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Publié parArluin Duhamel Modifié depuis plus de 10 années
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Sémiologie génétique: place de l’enquête généalogique
et de la dysmorphologie Eric Bieth, Laboratoire de Génétique Médicale, Hôpital Purpan, CHU Toulouse
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L’évaluation génétique en pratique
1- Anamnèse (phénocopies, début et évolution des signes,…) 2- Généalogie (DME familiale ou isolée ?) 3- Examen clinique complet (anomalies morphologiques…) 4- Prescription d’examens à visée diagnostique (caryotypes,…) 5- Evaluation du risque de récurrence
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Anamnèse les antécédents maternels avant et pendant la grossesse
risques infectieux, métaboliques, toxiques…(cf. phénocopies) ATCD de fausse-couches circonstances et déroulement de la grossesse hypofécondité, S. échographiques (biométries++) âge parental accouchement et période périnatale biométries, dysmorphie, hypotonie, éveil,… histoire posnatale développement neuromoteur, sensoriel et cognitif, comitialité, comportement, croissance et morphologie… évolution de la symptomatologie+++
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L’évaluation génétique en pratique
1- Anamnèse (phénocopies, début et évolution des signes,…) 2- Généalogie (DME familiale ou isolée ?) 3- Examen clinique complet (anomalies morphologiques…) 4- Prescription d’examens à visée diagnostique (caryotypes,…) 5- Evaluation du risque de récurrence
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Arbre généalogique et symboles courants
II III IMG 12 SAG Femme Homme Sexe non connu Sujets hétérozygotes Sujets atteints Consultante Sujet décédé Union Divorce Consanguinité Absence de descendance Propositue ou Cas Index Grossesse de 12 semaines d’aménorrhée gravidique Enfant mort-né Interruption Médicale de Grossesse Fausse-couche Vrais jumeaux 12 SAG III3 Fig. 1
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Rappels sur les maladies monogéniques
Dominance = l’allèle muté entraine un phénotype à l’état hétérozygote ou à l’état hémizygote Récessivité = l’allèle muté n’entraine pas de phénotype à l’état hétérozygote mais l’entraine à l’état hémizygote Pénétrance = capacité de l’allèle muté à entrainer un phénotype = pourcentage des sujets porteurs de l’allèle muté qui présente le phénotype
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Rappels sur les maladies dominantes
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1 parent malade gamètes Hérédité dominante 50% enfants malades
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Rappels sur les maladies dominantes
peuvent atteindre de très nombreux sujets d’une même famille sur plusieurs générations un sujet atteint a un parent atteint, risque de transmission de 50%, les formes homo ou hemizygotes sont plus sévères MAIS… ! elles peuvent avoir un caractère sporadique (néomutation)... elles peuvent avoir une pénétrance incomplète... elles ont souvent une expressivité variable... ex: M. de Charcot-Marie-Tooth, osteogénèse imparfaite... ex: syndrome de Marfan, neurofibromatose,... elles ont parfois une expression pléiotropique... certaines paraissent non-mendéliennes... affections à mutations dynamiques affections avec anomalies de l’empreinte parentale
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NEUROFIBROMATOSE tâches café-au-lait neurofibromes cutanés
nodules de Lisch tumeur cérébrale (gliome)
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Rappels sur les maladies récessives
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Hérédité récessive 1 parent porteur sain (hétérozygote) gamètes
50% enfants porteurs sains (hétérozygotes)
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Hérédité récessive 2 parents porteurs sains (hétérozygotes) gamètes
25% enfants malades
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Rappels sur les maladies récessives
les parents d’un sujet atteint sont sains affectent le plus souvent les sujets d’une même fratrie sont favorisée par la consanguinité dans une même famille la variabilité phénotypique est faible le risque de récurrence lors des grossesses suivantes d’un couple ayant eu un enfant atteint est de 25% le risque de récurrence dans la descendance des collatéraux est faible sauf, --> en cas de consanguinité --> pour la mucoviscidose et l’amyotrophie spinale infantile --> pour des affections fréquentes dans certaines éthnies incluent la plupart des maladies métaboliques (enzymopathies)
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Rappels sur les maladies liées à l’X
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Hérédité récessive liée au chromosome X
mère conductrice (hétérozygote) Hérédité récessive liée au chromosome X gamètes 25% enfants malades (50% garçons hemizygotes)
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Rappels sur les maladies liées à l’X
les mutations récessives: n’entraînent la maladie que chez les hommes sont transmises par des femmes saines le risque de récurrence dans la descendance d’une femme conductrice est de 25% MAIS ne pas oublier les biais d’inactivation de l’X et les néo mutations…. ! les mutations dominantes: entraînent la maladie à la fois chez les hommes et les femmes la maladie est toujours plus sévère chez les hommes peuvent être létales chez les hommes (Rett, OFD,..) le risque de récurrence dans la descendance des collatéraux peut être élevé il n’y a jamais de transmission père-fils
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Les données généalogiques
Affection autosomique et récessive probable Anomalie chromosomique déséquilibrée recherche d’une consanguinité parentale; Affection dominante et liée à l’X probable origines géographiques, ethniques; Cas isolé d’une affection autosomique et récessive ? Cas sporadique d’une affection dominante ? Cas isolé d’une anomalie chromosomique ? sexe ratio des fratries et dans la sévérité du phénotype; recherche des antécédents familiaux fausse-couches, enfants mort-nés, handicaps psychomoteurs, déficits sensoriels, comitialité, troubles psychiatriques, autres… une structure familiale non contributive n’exclut pas une origine génétique et inversement…
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L’évaluation génétique en pratique
1- Anamnèse (phénocopies, début et évolution des signes,…) 2- Généalogie (DME familiale ou isolée ?) 3- Examen clinique complet (anomalies morphologiques…) 4- Prescription d’examens à visée diagnostique (caryotypes,…) 5- Evaluation du risque de récurrence
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Génétique clinique Impose un examen complet et méthodique
Tient compte de l’âge et du contexte familial Intérêt des photographies Recherche de critères majeurs mais aussi mineurs...
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Forme (craniosténoses et variation physiologiques)
A/ TETE Dimension (PC) = microcéphalie Délétions chromosomiques (4p-, …) Phénocopies (alcool, phénylalanine, rubéole,…); M. métaboliques (aminoaciduries, SLO,…) S. de Rett, S. d’Angelman, Seckel… = macrocéphalie M. de surcharge (mucopolysaccharidoses,…) S. de l’X fragile, FG synd.,… Gigantisme (S. de Sotos, de Weaver) Forme (craniosténoses et variation physiologiques) Dolichocéphalie Brachycéphalie (sut. coronales); Plagiocéphalies (asymétriques); Scaphocéphalie (sut. sagitale); Trigonocéphalie (sut. métopique)
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Anomalies du faciès 1- Etage supérieur A/ TETE
- Cheveux hypo, hypertrichose, alopécie, implantation, aspect... - Front bombé, large, fuyant, rétraction temporale... - Sourcils clairsemés, fournis, synophris,... - Région péri-orbitaire comblement,... - Distance interorbitaire hyper et hypotélorisme - Fentes palpébrales orientation, dimension,... - Canthis épicanthus, télécanthus,... - Paupières ptosis, éversées, cils... Globes oculaires forme (microphtalmie, anophtalmie..) situation (exophtalmie, enophtalmie..) coloration sclérotique iris (hétérochromie, aniridie..) motricité (strabisme, nystagmus, ophtalmoplégie..)
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Anomalies du faciès 2- Etage moyen A/ TETE
- Pommettes (malaire) hypoplasie, rétraction,... - Philtrum longueur, relief,... Bouche taille (macro, microstomie) et forme (lèvres, commissure,...) Cavité orale palais (ogival, fente,...) langue (macroglossie, lobulée,...) gencives (fibromatose, pigmentation,...) dents (éruption, coloration, implantation, forme, nombre...) Oreilles taille (microtie,...) forme (dysplasique...) implantation pertuis prétragiens, tags,... Nez racine / ensellure (déprimée, large, saillante,... arête (large, convexe, en bec,...) pointe (globuleuse, piriforme, bulbaire, aplatie,...) ailes (hypoplasiques,...) narines (antéversées... columelle (proéminente,...) cloison nasale (atrésie des choanes)
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Anomalies du faciès Mains 3- Etage inférieur A/ TETE
Menton taille (micrognatie) position (retrognatie, prognatie,...) B/ EXTREMITES Mains - Petites = acromicrie, brachymétacarpie,... - Aplasie digitale = ectrodactylie... Polydactylie préaxiale (rayon radial) ou postaxiale (hexadactylie...) Fusion digitale = syndactylie Déviation digitale = clinodactylie Flexion fixée proximale = camptodactylie Arthrogrypose Anomalies spécifiques gros pouce, adductus, baguette de tambour,... Dermatoglyphes plis palmaires, coussinets pulpaires,... Ongles hypoplasiques, absences, épais, ....
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Pieds Membres B/ EXTREMITES Petits = acromicrie, brachymétatarsie,...
- Aplasie digitale = ectrodactylie... Petits = acromicrie, brachymétatarsie,... - Grands gigantisme (Sotos) Polydactylie préaxiale ou postaxiale Fusion digitale = syndactylie (+++) Déviation digitale = clinodactylie Flexion fixée proximale = camptodactylie Forme plats, creux, dysplasiques (pied bot),... Anomalies spécifiques gros hallux Dermatoglyphes plis capitonnés Ongles hypoplasiques, absences, épais, .... Membres Absence = phocomélie (tétramélie) Petit = micromélie déviation cubitus valgus, genu valgum Dysproportion macrosquelle, asymétrie (hemihypertrophie), ... Anomalies spécifiques absence de rotule,...
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C/ THORAX et COU Petit diamètre = dystrophie thoracique - Court dysplasie spondyloépiphysaire Sternum creux (pectus excavatum) ou en carène (p. carinatum) Mammelons ombiliqués, surnuméraires, exageremment espacés T. deformé scoliose, chondrodysplasies... D/ ORGANES GENITAUX Ambiguité sexuelle Absence de vagin +/- utérus (S. de Rokitanski) Macroorchidie Cryptorchidie Micropénis Scrotum bifide E/ REVETEMENT CUTANE Coloration Proliférations vasculaires (hémangiome), neuroectodermiques (NF1) Tâches pigmentées - Elasticité, fragilité, photosensibilisation,.....
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F/ Croissance staturo-pondérale
maigreur lipodystrophie, marasme,... obésité générale, tronculaire,... - petite taille harmonieuse ou non, notion de RCIU,... - gigantisme Sotos...
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