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B Barrou, EFPMO 2010 Quelles solutions de préservation utiliser à létage abdominal ?

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1 B Barrou, EFPMO 2010 Quelles solutions de préservation utiliser à létage abdominal ?

2 B Barrou, EFPMO 2010 Les solutions disponibles à létage abdominal 1969 : 1ère solution par Collins –Pas de colloïde –Glucose comme imperméant (source de lactate) –abandonnée 1987 : University of Wisconsin (Belzer et Southard) : Viaspan® –HES (amidon) comme colloïde Viscosité élevée, agrégation des GR –Imperméants : lactobionate, raffinose –Chélateurs radicaux libres : Gluthation, allopurinol –Substrats énergétiques : adénosine –Conservée à 4°C –Composants instables dont certains doivent être rajoutés lors du PMO

3 B Barrou, EFPMO 2010 Les solutions disponibles (suite) Années 90 : extension aux organes abdominaux de HTK (Custodiol®) –Développé dans les années 70 comme solution de cardioplégie (Breitschneider) –Tampon puissant (Histidine) –Viscosité faible –Gros volumes nécessaires : 15 litres Années 90 : extension aux organes abdominaux du Celsior ® –Développé comme solution de préservation pour le cœur (Menasche) –Agents osmotiques de UW combinés au pouvoir tampon de HTK Années 2000 : solutions de 4ème génération : SCOT 15 et IGL-1 –Composition extracellulaire –Colloide = PEG

4 B Barrou, EFPMO 2010 Comment choisir une solution ? Choix des différents composants : –Effet +/- démontré isolément sur des modèles +/- pertinents –Effets combinés rarement démontrés Peu détudes randomisées Nécessité de comparer les solutions dans des conditions discriminantes : –Démonstration déquivalence pour des ischémies courtes na que peu de valeur Prix Conditions de stockage

5 B Barrou, EFPMO 2010 Composition des solutions Composants mmol/l ECUWHTKCelsiorIGL1SCOT15 Na K Ca PO HCO31025 Glucose19411 Raffinose3030 Lactobionate Gluthation333 Allopurinol11 HES50 g/l PEG 2015 g/l PEG 351 g/l Viscosité

6 B Barrou, EFPMO 2010 Viscosité des solutions Flirt 2008, Sébastien Giraud 1,6 0,66 0,65 0,75 0,74 2,38 0,82 0,680,69 1,05 1,20 1,55 2,67 0,71 1,20 1,35 1,75 2,43 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 Viscosité en cSt SangHBSSKrebsEuro Collins PlegisolUW S.C.O.T PEG 8kDa S.C.O.T PEG 20kDa S.C.O.T PEG 35kDa 0,23 g/L 12 g/L 0,57 g/L 15 g/L 20 g/L 30 g/L 50 g/L 15 g/L 20 g/L 30 g/L 52 g/L 1 g/L

7 B Barrou, EFPMO 2010 Ploeg et al, 1992, The Lancet, Kidney, European Multicenter Study UW (n = 352)Euro Collins (n = 343) Reprise retardée de fonction no yes80 (23%)114 (33%) * Non fonction primaire no yes13 (4%)22 (6%) Comparaison Eurocollins/UW 695 recipients, CIT= 24 h

8 B Barrou, EFPMO 2010 Roels et al, 1998, Transplantation 216 donors CIT < 24 h CIT > 24 h Comparaison UW (Viaspan®)/HTK (custodiol®) B Barrou, Master Relations Hôte Greffon dec 2008 B Barrou, EFPMO 2009

9 B Barrou, EFPMO 2010 Histidine-Tryptophan-Ketoglutarate (HTK = Custodiol) Is Associated with Reduced Graft Survival of Deceased Donor Kidney Transplants. Zoe A. et al. Department of Surgery, The Johns Hopkins University School of Medicine Baltimore, MD Données UNOS, analyse multivariée Emploi HTK : est passé de 15,9% en 2004 à 20% en 2008 Effet tardif : survie du greffon au-delà de la première année Pas deffet sur risque de RRF (OR 0.99, p=0.7) risque de perte de greffon (décès censurés)(HR 1.20, p=0.008)

10 B Barrou, EFPMO 2010 Use of Histidine-Tryptophan-Ketoglutarate for Liver Allograft Preservation Reduces Graft Survival and Is Not Cost-Effective Resource Utilization. Zoe A. Stewart, Andrew M. Cameron, Nabil N. Dagher, Andrew L. Singer, Robert A. Montgomery, Dorry L. Segev, Baltimore HTK liver preservation was associated with an increased risk of liver allograft loss (HR 1.13, p=0.007), especially with DCD allografts (HR 1.39, p=0.013) Strikingly, allografts transplanted during this time were predicted to have a median graft life of 30 months longer had they been preserved with UW versus HTK. [Abstract ATC 2009]

11 B Barrou, EFPMO 2010 Solutions de 4ème génération SCOT-15 et IGL-1 Composition extracellulaire : –5 pour SCOT 15 K+ : 25 pour IGL-1, Colloide : PEG –20 kD à 15 gr/l pour SCOT kD à 1 gr/l pour IGL-1, mêmes résultats que UW en terme –Reprise retardée de fonction –De niveau de fonction rénale Mais testées pour des ischémies courtes (15 heures) Concept dimmunomasquage

12 B Barrou, EFPMO 2010 Intérêt du PEG : Rein de porc isolé et perfusé Grossissement T. Hauet, JM Goujon; M.Eugène. Labo RMN St-Louis Paris, INRA Surgères Eurocollins University of Wisconsin SCOT Bordure en brosse des cellules tubulaires proximales de rein de porc après 48 heures d'ischémie froide puis reperfusion de 2 heures.

13 B Barrou, EFPMO 2010 Long term culture (12 days) HBSS - RPMI S.C.O.T – RPMI + PEG Light microscopy : Magnification: x100

14 B Barrou, EFPMO 2010 Effet des solutions de préservation sur le rendement dîlots Flirt 2008, Sébastien Giraud * * * * * * ** Temps dischémie chaude 0 30 sec 1 min 3,5 min * Nombre dIEQ obtenus après isolement CMRL UW IGL1 Celsior SCOT 15 PEG 20kDa à 15g/L p< 0,05 IEQ / pancréas * *

15 B Barrou, EFPMO 2010 Utilisation de la solution SCOT à tous les étages du PMO Fédération de transplantation du GH Pitié Salpêtrière

16 B Barrou, EFPMO 2010 Méthodologie Utilisation de SCOT comme liquide de perfusion in situ pour tout PMO local : –À létage thoracique : n butanedione monoxyme (blocage rapidement réversible de linteraction actine/myosine) Perfusion : SCOT Conservation : Ringer jusquen juillet 2004 puis SCOT –À létage abdominal En intra-aortique (3 litres) Mais UW en intraportal Conservation rénale : SCOT Conservation hépatique : UW –Rinçage du foie avant déclampage: Albumine 4% à 4°c

17 B Barrou, EFPMO 2010 Évolution de la créatininémie (patients dialysés exclus) Aucun rejet ni cellulaire ni humoral

18 B Barrou, EFPMO 2010 Expérience clinique IGL transplantations rénales ont été effectuées chez des patient adultes qui ont reçu un rein seul ou un rein dans le cadre dune double greffe de rein et de pancréas et ont été conservés avec la solution IGL-1. La reprise fonctionnelle des reins a été comparée à celle de 102 reins matchés conservés avec UW et transplantés durant la même période Il sagit donc dune étude prospective non randomisée Le temps de suivi est de 1 an après la transplantation rénale

19 B Barrou, EFPMO 2010 Caractéristiques de donneurs IGL-1 groupUW groupP Age (years)39 (16-70)44 (16-72)0.534 Sex (M/F)81/4065/ Weight (Kg)74 (47-118)70 (47-110)0.222 Cardiac arrest27 (22.5%)17 (17.5%)0.365 Cause of death (%) head injury vascular accident others

20 B Barrou, EFPMO 2010 Caractéristiques des receveurs IGL-1 groupUW groupP Age (years) 49 (19-71)50 (18-73)0.953 Sex (M/F) 77/4469/ Weight (Kg) 67(41-100)67 (38-98)0.656 HLA mismatching (%) Cold ischemia time 17h (9h-34h)16h 22(9h 44h)0.992 Anastomosis 26 (14-75)27 (11-90)0.842

21 B Barrou, EFPMO 2010 RESULTATS Les valeurs de la Créatinine sont significativement plus basse dans le groupe IGL-1 de J3 à J15 A 1 mois post-TX la créatinine moyenne des patients du groupe UW est de 125 µM/l et de 115 µM/l dans le groupe IGL-1 group (p=0.02)

22 B Barrou, EFPMO 2010 Clairances A 12 mois après la greffe la différence reste en limite de significativité (p=0.06)

23 B Barrou, EFPMO 2010 Immunomasquage : la réponse à la théorie du signal danger ? Alloreconnaissance + inflammation

24 B Barrou, EFPMO 2010 Principe de limmunomasquage Ligands endogènes des TLR ischémie Immunité innée Alloreconnaissance lésions tissulaires Engagement TLR sur DC Maturation DC Migration DC vers OL II Activation des LT naifs Ag spécifique Alloantigène Evènements Ag indépendants, non spécifiques CD80 CD86 sur DC Evènements Ag dépendants, spécifiques Immunomasquage

25 B Barrou, EFPMO 2010 Immunomasquage :

26 B Barrou, EFPMO 2010

27 Auto-transplantation of pig kidneys conservation 48h at 4°C - observation at day 7 UW PEG-ICPEG-EC=SCOT MHC Class II immunostaining MCA 1335 mouse anti-porcine MHC Class II-DQ antibody M746 mouse anti-human HLA-DR chain antibody cross-reacts with porcine B lymphocytes dendritic C macrophages INRA Surgères / EA2624/1223 Inserm U 478 Labo RMN-Physio Paris Hauet T Hauet T, Goujon JM, Vandewalle A Eugene M Baumert T, Petit I, Carretier M B Barrou, EFPMO 2009

28 B Barrou, EFPMO 2010 Immunomasking effect of PEG Immunofluorescence study Negative controlRPMI with no PEG RPMI with PEG 20 kD Epifluorescent microscopy: magnification x400 Islets were cultured overnight in RPMI ± PEG 20 kD Incubation with anti MHC Class I antibody (mouse anti mouse H2-K k)

29 B Barrou, EFPMO 2010 Culture mixte îlots-lymphocytes

30 B Barrou, EFPMO 2010 Le PEG prolonge la survie d'une allogreffe (en dehors de toute immunosuppression) allogreffes Allo HBSS n=5 survie = 7.2 ± 3.2 j Allo SCOT n=7 survie = 17.3 ± 4.8 j P< 0.01 Prolongation de 10 jours

31 B Barrou, EFPMO 2010 How to make sure that allograft survival prolongation is not the consequence of a better metabolic state of SCOT isolated islets? HA Donors express HA on cells Recipients: 90 % of CD8 TL express a transgenic TCR specific for HA CD8 HA CD8 HA CD8 HA CD8 HA CD8 HA CD8 HA CD8 HA CD8 HA

32 B Barrou, EFPMO 2010 S.C.O.T prolonged islet allograft survival in a "superacute" rejection model (InsHA to CL4) Allografts (InsHA to CL4) Allo HBSS MST = 2.4 ± 0.4 days Allo S.C.O.T MST = 12.5 ± 0.5 days P< days

33 B Barrou, EFPMO 2010 Volume de liquide à perfuser En pratique clinique le lavage est souvent de 3 à 4 litres Seul Custodiol® nécessite de plus grands volumes… Linterposition dun filtre sur la ligne de perfusion est recommandée La couleur de leffluent cave ne permet pas de dire si le lavage est suffisant (dépend des anastomoses comme le cercle azygo lombaire)

34 B Barrou, EFPMO 2010 Rinçage de lorgane avant la greffe Recommandé +++ lorsque la conservation a utilisé une solution intracellulaire. Obligatoire pour le foie, il devrait être systématique pour le rein Utiliser une solution extracellulaire pour rincer Pas de vraie solution de rinçage actuellement disponible sur le marché Mais SCOT 15 de par ses propriétés dimmunomasquage serait particulièrement intéressante

35 B Barrou, EFPMO 2010 Coûts des solutions / litre UW (Viaspan®) : 269 Solution KPS® : 195 IGL-1® : 150 Celsior® : 141 SCOT 15® : 120 Custodiol : ?

36 B Barrou, EFPMO 2010 Cas particulier des prélèvements chez les DDAC Perfusion in situ (gillot) : –20 litres nécessaires CRN : –Prélèvement classique : 3 à 5 litres Solutions à utiliser sur machines : –KPS ou MPS (UW modifié : composition extracellulaire, imperméant modifié) –Mais pas de solutions avec PEG –Intérêt en tant que solution de rinçage

37 B Barrou, EFPMO 2010 Peut-on mélanger les solutions ? À éviter de préférence car aucune logique Pas détudes disponibles Si inévitable : aller plutôt de lintracellulaire à lextracellulaire Les solutions EC pauvres en K sont intéressantes pour le foie (pas deffet de relargage de K+ lors du déclampage)

38 B Barrou, EFPMO 2010 Conclusion Pour la perfusion in situ : –Préférer les solutions de 4ème génération –Sur des arguments expérimentaux et économiques –La solution UW ne devrait plus être considérée comme la solution de référence –Doutes sur lemploi des solutions thoraciques à létage abdominal –Ne pas utiliser leurocollins même par souci déconomie Pour la perfusion sur machine : –Utiliser en attendant les solutions ayant l AMM (KPS ou MPS)

39 B Barrou, EFPMO 2010 Perspectives Utilisation de machine de perfusion Préservation normothermique Ajouts dintrants dans les solutions de préservation

40 B Barrou, EFPMO 2010 Ajout de Melagatran dans solution KPS Flirt 2008, C Billault Résultats : Créatininémie KPS+Mélagatran/statique KPS/statique KPS+Mélagatran/machine KPS/Machine


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