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Génétique Médicale K Dieterich AHU Génétique Médicale HCE CHU Grenoble.

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1 Génétique Médicale K Dieterich AHU Génétique Médicale HCE CHU Grenoble

2 Plan Introduction Cytogénétique et cytogénétique moléculaire –Caryotype –FISH –Trisomie 21 Diagnostic post-natal DPN –Indications du caryotype Génétique monogénique –Types classiques de transmission mendélienne –Autres types de transmission monogénique Maladies à composante génétique

3 I – Introduction (1/5) Génétique –Etude de la transmission des caractères héréditaires Génétique formelle (1866, Mendel) –Récessivité, dominance, codominance –Support de linformation héréditaire Chromosomes (1915, Morgan) ADN (1953, Watson Crick) –Etude des pathologies génétiques chez lHomme Génétique Médicale ( , McKusick et autres)

4 I – Introduction (2/5) Génétique Médicale –Étude des variations et de la transmission des traits chez lHomme en rapport avec la pathologie –Domaines « classiques » : Génétique clinique => phénotype=> Ex clinique Cytogénétique => chromosomes=> caryotype Génétique moléculaire => ADN/ génotype=> PCR, …

5 I – Introduction (3/5) Génétique Médicale –« Nouveaux » domaines : Cytogénétique moléculaire => anomalies submicroscopiques des chromosomes => FISH; CGH-array/ puce à ADN Épigénétique => modification de lexpression des gènes sans modification de la séquence de lADN (conformation de la chromatine et accessibilité à lADN) => méthodes de génétique moléculaire

6 I – Introduction (4/5) Classification des maladies génétiques –Anomalies chromosomiques Excès ou défaut de gènes, non mutés, contenus dans 1 chromosome ou 1 segment chromosomique 0,7 % des naissances 50% des FCS –Maladies monogéniques Mutation dun gène ou de ses séquences régulatrices Gène nucléaire ou mitochondrial 1% des naissances –Maladies à composante génétique Maladie à gène majeur de susceptibilité (BRCA1,2,…) : 15% des naissances Maladie multifactorielle (DID, maladies auto-immunes,…)

7 Gènes paternels Gènes maternels 23 chromosomes n ADN n ADN Fécondation Zygote 46 chromosomes 2n ADN Couples de gènes Fonctions cellulaires I – Introduction (5/5)

8 II – Cytogénétique : Caryotype (1/5) –Etude morphologique des chromosomes au microscope optique –Après traitement chimique ou enzymatique –Rapport de 1/1000 entre ADN et le chromosome

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10 II – Cytogénétique : Caryotype (2/5) 1) Matériel –A partir de cellules nucléées en division cellulaire : Lymphocytes sanguins ++++ Cellules amniotiques ++ Cellules trophoblastiques + Fibroblastes cutanés

11 II – Cytogénétique : Caryotype (3/5) 2) Culture cellulaire –En fonction du type cellulaire –72h à plusieurs jours –Faire multiplier les cellules (représentatives de lorganisme entier!)

12 II – Cytogénétique : Caryotype (4/5) 3) Technique d obtention des métaphases –Choc –Fixation –Etalement sur lame

13 II – Cytogénétique : Caryotype (5/5) 4) Observation et analyse –Nombre et structure des chromosomes –46,XX –46,XY

14 II - Cytogénétique : FISH (1/3) Hybridation in situ fluorescente : FISH Fragments d ADN marqués par un fluorochrome = Sonde => Fixation de la sonde par complémentarité => Au microscope on repère la présence ou l absence de la sonde utilisée et le nombre d exemplaire Cette technique peut être appliquée sur desmétaphases ou directement sur des noyaux en interphase

15 II – Cytogénétique : FISH (2/3)

16 II – Cytogénétique : FISH (3/3) 18 Y Y Y Y Y Y X X X X X X Devillard et al X

17 II – Cytogénétique : Trisomie 21 (1/11) Première aberration chromosomique décrite chez lHomme Première cause de retard mental (1/800 classiquement; < 1/2000 naissances actuellement) 1) Clinique –Dysmorphie :Brachycéphalie Cou court / excès de peau Face ronde, fentes palpébrales en haut, en dehors –Hypotonie axiale –Malformations associées : cardiaques, digestives –Retard mental –Risque tumoral : Leucémies

18 II – Cytogénétique : Trisomie 21 (2/11)

19 II – Cytogénétique : Trisomie 21 (3/11) 2) Diagnostic postnatal Cytogénétique à partir dun prélèvement sanguin veineux Forme libre: –47,XX,+21 –47,XY,+21 Obligatoire pour affirmer le diagnostic

20 II – Cytogénétique : Trisomie 21 (4/11)

21 III – Cytogénétique : Trisomie 21 (5/11) 3)Diagnostic prénatal Différents types de prélèvements : Amniocentèse : prélèvement de liquide amniotique –LA :Milieu complexe en renouvellement constant 500ml à 20 SA / max SA ~ 1l –Prélèvement le + employé –Le plus souvent entre 15ème et 19ème SA –Complications : Avortement spontané / MFIU 0,5 / 100 –Réalisation du caryotype fœtal

22 II – Cyogénétique : Trisomie 21 (6/11) Amniocentèse Avantages Geste simple Technique éprouvée Peu de risque Inconvénients Terme SA Délais de résultat Echec possible des cultures après 32SA

23 II – Cytogénétique : Trisomie 21 (7/11) Trophocentèse –Prélèvement plus précoce 12ème SA –Cytotrophoblaste : mitoses spontanées –Syncytiotrophoblaste –Avantages Précoce Caryotype en 24 à 48h sur examen direct Qualité de lanalyse chromosomique –Inconvénient Taux de FCS : 2 à 3%

24 II – Cytogénétique : Trisomie 21 (8/11)

25 II – Cytogénétique : Trisomie 21 (9/11) Indication de dépistage de la Trisomie 21 par caryotype 1) Age maternel > ou = à 38 ans Risque d anomalie de nombre de chromosomes : 25 ans 1 / ans 1 / ans 1 / ans 1 / ans 2 / 100 > 45 ans 6 à 8 / 100 2) Antécédent d enfant avec aberration chromosomique

26 II – Cytogénétique : Trisomie 21 (10/11) 3) Signes d Appel Echographiques –Nuque au 1er trimestre –Malformations au 2ème trimestre

27 12 SA HygromaClarté

28 II – Cytogénétique : Trisomie 21 (11/11) 4) Marqueurs sériques –Evaluation du risque de trisomie 21 –A partir du dosage de bêtaHCG, dAFP, doestriol –A 15ème 16ème 17ème 18ème (14 SA 17SA+6j) –Indication d amniocentèse pour un risque > ou = à 1 / 250 / ! \ Evaluation séquentielle en prenant en compte la mesure d épaisseur de la nuque et l évaluation à partir des marqueurs sériques (Risque combiné)

29 II – Cytogénétique : Autres anomalies Autres anomalies de nombre –Trisomie 13 –Trisomie 18 –45,X : sydrome de Turner –47,XXY : Syndrome de Klinefelter –47,XXX –47,XYY Anomalies de structure –Délétion –Translocation

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33 II – Cytogénétique : Translocation réciproque Equilibré Déséquilibré

34 Bilan du retard mental

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36 II – Cytogénétique : Indications du caryotype 1) Diagnostic postnatal –Naissance : Signes évocateurs daberration chromosomique Association syndrome polymalformatif / dysmorphie –Enfance : Retard de croissance Retard pubertaire Retard de développement –Adulte : Fausses couches à répétition Infertilité

37 II – Cytogénétique : Indications du caryotype 2) Diagnostic prénatal –Age maternel –Antécédent d enfant avec aberration chromosomique –Parent porteur d un remaniement chromosomique équilibré –Signes dAppel Echographiques –Marqueurs sériques


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