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Cancers Colorectaux Héréditaires Dr Jérémie LEFEVRE Service de Chirurgie Générale et Digestive Hôpital Saint-Antoine AP-HP.

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1 Cancers Colorectaux Héréditaires Dr Jérémie LEFEVRE Service de Chirurgie Générale et Digestive Hôpital Saint-Antoine AP-HP

2 PAF : 1% des CCR MAP : 1-2% des CCR HNPCC : 3-5% des CCR PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

3 PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

4 PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

5 113 patients avec CCR < 50 ans 54% ATCD familiaux demandés 12% ont vu un généticien PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

6 1/ naissances Polypose de transmission autosomique dominante Mutation sur APC (5q21) Une mutation congénitale (20% de de novo) Une mutation somatique 2 mutations fréquentes codon 1309 (17%) et codon 1061 (11%) Groden et al., Am J Hum Genet PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

7 14-20% des polyposes non liées à APC Polypose de transmission autosomique récessive Mutation sur MUTYH (1q34) Deux mutations congénitales 2 mutations fréquentes Y165C et G382D (2/3 des cas) INCA Polypose liée à MUTYH Lefevre JH et al. Clin Genet 2010 Effet fondateur important tenir compte de lorigine ethnique: – Patients japonais : aucune mutation Y165C et G382D – Patients Afrique du Nord : 1187insGG PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

8 Système BER déficient Accumulation derreurs sur dautres gènes dans certaines cellules et principalement APC et K-ras… MYH Mutation biallélique héritée présente dans toutes les cellules de lorganisme Mutation germinale Mutation somatique Polypes coliques nombreux CANCER PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

9 3-5% des cancers colorectaux Transmission autosomique dominante Mutation sur gène du système MMR une mutation congénitale Une mutation somatique MSH2 MSH6 MLH1 PMS2 MLH3? EXO1? MSH3? PMS1? X Y PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

10 MYH Polypes coliques nombreux Système BER déficient Accumulation derreurs sur dautres gènes dans certaines cellules et principalement APC et K-ras… MMR Système MMR déficient Accumulation derreurs sur dautres gènes dans certaines cellules et principalement R-TGFB, BAX… 2 ème évènement CANCER PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

11 PAF: mutation sur APC HNPCC : mutation sur un gène MMR 50% pour chaque enfant et fratrie MAP: mutation sur MUTYH 25% pour la fratrie 1% pour la descendance PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

12 Polypes adénomateux colorectaux – Nombre : 100 à >1000 – Age ans – Transformation inéluctable maligne Exceptionnel avant 15 ans – Mais dysplasie sévère dès lâge de 12 ans À lâge adulte – Près de100% risque de CCR à 40 ans Iwama T, Cancer King JE, Mayo Clin Proc 2000 PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

13 Polypes adénomateux duodénaux – 20-80% des patients – Localisation : 2 ème duodénum ++ – Cancer duodénal 200 à 300 fois plus fréquent – 3 ème cause de mortalité Tumeurs desmoïdes – 10-25% – Prolifération mésenchymateuse (Fibroblastes) – 2 ème cause de mortalité – Pas de potentiel métastatique – Localisation Paroi abdominale antérieure Mésentère – Risque docclusion digestive, de compression Saurin JC, Gastroentérol Clin Biol 2001 – Penna C, J Chir 2001 PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

14 ATCD familiaux de desmoides +++ p<0,0001 PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

15 PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

16 PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

17 – Nombre de polypes ( 30% de mutation identifiées) Pas de localisation préférentielle 45 ans Association possible avec polypes festonnés/ hyperplasiques PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

18 – Cancer colorectal % implication sur la prise en charge RR= Pas dhistologie particulière Pas dintérêt de lIHC PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

19 – Autres lésions Polypes duodénaux risque de cancer Polypose glandulo-kystique gastrique Cancer/hyperplasie/adénome sébacés ++ – Muir-Torré avec HNPCC / polypose MYH Autres cancers ??? Pas de tumeur desmoïde PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

20 PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

21 PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

22 PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

23 PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

24 Présences de polypes en endoscopie +++ Consultation doncogénétique +++ MUTYH / APC selon présentation clinique Cas index Nombre cumulé 15 polypes adénomateux (prouvés histologiquement) Nombre cumulé de polypes adénomateux (prouvés histologiquement) compris entre 10 et 14 avant lâge de 60 ans. Pas dindication si moins de 5 polypes 90% de mutation sur APC en cas de forme classique 30% de mutation sur APC devant une forme atténuée MUTYH +++ PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

25 Pas de phénotype typique +++ Faisceau clinique, endoscopique, biologique Critères cliniques Amsterdam spécifique 3 apparentés atteints dun CCR ou cancer du spectre HNPCC, un apparenté devant être lié au 1 er degré avec les 2 autres 2 générations successives atteintes Un des cancers diagnostiqué avant lâge de 50 ans Exclusion de la PAF Béthesdasensible CCR diagnostiqué avant 50 ans CCR diagnostiqué avant 60 ans si infiltrat lymphocytaire, Crohns like.. Plusieurs cancers du spectre du Lynch chez le même individu CCR + 1 apparenté au 1 er degré ayant eu un cancer du spectre Lynch et un des deux <50 ans CCR + au moins 2 apparentés au 1 er degré avec un kc du spectre Lynch PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

26 Instabilité micro-satellitairePerte dexpression dune protéine du système MMR Boland et al. Gastroenterol 2010 PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

27 Cancer Colo-rectal MSS MSI 10% Sporadique HNPCC 15% Hyperméthylation du promoteur de hMLH1 inactivation de MLH1 MSI + perte expression lié au vieillissement BRAF V600E méthylation PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

28 Ribic et al. NEJM 2003 Bon pronostic des tumeurs MSI: CCR stades II ou III. Elsaleh et al. Lancet 2000 CCR stade III. PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

29 Critères de Béthesda + Recherche MSI Et/ou IHC Recherche MSI Et/ou IHC MSI et/ou IHC + Consultation doncogénétique + recherche mutation MSS et IHC - ATCD évocateurs MLH1 - BRAF - PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

30 10-15% des Lynch ne répondent pas aux critères de Béthesda +++ CCR Recherche MSI Et IHC Recherche MSI Et IHC MSI et/ou IHC + Consultation doncogénétique + recherche mutation MLH1 - BRAF - N=1040 CCR ( ) 10% MSI / IHC (n=105) 10 tests discordants 6 Lynch + 37% Patients Béthesda – Canard et al. ASO 2012 PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

31 PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

32 Prise en charge des apparentés Consultation doncogénétique +++ PAF Tous les apparentés (fratrie, enfants) du cas index Enfants: à partir de ans, plus tôt si symptômes ou histoire familiale Rechercher la mutation germinale PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

33 Prise en charge des apparentés Consultation doncogénétique +++ PAF Tous les apparentés (fratrie, enfants) du cas index Enfants: à partir de ans, plus tôt si symptômes ou histoire familiale Rechercher la mutation germinale MUTYH Apparentés au premier degré du porteur biallélique Fratrie et enfants (après 18 ans) Mutation germinale et les mutations les plus fréquentes Pas dindication au delà du premier degré ou si une seule mutation a été identifiée chez le cas inde PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

34 Prise en charge des apparentés Consultation doncogénétique +++ PAF Tous les apparentés (fratrie, enfants) du cas index Enfants: à partir de ans, plus tôt si symptômes ou histoire familiale Rechercher la mutation germinale MUTYH Apparentés au premier degré du porteur biallélique Fratrie et enfants (après 18 ans) Mutation germinale et les mutations les plus fréquentes Pas dindication au delà du premier degré ou si une seule mutation a été identifiée chez le cas index LYNCH Tous les apparentés (fratrie, enfants) du cas index (après 18 ans) Rechercher la mutation germinale PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

35 Apparentés Famille Lynch mais non porteur de la mutation Famille PAF mais non porteur de la mutation Famille MAP sans mutation biallélique Porteur mono-allélique MUTYH Enfant de patient ? Risque de la population générale PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

36 OR associé aux mutations mono-alléliques : 1,1 (IC95% : 0,89-1,39) PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

37 Pas de sur-risque prouvé Mais possible augmentation modérée // population générale – Identique à un apparenté au 1 er degré dun patient avec CCR Patient à haut risque Dépistage – Dès 45 ans, coloscopie tous les 5 ans – Tous les 3 ans en cas de polypes avancés – Proposer dépistage génétique PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

38 Patients porteurs de mutation Apparentés dune famille à risque sans mutation identifiée Surveillance colorectale accrue endoscopique +++ Dépistage précoce des lésions Meilleur pronostic Chirurgie colorectale prophylactique Principalement pour la PAF Jamais pour le Lynch Dépistage affection extra-colique Lynch : Endomètre +++ PAF / MAP : lésions duodénales PAF : tumeurs desmoïdes PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

39 Rectosigmoïdoscopie vers ans Puis tous les 2 ans si normal En cas de polypes coloscopie complète annuelle Endoscoscopie haute à 20 ans Normale tous les 3 ans Polypes en fonction de la sévérité PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

40 Coloscopie + Chromoendoscopie dès 20 ans 25 ans puis 30 ans si normal Tous les 2 ans Endoscopie haute à 25 ans Normale 30 ans Polypes en fonction de la sévérité 1 consultation dermatologique PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

41 Coloscopie + Chromo-endoscopie dès ans Tous les 2 ans si normale Plus fréquemment en cas dadénomes PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

42 PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

43 PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion Coloscopie + Chromo-endoscopie dès ans Tous les 2 ans si normale Plus fréquemment en cas dadénomes Gynécologie à partir de ans Examen clinique, aspiration, biopsie Echographie pelvienne Autres cancers du spectre ?

44 Registre Lynch : 1069 Mutés, 1146 Sains 61% des décès par cancer : pas CCR ni endomètre PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

45 PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

46 PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

47 Coloproctectomie totale avec anastomose iléo-anale Colectomie totale avec anastomose iléo-rectale PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

48 Surveillance annuelle +++ Anatomose Iléo-Anale PAF avec polypes rectaux > 20 (pour certains > 5) PAF profuse (> 1000 polypes) PAF avec cancer colique (TME + curage colique) PAF avec cancer du rectum > 1 cm de la ligne pectinée PAF avec polype rectal en dysplasie sévère ou > 3 cm ATCD familial de tumeur desmoide ?? PAF chez un patient de plus de 40 ans PAF chez un patient dont la surveillance du rectum sera difficile PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

49 Anatomose Iléo-Rectale PAF avec atteinte modérée (< 1000 polypes), moins de 5 polypes rectaux, patient acceptant le risque et la surveillance Entre 6 et 19 polypes rectaux : discussion Femme en âge de procréer PAF avec cancer colique métastasé Garder la charnière recto-sigmoïdienne Surveillance annuelle +++ PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

50 ILEOSTOMIE TERMINALE Cancer du bas rectum < 1 cm de la ligne pectinée Indication d'AIA mais fonction sphinctérienne déplorable Refus du patient de l'anastomose iléo-anale PAF avec ATCD de résection du grêle Iléostomie continente ? PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

51 49 patients (34 années) – RCH, FAP, autres – 32 après introduction AIA Morbidité précoce 35% Morbidité tardive 65% – 50 réinterventions… – 56% aucune incontinence – 5 poches réséquées – 4 cathétérismes / jour Parc Y., et al., Dig Liv Dis 2011 PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

52 Traitement des porteurs bi-alléliques Polypose dégénérée ++++ (Kc fréquent) CT + AIR ou CPT + AIA carcinologique Polypose non dégénéré CT + AIR ou CPT + AIA Pas dindication à une chirurgie prophylactique (si pas ou peu de polypes) PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

53 PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

54 PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion Réservoir iléal ( J +++, W, S) Manuelle / Mécanique ? Mécanique : plus facile, plus rapide, moins de tension Manuelle mucosectomie ++ (des micropolypes sont très souvent trouvés sur la pièce de mucosectomie) Pas de différence sur la morbidité Même qualité de vie, même résultats fonctionnels Savoir réaliser les deux techniques +++ Remzi et al. Dis Colon Rect 2001 Kartheuser et al. Fam Cancer 2006 Lovegrove et al., Ann Surg 2006

55 Cœlioscopie Faisable Plus long mais learning curve Mêmes résultats fonctionnels et qualité de vie Esthétique Moins d'adhérences ? Moins de desmoides ? Meilleure fertilité ? Chirurgie dexpertise (+++) Kartheuser et al. Colorectal Dis 2003 PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

56 PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

57 ILEOSTOMIE ? Augmente la morbidité (débit élevé, brides, hernie parastomiale...) Limite le risque de fistule et de sepsis Peut être évitée si : – Anastomose sans tension et bien vascularisée – Geste sans difficulté – Pas de comorbidité (corticoïdes ++) – Chirurgien expérimenté – Patient prévenu Heuschen et al. B J Surg 2002 PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

58 Anastomose sous tension Dig Liv Dis. 2012; 44(2) PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

59 N=162 PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

60 23/138 (27%) pb de fécondité – 9 échec (6%) Impact de la cœlioscopie ?? PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

61 n = 76 PAF28 (37%) Désir de grossesse12 (16%) Absence de désir de grossesse Age Célibat Absence de transmission PAF Autres 64 (84%) 49 (77%) 6 (9%) 3 (5%) Rapports sexuels61 (80%) Sur 61 femmes ayant des rapports sexuels FSFI moyen : % pas de dysfonction sexuelle FSFI moyen p Coelioscopie Laparotomie RCH PAF Lynch ETM + ETM Iléostomie + Iléostomie grossesses spontanées (67%) sans PMA dans les 9 mois Hor T. et al AFC PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

62 63 femmes opérées pour AIA en coelio 11 PAF (17%) 15 désir de grossesse (24%) 73% grossesse spontanée 2 PMA PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

63 Présence dun cancer Colectomie segmentaire Colectomie totale avec AIR ??? Pas dindication à une chirurgie prophylactique Pas dindication à une coloproctectomie totale avec AIA PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

64 Modèle de Markov PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

65 – N=382 patients – Suivi moyen 9 ans (1-40 ans) 332 colectomies segmentaires (87%) vs. 50 (17%) AIR Seul facteur indépendant Suivi endoscopique équivalent 80% Survie identique : 98% 10 ans 10 cm de colon réséqués 30% de Kc en moins PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

66 51 colectomies segmentaires 53 colectomies subtotales QoL (SF-36) : identique PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

67 PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

68 – Hystérectomie prophylactique ? PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

69 PAF et HNPCC : transmission autosomique dominante (gène APC, système MMR) MAP : transmission récessive (gène MUTYH) Conseil génétique Critères Bethesda ( Tout CCR < 50 ans) Plus de 15 polypes Mortalité plus liée au CCR Kc duodénuaux et Tumeurs desmoides : PAF Autres cancers du spectre : HNPCC Chirurgie prophylactique : PAF AIA / AIR : nb de polypes rectaux +++ AIA : coelioscopie, sans stomie, fertilité conservée AIR : garder la charnière Chirurgie carcinologique précoce (dépistage) HNPCC : CST +AIR > colectomie segmentaire MAP : CST + AIR Surveillance : Segment digestif restant (AIA, rectum, colon) Autres atteintes (duodénum, …) Des apparentés selon la présence de la mutation PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion

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