% enfants porteurs sains (hétérozygotes)

13 Hérédité récessive 2 parents porteurs sains (hétérozygotes) gamètes 25% enfants malades

14 Rappels sur les maladies récessives affectent le plus souvent les sujets dune même fratrie les parents dun sujet atteint sont sains sont favorisée par la consanguinité le risque de récurrence lors des grossesses suivantes dun couple ayant eu un enfant atteint est de 25% le risque de récurrence dans la descendance des collatéraux est faible sauf, --> en cas de consanguinité --> pour la mucoviscidose et lamyotrophie spinale infantile --> pour des affections fréquentes dans certaines éthnies dans une même famille la variabilit é ph é notypique est faible incluent la plupart des maladies métaboliques (enzymopathies)

15 Rappels sur les maladies liées à lX

16 Hérédité récessive liée au chromosome X mère conductrice (hétérozygote) gamètes 25% enfants malades (50% garçons hemizygotes)

17 Rappels sur les maladies liées à lX il ny a jamais de transmission père-fils les mutations récessives: nentra î nent la maladie que chez les hommes sont transmises par des femmes saines le risque de récurrence dans la descendance dune femme conductrice est de 25% le risque de récurrence dans la descendance des collatéraux peut être é lev é les mutations dominantes: entra î nent la maladie à la fois chez les hommes et les femmes la maladie est toujours plus sévère chez les hommes peuvent être l é tales chez les hommes (Rett, OFD,..) MAIS ne pas oublier les biais dinactivation de lX et les néo mutations…. !

18 recherche dune consanguinité parentale; recherche des antécédents familiaux fausse-couches, enfants mort-nés, handicaps psychomoteurs, déficits sensoriels, comitialité, troubles psychiatriques, autres… une structure familiale non contributive nexclut pas une origine génétique et inversement… Les données généalogiques origines géographiques, ethniques; sexe ratio des fratries et dans la sévérité du phénotype; Affection autosomique et récessive probable Anomalie chromosomique déséquilibrée Affection dominante et liée à lX probable Cas isolé dune affection autosomique et récessive ? Cas sporadique dune affection dominante ? Cas isolé dune anomalie chromosomique ?

19 Lévaluation génétique en pratique 1- Anamnèse (phénocopies, début et évolution des signes,…) 2- Généalogie (DME familiale ou isolée ?) 3- Examen clinique complet (anomalies morphologiques…) 4- Prescription dexamens à visée diagnostique (caryotypes,…) 5- Evaluation du risque de récurrence

20 Génétique clinique Impose un examen complet et méthodique Tient compte de lâge et du contexte familial Intérêt des photographies Recherche de critères majeurs mais aussi mineurs...

21 A/ TETE Dimension (PC) = microcéphalie Délétions chromosomiques (4p-, …) Phénocopies (alcool, phénylalanine, rubéole,…); M. métaboliques (aminoaciduries, SLO,…) S. de Rett, S. dAngelman, Seckel… = macrocéphalie M. de surcharge (mucopolysaccharidoses,…) S. de lX fragile, FG synd.,… Gigantisme (S. de Sotos, de Weaver) Forme (craniosténoses et variation physiologiques) Dolichocéphalie Brachycéphalie (sut. coronales); Plagiocéphalies (asymétriques); Scaphocéphalie (sut. sagitale); Trigonocéphalie (sut. métopique)

22 A/ TETE Anomalies du faciès - Sourcils clairsemés, fournis, synophris,... - Fentes palpébrales orientation, dimension, Etage supérieur - Front bombé, large, fuyant, rétraction temporale... - Région péri-orbitaire comblement,... - Distance interorbitaire hyper et hypotélorisme - Paupières ptosis, éversées, cils... - Canthis épicanthus, télécanthus,... - Globes oculaires forme (microphtalmie, anophtalmie..) situation (exophtalmie, enophtalmie..) coloration sclérotique iris (hétérochromie, aniridie..) motricité (strabisme, nystagmus, ophtalmoplégie..) - Cheveux hypo, hypertrichose, alopécie, implantation, aspect...

23 A/ TETE Anomalies du faciès - Philtrum longueur, relief, Etage moyen - Pommettes (malaire) hypoplasie, rétraction,... - Bouche taille (macro, microstomie) et forme (lèvres, commissure,...) - Cavité orale palais (ogival, fente,...) langue (macroglossie, lobulée,...) gencives (fibromatose, pigmentation,...) dents (éruption, coloration, implantation, forme, nombre...) -Oreilles taille (microtie,...) forme (dysplasique...) implantation pertuis prétragiens, tags,... - Nez racine / ensellure (déprimée, large, saillante,... arête (large, convexe, en bec,...) pointe (globuleuse, piriforme, bulbaire, aplatie,...) ailes (hypoplasiques,...) narines (antéversées... columelle (proéminente,...) cloison nasale (atrésie des choanes)

24 A/ TETE Anomalies du faciès 3- Etage inférieur - Menton taille (micrognatie) position (retrognatie, prognatie,...) B/ EXTREMITES Mains - Aplasie digitale = ectrodactylie... - Petites = acromicrie, brachymétacarpie,... - Polydactylie préaxiale (rayon radial) ou postaxiale (hexadactylie...) - Fusion digitale = syndactylie - Déviation digitale = clinodactylie - Flexion fixée proximale = camptodactylie - Arthrogrypose - Anomalies spécifiques gros pouce, adductus, baguette de tambour,... - Dermatoglyphes plis palmaires, coussinets pulpaires,... - Ongles hypoplasiques, absences, épais,....

25 B/ EXTREMITES Pieds - Aplasie digitale = ectrodactylie... -Petits = acromicrie, brachymétatarsie,... - Grands gigantisme (Sotos) - Polydactylie préaxiale ou postaxiale - Fusion digitale = syndactylie (+++) - Déviation digitale = clinodactylie - Flexion fixée proximale = camptodactylie - Forme plats, creux, dysplasiques (pied bot),... - Anomalies spécifiques gros hallux - Dermatoglyphes plis capitonnés - Ongles hypoplasiques, absences, épais,.... Membres - Absence = phocomélie (tétramélie) - Petit = micromélie - déviation cubitus valgus, genu valgum - Dysproportion macrosquelle, asymétrie (hemihypertrophie),... - Anomalies spécifiques absence de rotule,...

26 C/ THORAX et COU - Petit diamètre = dystrophie thoracique - Court dysplasie spondyloépiphysaire - Sternum creux (pectus excavatum) ou en carène (p. carinatum) - Mammelons ombiliqués, surnuméraires, exageremment espacés - T. deformé scoliose, chondrodysplasies... - Ambiguité sexuelle -Absence de vagin +/- utérus (S. de Rokitanski) - Macroorchidie - Cryptorchidie - Micropénis - Scrotum bifide D/ ORGANES GENITAUX - Coloration - Proliférations vasculaires (hémangiome), neuroectodermiques (NF1) - Tâches pigmentées - Elasticité, fragilité, photosensibilisation,..... E/ REVETEMENT CUTANE

27 F/ C roissance staturo-pondérale - maigreur lipodystrophie, marasme,... - obésité générale, tronculaire,... - petite taille harmonieuse ou non, notion de RCIU,... - gigantisme Sotos...


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