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127/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon TIH de type II n Thrombopénie sous héparine. n Thromboses ou autres complications.

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1 127/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon TIH de type II n Thrombopénie sous héparine. n Thromboses ou autres complications n Scores cliniques n Tests immunologiques « de confirmation » n Antithrombotiques de substitution aux héparines n Particularités en milieu cardiologique Thrombopénie Induite par lHéparine Un diagnostic et un traitement lourds de conséquences

2 227/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon Physiopathologie : activation plaquettaire

3 327/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon Physiopathologie : activation endothéliale

4 427/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon Physiopathologie : activation monocytaire

5 527/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon Présentation clinique n Thrombopénie n Thrombose n Autres complications n Chronologie

6 627/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon La thrombopénie : caractéristiques n Peu intense : > 40 G.L -1 è Diminution de plus de 50 % è Ou numération inférieure à 100 G.L -1 n Quand < 30 G.L -1 : è Autres médicaments antagonistes IIbIIIa, antagonistes IIbIIIa, Abciximab Réopro® : 1%, 4%si seconde administrationAbciximab Réopro® : 1%, 4%si seconde administration Tirofiban(Agrastat ®), Eptifibatide(Integrelin ®) : <0,6%Tirofiban(Agrastat ®), Eptifibatide(Integrelin ®) : <0,6% PTT lié aux thiénopyridines : Plavix, précoce, 1/5000 PTT lié aux thiénopyridines : Plavix, précoce, 1/5000 quinidine, antibiotiques quinidine, antibiotiques è Sepsis è Défaillance multiviscérale è Thrombopénies post transfusionnelles n Toujours éliminer la pseudo-thrombopénie EDTA : è Agrégats plaquettaires sur lame è Numération sur citrate

7 727/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon Thrombopénie – thromboses : chronologie (1) Kelton JG Haemostasis 1986 ; 15 : Chronologie typique : 5 – 15 j Déclenchement immédiat Déclenchement retardé

8 827/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon Thrombopénies-thrombose : chronologie (2) n B : « Rapid onset » déclenchement immédiat è Récupération immédiate si bolus isolé è Installation thrombopénie si HNF poursuivie n C « Delayed onset » déclenchement retardé è Jusquà 3 semaines après arrêt héparine è Thrombose et thrombopénie è Très rare.

9 927/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon TIH : Etat préthrombotique (1) Warkentin TE et al. Am J Med 1996; 101 : n Thromboses veineuses è TVP / EP è Souvent proximales è Thrombose cave è Thrombose veineuse cérébrale è Thrombose surrénalienne n Thromboses artérielles è Aorte, artères MI, A. mésentériques ; è AVC ; è nécrose myocardique, thrombose intracardiaque è « Caillot blanc » ; lésions prééxistantes. n TV > TA (4/1)

10 1027/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon TIH : complications aigües systémiques n Complications suraigües systémiques è T°/Frissons/HTA/Tachycardie è Pfs dyspnée, flush, douleur thoracique, migraine, débâcle diarhéique è Choc anaphylactique mortel ? n Amnésie transitoire globale (=AIT) Patients sensibilisés, présentant des Ac ; apparition entre 5 à 30 mn après injection d un bolus : Plaquettes Temps Héparine Diagnostic : -Tbopénie fugace -Anticorps TIH

11 1127/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon TIH : Lésions cutanées n Lésions cutanées au site d injection è Erythèmes douloureux, nécroses cutanées parfois è Apparition J5-J10 n Absence de thrombopénie dans 75 % des cas. n Rechercher les Ac TIH- Dépendants n Thrombopénie possible qq Jours après arrêt héparine : è surveiller les plaquettes... NEJM 335 : 715

12 1227/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon TIH : autres complications n Gangrène veineuse des membres inférieurs è gangrène M.I. ; è pouls artériels + è après induction AVK è INR moyen élevé : 6,1 vsus 3,2 (p<0,001) dans une série de Warkentin 6,1 vsus 3,2 (p<0,001) dans une série de Warkentin Equivalent d une dose de charge Equivalent d une dose de charge è patients atteints d un déficit en protéine C par consommation n Nécrose cutanée sous AVK

13 1327/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon TIH : complications protéine C dépendantes n Gangrène veineuse des membres inférieurs è gangrène M.I. ; è pouls artériels + è après induction AVK è INR moyen élevé : 6,1 vsus 3,2 (p<0,001) dans une série de Warkentin 6,1 vsus 3,2 (p<0,001) dans une série de Warkentin Equivalent d une dose de charge Equivalent d une dose de charge è patients atteints d un déficit en protéine C par consommation n Nécrose cutanée sous AVK Prot C, FVII F II, FX... AVK

14 1427/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon « Pseudo TIH » : thrombopénie + thrombose n Adénocarcinome n Embolie pulmonaire n Acidocétose diabétique n Sd des antiphospholipides n Thrombolyse n Purpura fulminans avec septicémie n Endocardite infectieuse n Hémoglobinurie nocturne paroxystique n Purpura post transfusionnel

15 1527/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon Détection des Ac TIH-Dépendants : tests de confirmation Tests Fonctionnels Immunoessai Plaquettes témoin : choix du témoin Plaquettes lavées Interaction IgG+PF4-Hep et FC RII-A Agrégometrie HIPA Sérotonine* Microparticules Anti PF4 Héparine / IgG, IgM, IgA / MAIS : anti IL-8, anti NAP-2 ? * Héparine 0,1 - 0,5 UI/mL Contrôle 100 UI/mL * PPP patient

16 1627/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon Chirurgie orthopédique

17 1727/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon CEC : spécificité

18 1827/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon Utilisation pratique des tests de confirmation Agrégation plaquettaireTests ELISA AvantagesBonne spécificité (0,90), Teste différents types dhéparine et Orgaran Excellente sensibilité (>0,90) Pas de plaquettes témoin Standardisation InconvénientsSensibilité médiocre si mal exécuté (0,35-0,85) Prélever un témoin Mauvaise standardisation Forte consommation ressources humaines Mauvaise spécificité dans certains groupes (>0,95 ; 0,50) Ne teste pas lorgaran Kits commerciaux non unitaires Faux négatifsIgM, IgA ? Mauvais témoin Ac non anti PF4 Héparine Sous Orgaran Faux positifsRares Agrégation non spécifique IgM, IgA ? Chir cardiaque sous CEC

19 1927/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon Epidémiologie : Modèle de liceberg

20 2027/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon 100 J après TIH : que faire ? NEJM 344:1286

21 2127/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon Orientations de prise en charge n Arrêt héparine n Pas de transfusions plaquettaires n Recherche dune thrombose latente n Traitement antithrombotique de relais : è Danaparoïde (Orgaran®), (pentasaccharide ?) è Inhibiteurs directs de la thrombine Lepirudine (Refludan®), Desirudine (Revasc®) Lepirudine (Refludan®), Desirudine (Revasc®) Argatroban, Bivalirudine (Angiomax®) Argatroban, Bivalirudine (Angiomax®) n Puis, plus tard, les AVK le cas échéant.

22 2227/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon Anticoagulants antithrombine dépendants n HNF AXa/AIIa = 1 n HBPM n Danaparoid è Orgaran ® è AXa/AIIa = 20 n Pentasaccharide è Arixtra ® è AXa/AIIa è AXa/AIIa ATIII IIa ATIII Xa

23 2327/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon Inhibiteurs directs de la thrombine (IDT, DTI) IIa Site liaison Héparine Site actif Exosite I

24 2427/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon Inhibiteurs directs de la thrombine (IDT, DTI) IIa Lépirudine Refludan ® Désirudine Revasc ® IIa Site liaison Héparine Site actif Exosite I

25 2527/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon Inhibiteurs directs de la thrombine (IDT, DTI) IIa Lépirudine Refludan ® Désirudine Revasc ® IIa Site liaison Héparine Site actif Exosite I IIa Argatroban Bivalirudine Angiomax ® IIa

26 2627/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon TIH : alternatives à lhéparine Orgaran (Danaparoïd)Refludan (Lépirudine)Argatroban (USA) CompositionDermatane, héparane et chondroïtine sulfates Protéine recombinanteAnalogue synthétique de larginine PM (Da) ActionAT III dépendante sur Xa (et sur IIa) Inhibiteur Direct de la thrombine Demi-vie Volontaire sain22 h1,5 h40 min IHCNormale Prolongée Insuf RénaleAugmentée Normale Suivi BiologiqueNéant Activité AXa aPTT Temps décarine aPTT Temps décarine Modification TPNéantProlongation +Prolongation +++ NeutralisationNéant ImmunisationAc anti PF4-Orgaran (5%)Anticorps spécifiques : Modification cinétique Allergie Non observés Pentasaccharide (Arixtra ®) ? Mélagatran ?

27 2727/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon Orgaran ® : modalités d utilisation n Protocole danticoagulation prophylactique è Poids <= 90 Kg 750 U sc x 2-3 / j 750 U sc x 2-3 / j è Poids > 90 Kg 1250 U SC x 2-3 / j 1250 U SC x 2-3 / j è AXa 0,2 - 0,4 U/mL à mi temps d injection è Surveillance biologique facultative. n Protocole danticoagulation « pleine » è Toujours un Bolus IV : 1250 U IV < 55 Kg1250 U IV < 55 Kg 2500 U IV Kg2500 U IV Kg 3750 U IV > 90 Kg3750 U IV > 90 Kg è Administration par voie SC : Dose SC x 2 /j Dose SC x 2 /j 1500 U SC < 55 Kg1500 U SC < 55 Kg 2000 U SC Kg2000 U SC Kg 1750 U SC > 90 Kg1750 U SC > 90 Kg Pas de surveillance sauf insuffisance rénale : Pas de surveillance sauf insuffisance rénale : Axa : 0,4 - 0,8 U/ mL Axa : 0,4 - 0,8 U/ mL AVK à J3 ; Diminuer Orgaran à 750 U SC x 2 /J AVK à J3 ; Diminuer Orgaran à 750 U SC x 2 /J è Ou Administration IV continue 400 U/h pdt 4h, puis 300 U/h pendant 4h, 400 U/h pdt 4h, puis 300 U/h pendant 4h, Puis U/h Puis U/h Axa 0,5-0,8 U/ml Axa 0,5-0,8 U/ml n Protocoles chirurgie vasculaire et CEC, dialyse, cardiologie interventionnelle …. n Indications : è TIH avec thrombose, antécédent de TIH avec indication de traitement anticoagulant curatif. è TIH sans thrombose, antécédent de TIH en prohylaxie

28 2827/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon Lépirudine - Refludan® n Hirudine : Lépirudine= Refludan® è Indication : TIH avec complication thrombotique. è Pas d antidote è Bolus IV lent 0,4 mg. Kg -1 è perfusion 0,15 mg. Kg -1. Heure -1 è TCA, temps dEcarine : 0,15 à 1,50 µg. ml -1 è Ajustement sur clairance créatinine è Ac anti Hirudine, allergies è Grossesse, alaitement : C.I. è Surdosage : Dialyse mb haut flux 50kD IIa

29 2927/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon Danaparoïd : protocoles « prophylactiques» ? Thromb Haem 2001 ; 85 : 950 Evènement combiné : -Nouvelle thrombose -Amputation -Décès

30 3027/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon Remplacement de lhéparine SituationRecommandationGrade TIH fortement suspectée, Avec ou sans thrombose Lepirudine1C+ Argatroban1C Bivalirudine2C Danaparoïde1B CHEST 2004; 126:311S–337S) If experts are very certain that benefits do, or do not, outweigh risks, burdens, and costs, they will make a strong recommendation (in our formulation, Grade 1). If they are less certain … Grade 2 Consistent results from randomized clinical trials (RCTs) generate Grade A recommendations, observational studies with very strong effects or secure generalizations from RCTs generate Grade C+ recommendations, inconsistent results from RCTs generate Grade B recommendations, and observational studies generate Grade C recommendations.

31 3127/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon En pathologie vasculaire SituationRecommandationGrade TIH Aigue ou subaigue Angioplastie, stent Argatroban1C Bivalirudine1C Lepirudine1C Danaparoide2C Chirurgie cardiaque ou vasculaire avec antécédent TIH et Ac absents HNF pendant le geste (Anticoagulant non héparinique de remplacement ensuite) 1C TIH aigue ou subaigue, Chirurgie cardiaque Reporter chirurgie à plus de 100 j, négativation Ac1C Bivalirudine + T décarine et CEC1C Bivalirudine + T décarine et Chirugie sans CEC1C+ Lepirudine, T decarine, f rénale normale1C HNF + Epoprosténol si lépirudine impossible2C HNF+Tirofiban2C Danaparoïde (surveillance AXa)2C CHEST 2004; 126:311S–337S)

32 3227/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon Relais AVK n n À ne débuter que lorsque le risque trombo-embolique est bien contrôlé, avec plaquettes >150giga/l n n Pas de dose de charge n n Arrêter Lepirudine quand INR > 3 pdt 2 jours consécutifs (interférence INR) n n Arrêter l Orgaran® lorsque l INR a été trouvé dans la zone thérapeutique souhaitée, 2 jours consécutifs n Grade 1C AACP CHEST 2004; 126:311S–337S)

33 3327/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon Cas particuliers n Grossesse : è Orgaran, Arixtra : oui è Lépirudine, Argatroban et probablement Mélagatran : NON n Insuffisance rénale : è Adaptation de doses pour Orgaran et Refludan.

34 3427/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon Prévention n HNF è Limiter les indications è Limiter la durée n HBPM è Généraliser les indications n Pentasaccharide ? n Surveillance : è NP tous les 3 jours pendant les 4 premières semaines.

35 3527/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon Physiopathologie (1)

36 3627/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon Indications de la NP SituationRecommandationGrade Risque TIH > 1%Numération Plaquettaire (NP)1C HNF dans les derniers 100 j ; Et administration HNF ou HBPM NP de base ; NP après 24 h ; 2C Réaction systémique 30 mn après bolus IV HNFNP immédiate ; comparaison à la dernière NP1C HNF à doses thérapeutiquesNP journalière jusquà J14 ou jusquà arrêt HNF (premier évènement) 2C HNF à doses prohylactiques : (Risque > 1%) NP journalière de J4 jusquà J14 ou jusquà arrêt HNF (premier évènement) 2C Risque 0,1 – 1% : -Patients medicaux/obstetricaux sous HNF -HBPM post op prophylactique -Post op HBPM sur patients médicaux ou obstétricaux ayant reçu HNF initialement NP de J4 à J14 tous les 2 – 3 jours2C Risque < 0,1 % -Patients médicaux/obstétricaux sous HBPM seul -Patients médicaux avec flushes HNF Pas de NP2C CHEST 2004; 126:311S–337S)

37 3727/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon CEC : intérêt des données quantitatives

38 3827/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon CEC : HNF si possible ! n n Give heparin when HIT antibodies no longer detectable n n Demonstrate absence of HIT antibodies before surgery, if possible; n n 0 of 15 patients regenerated HIT antibodies in one study; n n even if antibodies are regenerated, this is unlikely to occur before day 5 n Standard UFH dosing for CPB; n avoid UFH before and after cardiac surgery n Anticoagulant n Commentaires n Protocole

39 3927/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon CEC : Refludan Ann Thorac Surg 2003;76:638–48)

40 4027/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon CEC : HNF + antiplaquettaires n Heparine + analogue de la prostacycline (epoprostenol, iloprost) n n Epoprostenol: half-life 3–6 min; platelet Aggregation monitoring was not performed in one study243; can cause severe hypotension (managed with norepinephrine); successful outcomes reported in two studies of nine patients; n HNF doses standard; n Epoprostenol (Flolan) è Commencer à 5ng/Kg mn, incréments de 5 ng/Kg/mn jusquà cible de 30ng/Kg/mn n Anticoagulant n Commentaires n Protocole n Heparine + Tirofiban (Agrastat) n 47 patients reported: 44 of 47 patients discharged on schedule from hospital (two- deaths, one prolonged ICU stay); HIT antibodies detectable in 35 of 47 patients (remainingpatients had HIT diagnosed previously); n however, manufacturer of tirofiban does not recommend this approach, as fatal bleeds have been reported n HNF doses standard; n Tirofiban : è 10 µg/Kg en bolus è 0,15 µg/Kg/min è Arrêt 1h avant le moment anticipé darrêt de la CEC

41 4127/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon CEC : Orgaran

42 4227/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon CEC : Orgaran n Anticoagulant n Commentaires n Protocole n Anticoagulant n Commentaires n Protocole

43 4327/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon CEC n Anticoagulant n Commentaires n Protocole n Anticoagulant n Commentaires n Protocole

44 4427/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon CEC : Refludan n Anticoagulant n Commentaires n Protocole n Anticoagulant n Commentaires n Protocole

45 4527/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon Système de la protéine C : cinétique V VIII Va VIIIa Vi VIIIi Thrombine Prot Ca Prot S Thrombomoduline Prot C Prot C, FVII F II, FX... AVK


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