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TRAITEMENT ADJUVANT et NEO-ADJUVANT DU CANCER COLO-RECTAL Thierry André Servie dOncologie Médicale Faculté Paris VI, Pierre et Marie Curie Hôpital Saint.

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1 TRAITEMENT ADJUVANT et NEO-ADJUVANT DU CANCER COLO-RECTAL Thierry André Servie dOncologie Médicale Faculté Paris VI, Pierre et Marie Curie Hôpital Saint Antoine et GERCOR

2 Taux de survie des cancers du colon New American Joint Committee on Cancer 6 ème édition La survie à 5 ans est statistiquement meilleure pour les stades IIIa que pour les stades IIb (p < 0,001) Stade (AJCC 6 ème édition) Survie à 5 ans I = T1 or T2, N093,2% IIa = T3, N084,7% IIb = T4, N072,2% IIIa = T1 or T2, N183,4% IIIb = T3 or T4, N164,1% IIIc = Tx, N244,3%

3 StageTNM% 5-year Observed Survival % 5-year Relative Survival IIAT3N0M IIBT4aN0M IICT4bN0M IIIAT1-T2N1/N1cM IIIAT1N2aM IIIBT3-T4aN1/N1cM IIIBT2-T3N2aM IIIBT1-T2N2bM IIICT4aN2aM IIICT3-T4aN2bM IIICT4bN1-N2M Taux de survie des cancers du colon New American Joint Committee on Cancer 7ème édition American Joint Committee on Cancer. AJCC Cancer Staging Manual. 7th edition, ISBN:

4 Colon cancer recurrence rate by time from randomisation (ACCENT) Sargent D J et al. JCO 2007;25: Risk of recurrence in each 6-month interval at the start of each interval, by time and stage. 83% of recurrences occur within the first 3 years

5 DÉFINITION Cancer du côlon et du haut rectum (pôle inférieur de la tumeur sus-péritonéale) –risque de rechute locale faible –pas dindication à faire une radiothérapie Cancer du rectum (pôle inférieur de la tumeur sous-péritonéale) –risque de rechute locale –radiothérapie

6 DFS à 3 an (stade III) 5FU was discovered by C Heidelberger in 1957 EtudeTraitement3-y DFS Moertel 1 Observation52% IMPACT 2 Observation44% Moertel 1 5FU/Lev64% IMPACT 2 5FU/LV62% MOSAIC 3 LV5FU265% X-Act 4 FUFOL61% XELOXA 5 FUFOL66% Pas de traitement FU + LV ou Lev 1 Moertel CG, N Engl J Med IMPACT investigators, Lancet André T, J Clin Oncol Twelves C, N Engl J Med Haller D, J Clin Oncol 2011

7 5FU+lev Meilleure tolérance DFS 5FU bolus + LV Francini 1994 IMPACT 1995 NCCTG 1997 NCCTG-NCIC 1998 INT NSABP C QUASAR 2000 Moertel Traitement Adjuvant stade III 6 mois = 12 mois Patients agés 5FU a été découvert par Charles Heidelberger en 1957 Acide Folinique a démontré augmentation des lactivité du 5FU (D Machover) dans les années 1995

8 5FU+lev Meilleur tolérance DFS 5FU bolus + LV Traitement Adjuvant stade III LV5FU2/5FU protracted UK INTERGROUP GERCOR 2003 PETTACC 2 Capecitabine NSABPC06 Lambersky 2006 UFT+LV X-Act Twelves 2005

9 Traitement Adjuvant avec 5FU augmente les chances de survie et guérrit: evidence sur 20,898 patients avec Cancer du Colon Stage II CC Stage III CC Sargent, et al. JCO 2009 OS estimate p= années Chirurgie seul 8-year OS rate (95% CI): 66.8% (63.7% to 70.0%) chirurgie + FU-based chimiotherapie 8-year OS rate (95% CI): 72.2% (69.3% to 75.2%) p< Chirurgie seul 8-year OS rate (95% CI): 42.7% (39.9% to 45.7%) chirurgie + FU-based chimiotherapie 8-year OS rate (95% CI): 53.0% (50.2% to 55.9%) années CC=colon cancer OS=overall survival OS estimate % 10.3%

10 Chimiotherapie Adjuvante Cancer du Colon Stade III Moertel CG, N Engl J Med 1990 IMPACT investigators, Lancet 1995 André T, J Clin Oncol Yothers G, J Clin Oncol 2011 Haller D, J Clin Oncol % exposé à la toxicité

11 DFS (3 ans) vs OS (5 ans) : Objectif principal des Etudes Adjuvantes dans le Cancer du Colon : Meta-analyse détudes randomisées DFS à 3 ans est prédictif de la survie globale à 5 ans Ces données valident la DFS comme objectif principal des études colon adjuvant HR: 3 ans DFS vs 5 ans OS Sargent D, et al. Proc Am Clin Oncol 2004; 24: (abstr. 3502)

12 Fluoropyrimidines ± Oxaliplatin Stade III Evidence Based Medecine HR for DFS P valueDFS Delta (%) HR for OSP valueOS Delta (%) MOSAIC (1) 0.78 CI, At 5 year % 58.9% vs 66.4% At 5 year 0.80 CI, At 6 year % 68.7% vs 72.9% At 6 year NSABP C-07 (2) 0.78 CI, At 5 year % 57.8% vs 64.4% At 5 year 0.85 CI, At 5 year % 73.8% vs 76.5% At 5 year XELOXA (3) 0.80 CI, At 3 year % 66.5% vs 70.9% At 3 year 0.87 CI, At 5 year % ND (57 months FU) 1 André T, J Clin Oncol Yothers G, J Clin Oncol Haller D, J Clin Oncol 2011

13 MOSAIC R LV5FU2 FOLFOX4 : LV5FU2 + Oxaliplatin 85mg/m² n Primaire : – Survie sans Maladie (DFS) n Secondaire : – Toxicité – Survie Globale (OS) Objectifs André et al. NEJM 2004, 350;

14 Toxicité par Patient NCI-CTC grade 3 (%) FOLFOX4LV5FU2 Neutropenia41.0 ( Gr 4, 12.2) 4.7 Neutropenia with fever or infection Diarrhea Stomatitis Vomiting Allergy Alopecia (grade 2)5.0 Neuropathy (grade 3) All cause mortality0.5 Second cancer (%) Tolérance à Long terme André, et al. JCO 2009 MOSAIC

15 DFS: Résultats à 5 ans Data cut-off: June 2006 HR [95% CI] p-value Stage II 0.84 [0.62–1.14] Stage III 0.80 [0.65–0.93] FOLFOX4 stage II LV5FU2 stage II FOLFOX4 stage III LV5FU2 stage III mois Probability % 7.5% p=0.258 p=0.005 André, et al. JCO 2009 MOSAIC Stade II Stade III

16 Survie Globale : ITT Data cut-off: January 2007 Overall survival (mois) FOLFOX4 LV5FU2 Probability Evenements FOLFOX4 245/1123 (21.8%) LV5FU2 283/1123 (25.2%) HR [95% CI]: 0.84 [0.71–1] 2.5% p=0.046 André, et al. JCO 2009 MOSAIC

17 Survie Globale : ITT par stade Data cut-off: January 2007 FOLFOX4 stage II LV5FU2 stage II FOLFOX4 stage III LV5FU2 stage III Overall survival (months) Probability HR [95% CI] Stage II 1.00 [0.70–1.41] Stage III 0.80 [0.65–0.97] 0.1% 4.2% p=0.996 p=0.029 André, et al. JCO 2009 MOSAIC Stade II Stade III

18 Combinations in Adjuvant Chemo Evidence based medecine 1 André T, J Clin Oncol 2009; 2 Wolmark N, et al. ASCO Haller D, J Clin Oncol Saltz L, J Clin Oncol 2007; 5 Van Cutsem E, J Clin Oncol Ychou M, Ann Oncol 2009 HR = hazard ratio NR = not reported DFS (HR)p value Combinations avec oxaliplatine MOSAIC 1 NSABP C-07 2 XELOXA <0.003 < Irinotecan combinations CALGB PETACC-3 5 ACCORD2 6 >

19 ChemoregimenTrial 3-year DFS (%) N1 rate (%) N2 rate (%) FOLFOX4 MOSAIC AVANT 2 (control arm) PETACC8 3 (control arm) XELOXNO FOLFOX6m NSABP08 5 (control arm) NCCTG 6 (control arm) Est ce que mFOLFOX6 Regimen Peut Remplacer FOLFOX4 ? 1 André T, J Clin Oncol. 2009; 2 de Gramont et al, lancet Oncol Taieb J et al, ESMO Haller D, J Clin Oncol Allegra CJ, J Clin Oncol Alberts SR et al, JAMA 2012

20 THÉRAPIES CIBLÉES

21 Agent/ClasseMetastatique Response Δ Metastatique PFS Δ Metastati c OS Δ Adjuvant DFS Δ Fluoropyrimidine15-20%4-6 mois 15% Oxaliplatine20-25%2-3 mois 5% Irinotecan20-25%2-3 mois 0 Bevacizumab0-10%1-4 mois0-4 mois0 Cetuximab (KRAS wt) 8%2 mois0-4 mois0 Résultats en situation métastatique et adjuvante dans cancer du côlon

22 Combinaisons en adjuvant Les échecs 1 Saltz, et al, JCO 2007; 2 Van Cutsem E et al, JCO Ychou M et al, Ann Oncol 2009; 4 Allegra CJ et al JCO 2010; 5 de Gramont et al, lancet Oncol Alberts SR et al, JAMA 2012; 7 Taieb J et al, ESMO 2012 HR = hazard ratio DFS (HR)p value 5FU/LV ± irinotecan CALGB PETACC-3 2 ACCORD2 3 NR Oxaliplatin and fluoroP ± Beva NSABP C08 4 AVANT (FOLFOX beva) 5 AVANT (XELOX beva) 5 Oxaliplatin and fluoroP± cetuximab (Kras WT) US Intergroup PETACC

23 DFS in AVANT: Cumulative Hazard Ratio (ITT Stage III) Time from randomization (years) FOLFOX4 + Bev XELOX + Bev Hazard ratio André Th et al, ASCO 2011

24 Les cellules métastatatiques indédectables Résection Chirurgical de la tumeur Sensitivité des agents anti-angiogenic Une CellulePetit agrégat De cellules Micro-métastases Non vascularisés (Micro) métastases vascularisés Quelques cellules Sup à 1-2mm 3 ~ 10 6 cells 2mm 3 < sensitivité and specificité Limites des techniques dimagerie Cellule Quiescente Cellule tumorale Circulatante 1 Evaluation radiologique Traitement Adjuvant Ciblé la maladie indétectable 3 2 3

25 Pourquoi Bevacizumab actif à la phase métastatatique et non efficace en situation adjuvantedans le cancer du côlon? L induction de la tumour cell dormancy est elle possible? Il est propable que bevacizumab en inhibant l angiogéneses tumorale induit la tumour cell dormancy 1 plus que la mort cellulaire Une conséquence de la tumour cell dormancy 1 peut être la resistance à la chimiothérapie: des modèles expérimentaux ont montré que la dormancy pouvait protéger les cellules tumorales de la chimiotherapie 3 1. Goss PE. Nat Rev Cancer Almog N. Cancer Lett Naumov GN. Clin Exp Metastasis 2009

26 Est ce que EGFR est une cible appropriée quand les cellules subissent transition epithélio- mésenchymateuse EMT? Epithelial EMT EGFR pAKT E-Cadherin PI3K Vimentin IGF1R Tumeur primitive Cellules métastatiques Metastases EGFR E-Cadherin Vimentin Cibles pour des médicaments

27 - Meta-Analysis détudes prospectives - Comparant 12 vs 6 cycles de mFOLFOX 6 - létude Italienne TOSCA trial (A Sobrero) - létude SCOT (J Cassidy) - létude GERCOR-PRODIGE (T André, J Taieb) - une US Intergroupe CALGB/SWOG trial (R Schilsky, C Blanke) - une participation du Japon (T Yoshino, K Yamazaki) - Etude de non-inferiorité comparant 3 à 6 mois -10,500 patients ( puissance de 90%)/ 9000 patients inclus à ce jour - Avec un suivi de 3.5 ans et un suivi de 3 an minimum The IDEA (International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy) Colon Cancer Prospective A Grottey and D Sargent

28 CONCLUSIONS stade III

29 TT Adjuvant du cancer du colon Challenge pour le FUTUR TOXICITE - Diminuer la Neurotoxicité Calcuim and magnesuim -Racourcir la durée du tt 3 Mois ?) FOLFOX4 FOLFOX6m XELOX Immunothérapie ? Chimio néo-àadj ? Bevacizumab Cetuximab -Facteurs prono et prédictifs pour mieux sélectionner - Selectionner thérapies de façon plus rationnelles Marquers Moleculaires (Micoy Arrays) SELECTION EFFICACITE

30 Conclusion : traitement adjuvant Cancer Colon Stade III en 2012 Quel Standard ? Standard pour patients de moins de 70 ans - 12 cycles de mFOLFOX6 1 avec oxaliplatin stop en cas de neuropathie de grade 2 – 3 (en continuant avec sLV5FU2) - ou 8 cycles de XELOX 2 (oxaliplatin 130 mg/m 2 J1and capecitabine bid 1000 mg/m² x 2; J1-14/21) Standard pour les patients 70 ans - 5FU/LV (12 cycles de LV5FU2 simplified) ou 8 cycles de capecitabine (capecitabine 1000 à 1250 mg/m² x 2 14/jours) Option pour les patients 70 ans - mFOLFOX6 ou XELOX ? 1 André T, N Engl J Med Allegra CA, J Clin Oncol Haller D, J Clin Oncol Twelves,C et al. N. Engl. J. 2005

31 Colon Cancer Stage II Sargent, et al. JCO 2009 Gray R et al, Lancet 2007;370:20209

32 Traitement Adjuvant avec 5FU augmente les chances de survie et guérrit: evidence sur 20,898 patients avec Cancer du Colon Stage II CC Sargent, et al. JCO OS estimate p= années Chirurgie seul 8-year OS rate (95% CI): 66.8% (63.7% to 70.0%) chirurgie + FU-based chimiotherapie 8-year OS rate (95% CI): 72.2% (69.3% to 75.2%) CC=colon cancer OS=overall survival 5.4%

33 Gray R et al, Lancet 2007;370:20209 QUASAR Study ChimiotherapyObservation OS at 5 ans80,3 %77,4 % Risk Relatif : 0,83 (IC 95 : 0,71-0,97) Years OS stade II (Dukes B) p = 0, Chimiothérapie Observation 5-FU + AF (Mayo or Roswell Park 6 mois) ± lévamisole (n = 1 622) Observation (n = 1 617) R Caractéristiques des patients ChimoObservation Stade II (Dukes B2)92 % Colon71 % Rectum29 % FUFOL hebdo 49 % Médian FU4,6 Y

34 MSI pour stade II Facteur pronostic indépendant Facteur prédictif de non efficacité dune chimiothérapie à base de fluoropyrimidines Indispensable pour déterminer lindication dune chimiothérapie par fluoropyrimidines quelques soit les autres facteurs pronostics pour les stades II Techniques de détermination (pas de standard) - immuno-histochimie - PCR

35 Comment améliorer la sélection des patients? Facteurs influençant le pronostic des stades II Invasion Lymphatique ? Veineuse Perineural ? Tumeur peu Différenciée ? Invasion Tumorale (T4) No. de GG examinés < Perforation Occlusion ? MSSMSI T3N0 sans facteur de mauvais pronostic ou T3-T4N0 MSI : pronostic des stades I T3-T4 N0 MSS avec facteur(s) de mauvais pronostic : pronostic des stades III Signature génomique: Score ?

36 RESULTATS de QUASAR selon facteurs pronostics Score de Recurrence, Stade T, et statut MSI sont des facteurs prédictifs Independent de Recurrence pour les Cancers du Colon de stade II Multivariate Analysis D. Kerr et al., ASCO 2009, A 4000

37 Conclusion sur Traitement Adjuvant Stade II en 2013: Quel Standard ? Il faut le statut MSI en immunohistochimie ou en biologie moléculaire pour prendre une décision T3N0 sans facteur de mauvais pronostic ou si tumeur est MSI: pas dindication à un traitement adjuvant T4 N0 ou T3 N0 avec facteur(s) de mauvais pronostic* MSS: indication à un traitement adjuvant (fluoropyrimidines orales ou FOLFOX4) Le rapport bénéfice risque pour les stades II est essentiel *T4 ou perforation ou nombre de GG examinés <10 Discutable: embols lymphatiques ou engainements peri- nerveux, obstruction, tumeur peu différencié

38 CANCER DU RECTUM CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE Pascal PIEDBOIS

39 CT adjuvante et K du rectum (1) Pas de preuve irréfutable de lintérêt dune chimiothérapie adjuvante, - plus par labsence ou le petit nombre détudes évaluant correctement cette question - que par lexistence de résultats négatifs - car grande majorité des essais : objectif fondé sur le rôle de la radiothérapie ou de lAR-CT

40 CT adjuvante et K du rectum (2) Les « essais historiques » publiés avant 1990, les méta-analyses et létude QUASAR suggèrent quune chimiothérapie adjuvante par fluoropyrimidines (intraveineuse ou orale), en labsence de traitement préopératoire, permet de diminuer le risque de récidive métastatique après chirurgie à visée curative dun cancer du rectum de stade II ou III. Ce bénéfice semble similaire à ce qui est observé dans le cancer du côlon.

41 Conclusions CT adj et K du rectum Thésaurus national : discuter une CT adjuvante par fluoropyrimidines en cas de stade III à lanalyse anatomopath (pièce opératoire) et recommande une surveillance pour les stades II Malgré labsence dessai ayant évalué une CT adjuvante combinant fluoropyrimidines et oxaliplatine et par analogie au cancer du côlon, les protocoles FOLFOX4, FOLFOX6 modifié ou XELOX sont des options (avis dexperts) pour les stades III.

42 MRC : marge de résection circonférentielleRT : radiothérapie ECM : exérèse complète du mésorectumRCT : radio-chimiothérapie avec 5FU ou capécitabine pT1-2N0 ypT0-2N0 pT3N0 ypT3-4N0 pT1-2N1 Surveillance Surveillance : MSI, T3 sans facteur de risque et 5FU ou capécitabine +/-oxaliplatine : T4, engainement péri-nerveux, emboles vasculaires ou lymphatiques, N+ très probable sur bilan initial, tumeur peu différenciée Oxaliplatine + 5FU ou capécitabine Avis dexpert 5FU ou capécitabine pT3-4N1 pTx-N2 ypTx-N1/N2 Chirurgie avec ECM – résection R0 Evaluation du stade pré-opératoire : Toucher rectal, IRM, TDM, +/- Echoendoscopie T1-2N0 T3N0 et MRC > 1 mm T1-4 N+ T3T4N0 et MRC < 1 mm Option: RT 25 Gy ou RCT (5FU ou capécitabine) ou chirurgie directe RCT (5FU ou capécitabine) Nos Recommandations Bachet JB et al, Bull Cancer. 2009

43 Merci de votre attention


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