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Les actualités dans la SEP Patrick Vermersch CHRU de Lille Douai, le 12 Février 2013.

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1 Les actualités dans la SEP Patrick Vermersch CHRU de Lille Douai, le 12 Février 2013

2 SEP: Définition De….à 2000: maladie inflammatoire et démyélinisante de la substance blanche De 2000 à ….: maladie inflammatoire, démyélinisante et dégénérative du SNC

3 Lenvironnement

4 Effet de la latitude sur la prévalence et lincidence de la SEP en France 1. Livre blanc de la SEP (France), 2006 (daprès Vukusic et al., JNNP, 2003, pour la prévalence chez les agriculteurs), avec résultats analogues, concernant le gradient sud-nord, en 2004 sur des données plus complètes fournies par la CNAM à partir de patients (Fromont et al., Dijon, ECTRIMS,2008) (L. Rumbach, Epidémiologie de la SEP en France. Communication orale, JNLF, ) (1)

5 Vitamine D et SEP A - Bases expérimentales et physio-pathologiques B - Données épidémiologiques et cliniques. Questions : 1. Latitude et SEP ? 2. Ensoleillement et SEP ? 3. Hypovitaminose D et SEP ? 4. Traitement par la vitamine D et évolution de la SEP ? 5. Faut-il doser la vitamine D chez les patients SEP ? Doit-on supplémenter ?

6 Cet effet protecteur vis-à-vis de la SEP était significatif quand celui-ci était intervenu entre les âges de 6 et 20 ans. Effet protecteur de lensoleillement passé Van der Mei et al., BMJ, 2003

7 Un taux sanguin élevé de vitamine D est associé à une diminution du risque de SEP 257 militaires US ayant une SEP militaires sujets contrôles ayant laissé un ou plusieurs échantillon(s) sanguin(s) entre 1994 et 2004, tous ayant été prélevés avant la date des premiers symptômes de SEP: Munger et al., JAMA, 2006 Le sous-groupe de sujets blancs (schèma de gauche) ayant les taux de vitamine D les plus élevés avait un risque de SEP significativement inférieur par rapport au sous-groupe qui avait les taux les plus bas. Il nexistait pas de différences significatives chez les sujets noirs (à droite), mais les taux étaient en fait tous très bas dans les différents sous-groupes de ce deuxième type de sujets. N.S. P<0,01

8 Taux de vitamine D chez les patients SEP : encore peu de données Petits effectifs, mais étude contrôlée, avec taux significativement bas chez les patients en début dévolution, en été (55 nmol/l chez les patients SEP vs 80 nmol/l chez les sujets contrôles) et chez les patients en poussée (45 nmol/l en poussée vs 55 nmol/l entre les poussées) Soilu-Häninnen et al., Mult Scler, patients finlandais (âgés de 36 ans) ayant une SEP en début dévolution, avec un taux sanguin de vitamine D étudié au moment du diagnostic (ancienneté de la maladie de 2,6 années et EDSS à 1,5)

9 Hypovitaminose D en France Gradient Nord-Sud en France du taux sanguin moyen de vitamine D, le résultat le plus bas étant dans le Nord et le plus élevé dans le Sud-Ouest, avec corrélations significatives en fonction de la latitude et de lensoleillement moyen de ces régions. Moyenne générale du taux de vitamine D: 61 nmol/l (: 62; : 60). Prélèvements effectués au cours de lhiver (moyenne dâge générale de 50 ans) (carence: < 30 nmol/l) Chapuy et al. (Hôpital Edouard Herriot, Lyon), J Clin Endocrinol Metab, 1996 A noter quune hypovitaminose D existe majoritairement aussi dans la population générale de tous les pays tempérés (USA = 75 nmol/l en moyenne générale; Canada = 61 nmol/l; Grande-Bretagne = 51 nmol/l; Nouvelle- Zélande = 49 nmol/l), mais non dans les pays tropicaux, où les taux moyens des populations générales dépassent habituellement les 100 nmol/l.

10 Taux sanguin de vitamine D de la population normale vs prévalence de la SEP dans 9 régions françaises* Vit. D (nmol/m l) Prévalence (p ) = ll Régio n Nord Région Sud Pari s P < 0.02 * Corrélation (Spearman) à partir des données du Livre Blanc de la SEP et de Chapuy et al., 1996

11 Facteurs environnementaux et risque évolutif de la SEP: la vitamine D (Méta-analyse de 14 études, Ann Neurol, 2006 Ascherio et al. 2012

12 Même sil existe un rationnel expérimental important, il ny a néanmoins pas encore détudes cliniques montrant un impact de la supplémentation en vitamine D sur la SEP. Au regard de la littérature sur ce sujet et en attendant des études plus concluantes, un déficit en vitamine D chez les patients SEP peut être recherché et devrait être de toute façon traité quand il est avéré: en effet, il existe une indication médicale générale à corriger toute carence ou isuffisance vitaminique observée. En cas de cures répétées par dérivés corticoïdes et immunosuppresseurs, il est fortement recommandé de doser la vitamine D et de supplémenter en cas dinsuffisance. Doit-on doser la vitamine D chez les patients SEP? Doit-on supplémenter? Recommandations

13 Obésité: facteurs de risque de SEP

14 Tabac Facteurs de risque indépendant SEP plus évolutive

15 Rôle du virus Epstein-Barr

16 Perte de 10 ans despérance de vie Courbe de survie et cause de décès chez des patients danois atteints de SEP

17 LIRM

18 IRM de la SEP

19 Corpus callosum DIR sequences Temporal horn: the hat sign Suggestive of MS… Ovoid U fibers Aspect and location

20 Brain stem and cerebellum: aspect and location MLF FLAIR or spin echo T2 or both? Pons Peduncles Cerebellum

21 ADEM Vasculitis Symmetrical extensive Focal Tumor Differential diagnosis Vascular Leucoencephalopaties Tumor Inflammator y

22 Extensive demyelinating lesions Tourbah et al SFN 2006 Infiltrativ e Baloïd Nodular Atypical Pseudo- leucodystrophic

23 MRI: spinal cord in MS Poonawalla et al., 2008 PSIR sequence

24 Progressive atrophy in early MS

25 Type I Type II Type III Type IV Cortex !!!

26 DIR (Calabrese et al, Arch Neurol 2009) CORTICAL LESIONS CONTRIBUTE TO DISABILITY

27 MTR - tractographie Traboulsée et al., Mult Scler 2003 Pagani et al., 2005

28

29 Restauration de la fonction: compensation Go no go Récupération ne veut Pas dire réparation

30 Limmunopathologie

31 SEP: maladie auto-immune Barrière sang-cerveau APC Lymphocyte B TNF alpha Plasmocytes Anticorps complement IL-2 Lymphocytes Lymphocyte T Nerf

32 Les lésions Inflammation Démyélinisation Lésions axonales

33 Follicules lymphoïdes dans la SEP Magliozzi et al., 2007

34 Follicules lymphoïdes- atteinte corticale

35 Hétérogénéité histologique de la SEP Lucchinetti et al., 2000

36 Le diagnostic de la SEP Le Médecin, Samuel Luke Fildes, 1891

37 SEP: signes cliniques CHRU de Lille

38 Je ne vois pas bien…

39

40 Je ne marche pas bien… Paraparésie plus spastique …que déficitaire Myélopathie partielle Forme progressive…

41 Mon équilibre nest pas bon…

42 Mes gestes sont imprécis…

43 Urgences…

44 Troubles digestifs - anorectaux

45 Je suis…moins performant

46 Jai des fourmis…Jai mal…

47 Troubles paroxystiques Spasmes toniques volontiers kinésigéniques

48 Symptômes non physiques Multiples Souvent au devant de la scène Diminuant la qualité de vie Source de handicaps

49 Troubles non physiques La fatigue Les troubles cognitifs: 40-60%, mémoire Attention, concentration, évolutifs, peu corrélés aux autres signes Dépression, anxiété, apathie,…

50 Dépression, anxiété,…

51 Diagnostic de la SEP SensitivitySpecificity McDonald McDonald McDonald

52 Diagnostic de la SEP

53 Une évolution conceptuelle Agir tôt dans lévolution de la maladie

54 Primaire progressive Secondairement progressive Récurrente / Rémittente Bénigne FORMES CLINIQUES DE LA SEP

55 First Clinical Attack SEP: Lésions et évolution de la maladie Clinical Threshold Axonal Loss Demyelination Time Window for Early Treatment Relapsing RemittingTransitional Secondary Progressive CIS Pre- Clinical Inflammation

56 Confavreux C, et al. Early clinical predictors and progression of irreversible disability in multiple sclerosis: an amnesic process. Brain 2003; 126: Brex PA et al. A longitudinal study of abnormalities on MRI and disability from multiple sclerosis. N Engl J Med 2002; 346(3): Facteurs généraux du pronostic FAVORABLES Début « jeune » Début par : névrite optique, paresthésies Forme à poussées Peu de poussées (2 premières années) Délai long pour EDSS 3 IRM sub-normale PEJORATIFS Début « tardif » (> 40 ans) Début par : signes moteurs, cérébelleux ou multifocaux Forme progressive Nombreuses poussées Délai court pour EDSS 3 IRM très anormale

57 Ophthalmologiste Urologue Neurologue Médecin Généraliste Psychologue/ Psychiatre Infirmières Patient Kinésithérapeute Assistante sociale Médecin du travail Approche multidisciplinaire (G-SEP)

58 Les traitements de fond (actuels) Traitements de fond classiques : immunomodulateurs Interféron ß-1b : Betaféron ® injection SC 1 jour/2 Interféron ß -1a : Avonex ® injection IM 1 fois par sem Rebif ® injection SC 3 fois par sem Glatiramère :Copaxone ® injection SC tous les jours Autre traitement : immunosuppresseur Mitoxantrone : Elsep ® perfusion IV mensuelle, 6 max Natalizumab: Tysabri ® Perfusion IV / 4 semaines Fingolimod :Gilenya ® PO 0,5 mg/j

59 SC IFNβ-1a 44 μg tiw *Results (intent to treat) from separate clinical studies cannot be directly compared; for patients completing 2 years in the study. IM=intramuscular; IFNβ=interferon beta; SC=subcutaneous. Polman CH et al. N Engl J Med. 2006;354: ; TYSABRI package insert. Cambridge, MA: Biogen Idec, Inc.; 2004; Jacobs et al. Ann Neurol. 1996;39:285; IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Neurology. 1993;43: ; Betaseron package insert. Emeryville, CA: Chiron Corporation; 2003; Johnson et al. Neurology. 1998;50: ; Copaxone package insert. Bloomington, IN: TEVA Neuroscience, Inc.; 2004; PRISMS Study Group. Lancet. 1998;352: ; Rebif package insert. Rockland, MA: Serono, Inc; 2005; Kappos et al., 2010 Relapse Rate Reduction vs Placebo (%) P< % 34% 29% 68% 32% BetaseronSC IFNβ-1a 22 μg tiw IM IFNβ-1aGlatiramer Acetate Natalizumab P= P=0.002 P<0.001 P=0.055 P<0.001 Comparison of Relapse Rate Reductions Data From Respective Pivotal Trials* P< % Fingolimod O.5mg

60 Impact of Therapies on Disability Progression 24% 24 weeks SC IFN -1a 44 µg 3,4 30% 12 weeks 37% 24 weeks IM IFN -1a Reduction in Sustained Disability Progression (%) 24%* 12 weeks IFN -1b 5 54% 24 weeks Natalizumab 1 42% 12 weeks Glatiramer Acetate 6 Disability progression: 1 point Expanded Disability Status Scale (EDSS), sustained as noted; relative to placebo; over 2 years. *P=NS; IM=intramuscular; SC=subcutaneous. 1. Polman CH et al. N Engl J Med. 2006;354:899–910; 2. Jacobs LD et al. Ann Neurol. 1996;39:285–294; 3. PRISMS Study Group. Lancet. 1998;352:1498–1504; 4. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. REBIF summary of product characteristics; 2005; 5. IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Neurology. 1993;43:655–661; 6. Johnson KP et al. Neurology. 1995;45:1268– %* 12 weeks Data From Respective Pivotal Trials 12 weeks 30% Fingolimod O.5mg

61 Et traitements futurs… Traitement de fond par voie orale Tériflunomide (Aubagio®) BG12 (Laquinimod) Les nouveaux anticorps monoclonaux Alemtuzumab (Lemtrada®) Ocrelizumab Daclizumab Les nouveaux traitements symptomatiques Fampridine Sativex Botox

62 SEP: maladie auto-immune Barrière sang-cerveau APC Lymphocyte B TNF alpha Plasmocytes Anticorps complement Lymphocytes Lymphocyte T Nerf X X X Tysabri Gilenya Alemtuzumab Ocrelizumab … Gilenya Interféron β, Glatiramère

63 SEP: maladie auto-immune Barrière sang-cerveau APC Lymphocyte B TNF alpha Plasmocytes Anticorps complement Lymphocytes Lymphocyte T Nerf Lymphocytes régulateurs Daclizumab

64 SEP: maladie auto-immune Barrière sang-cerveau APC Lymphocyte B TNF alpha Plasmocytes Anticorps complement Lymphocytes Lymphocyte T Nerf Anti-Lingo1

65 Tysabri et risque de LEMP Virus JC Environ 300 cas (monde) Sur plus de patients Facteurs de risque: -Porteur du virus (anticorps anti JC+) -Durée de traitement > 2 ans -Utilisation antérieure dimmunosuppresseurs

66 Tératogénicité ? Oedeme maculaire Lymphopenie et infections Gilénya: risques Approx 6 sem pour normalisation des lymphocytes Ne pas utiliser des vaccins vivants atténués Bradycardie Block AV 66

67 Alemtuzumab (Lemtrada) Years 0– Reduction: 55.5% p< Adjusted ARR (95% CI) CARE-MS I Anti-CD52 12 mg/day (n=376) SC IFNβ-1a (n=187) Years 0– Reduction: 49.4% p< Adjusted ARR (95% CI) CARE-MS II Anti-CD52 12 mg/day (n=426) SC IFNβ-1a (n=202) 1. Coles AJ et al. ECTRIMS 2011; 2. Cohen JA et al. AAN 2012 CARE-MS I & II Taux de poussées

68 Alemtuzumab (Lemtrada) HR: 0.58 p= Percentage of Patients with SAD CARE-MS II Follow-Up Month 12.7% 21.1% HR: 0.70 p=0.22 CARE-MS I Percentage of Patients with SAD Follow-Up Month 8.0% 11.1% SAD is defined as a 1 point increase in EDSS lasting 6 months (or 1.5 point increase if baseline EDSS=0) 1. Coles AJ et al. ECTRIMS 2011; 2. Cohen JA et al. AAN 2012 CARE-MS I & II SC IFNβ-1a Anti CD52 mAb 12 mg/day SC IFNβ-1a Anti CD52 mAb 12 mg/day Handicap Diminution De 42%

69 Rôle des lymphocytes B Lymphocyte B Neurone Anticorps Rituximab Ocrelizumab X X X

70 Anti-CD20 (Ocrelizumab)

71 71 Cuprizone Lysolecithin Control mAb Anti-LINGO-1 * * * * * EAE Axones remyélinisés * Anti-Lingo1: bloquer Lingo1 augmente les capacités de remyélinisation

72 Formes progressives Fingolimod (Gylénia) Natalizumab (Tysabri) Ocrelizumab GSK Anti-Lingo1 Masitinib

73 Traitement plus personnalisé

74 Traitements des symptômes Fampridine Toxine botulique

75 SEP et stress SEP et infections SEP et vaccinations SEP et grossesse

76 La SEP est la seule maladie chronique de ladulte jeune ne nécessitant pas de précautions majeures dans la vie quotidienne

77 Lart de la prophétie est extrêmement difficile surtout en ce qui concerne lavenir Mark Twain ( )


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