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Pathologie inflammatoire I Inflammation aiguë Fred T Bosman et Ivan Stamenkovic Institut Universitaire de Pathologie - Lausanne.

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1 Pathologie inflammatoire I Inflammation aiguë Fred T Bosman et Ivan Stamenkovic Institut Universitaire de Pathologie - Lausanne

2 Ressources Robbins Pathologic Basis of Disease – Cotran, Kumar, Collins Sixth Edition 1999, pp Optionnelles: -Springer TA. Traffic signals for lymphocyte recirculation and Leukocyte emigration: the multistep paradigm. Cell:76, , Lasky LA. Selectins: interpreters of cell-specific carbohydrate Information during inflammation. Science:258, , 1993.

3 Manifestations d une inflammation aigue

4 Manifestations d une inflammation aigue selon Celsus (200 AD) rougeur (rubor) chaleur (calor) douleur (dolor) tuméfaction (tumor) perte de fonction (functio laesa, ajouté par Rudolph Virchow)

5 Infarctus du myocarde: l inflammation qui suit la nécrose

6 La nécrose génère une réaction inflammatoire Rubin & Farber, Pathology, 1994

7 Réaction inflammatoire Réponse locale physiologique d une tissu à une agression Lésions cellulaires inflammation réparation –effets bénéfiques: destruction de l agresseur (bactéries), limitation des dégats –effets néfastes: destruction de la tissu (nécrose, abcès, fistule), cicatrices

8 Inflammation destructrice: auto-immunité

9 Durée jourssemaines mois aigüesubaigüe chronique

10 Inflammations:causes infections (bactéries, virus etc.) réactions d hypersensibilité (parasites, tuberculose) agents physiques (traumatismes, irradiation, chaleur, froideur) produits chimiques toxiques ou corrosives ischémie: nécrose (infarctus)

11 Inflammation aigue: Réaction vasculaire Réaction cellulaires Médiateurs Illustration

12 Les principaux acteurs Cotran et al., Pathologic Basis of Disease, 1999

13 Réaction vasculaire constriction artériolaire brève dilatation des capillaires: relaxation des sphinctères précapillaires dilatation artériolaire endommagement de l endothélium: perte d étanchéité et fuite des liquides (œdème)

14 La réaction inflammatoire: événement microcirculatoire avec un rôle important pour les cellules inflammatoires Cotran et al., Pathologic basis of disease, 1999

15 Démarrage de la réaction d inflammation aigu trois processus –changement du calibre des vaisseaux et du flux sanguin –augmentation de la perméabilité vasculaire et accumulation des liquides dans la tissu –émigration des cellules et formation d un exsudat cellulaire

16 Mécanismes résponsables de laugmentation de la perméabilité vasculaire dans linflammation Espaces: contraction endothéliale venules; médiateurs vasoactifs: histamine leukotriènes etc. Espaces: réorganisation du cytosquelette: venules cytokines: IL-1, TNF hypoxie Lésions directes: arterioles, venules, capillaires: toxines, produits chimiques brûlures Lésions induites par les leukocytes: venules capillaires pulmonaires

17 Equilibre hydrostatique

18 Le déséquilibre: loedème

19 L exsudat

20 Oedème inflammatoire –exsudat liquide proteïnes (fibrine) cellulus (leucocytes) non-inflammatoire –transudat liquide

21 Exsudat:micoscopie 1.Vasodilatation 2.Augmentation de la perméabilité vasculaire 3.Exsudat: fluides, protéines, cellules 4.Stase circulatoire

22 Exsudat fibrineux:microscopie

23 Composante cellulaire principalement neutrophiles margination roulement adhésion leucocytes-cellules endothéliales migration (diapédèse)

24 Bronchopneumonie aigüe

25 Emigration des leucocytes Stevens & Lowe, Pathology, 1994

26 Margination leukocytaire

27

28 Diapédèse Fishback, J 2000

29 Processus de recrutement des leukocytes aux sites des lésions tissulaires m. basale endothélium neutrophile Etat de repos Slex LFA-1 en conformation de basse affinité

30 Processus de recrutement des leukocytes aux sites des lésions tissulaires m. basale Endothélium activé Lésion, p.ex. infection bactérienne, nécrose et debris cellulaires Macrophages Interleukin-1; TNF-alpha

31 Processus de recrutement des leukocytes aux sites des lésions tissulaires m. basale Endothélium activé Lésion, p.ex. infection bactérienne Macrophages Interleukin-1; TNF-alpha

32 Processus de recrutement des leukocytes aux sites des lésions tissulaires m. basale Lésion, p.ex. infection bactérienne Macrophages Interleukin-1; TNF-alpha IL-8 ICAM-1

33 Processus de recrutement des leukocytes aux sites des lésions tissulaires: immobilisation m. basale Lésion, p.ex. infection bactérienne Macrophages Interleukin-1; TNF-alpha IL-8 ICAM-1 LFA-1 en conformation à haute affinité

34 Processus de recrutement des leukocytes aux sites des lésions tissulaires: retraction endothéliale et début de diapédèse m. basale Macrophages et cellules stromales activées IL-8 ICAM-1 LFA-1 en conformation à haute affinité Facteurs chimiotactiques

35 Migration transendotheliale des neutrophiles: Interactions entre cellules endotheliales Cytoplasme cellule endothéliale pecam (CD31) Intégrine avb3 cadhérine caténines Espace intercellulaire

36 Migration transendotheliale des neutrophiles PECAM (CD31) Intégrine avb3 cadhérinecaténines Espace intercellulaire ICAM-1 LFA-1 MAC-1 MMP

37 Migration transendotheliale des neutrophiles Cytoplasme cellule endothéliale PECAM-1 (CD31) Intégrine avb3 cadhérine caténines Espace intercellulaire Matrice extracellulaire avb3 PECAM-1 LFA-1 MAC-1

38 Trois évènements qui déterminent la localisation des leukocytes dans le système vasculaire G prot Ligand de type mucine Intégrine selectine f.chimiotactiques Famille Ig

39 Molécules dadhésion qui controllent les interactions entre les leukocytes et lendothelium Familles de récepteurs dadhésion Sélectines Intégrines Type immunoglobuline Protéoglycanes et lectines variées

40 Les selectines et leur ligands HEV Endothelium Activé Granules de Weibel-Palade endothéliales Granules a des laquettes Endothelium activé Sous-pop. lympho. monocyte neutrophile eosinophile neutrophile monocyte sous pop. lympho neutrophile monocyte sous pop lympho eosinophile basophile NK NeuAca2-3Galb1-3/4GlcNAc Sialyl Lewix x Fuca NeuAca2-3Galb1-3/4GlcNAc Sialyl Lewix x Fuca PSGL-1 ESL-1 Hydrates de carbone sialylés Fucosylés et sulfatés Similaires au sialyl Lewis x Glycam CD34 MadCAM Domaine lectine Domaine EGF-like Concensus repeat L-selectine/CD62L/Mel-14 P-selectine/CD62P/GMP-140 E-selectine/CD62E/ELAM-1 EndothéliumLeukocytes

41 Les intégrines impliquées dans les interactions leukocytes-endothelium et leur ligands a b Unités Noms Distribution Ligands Intégrines leukocytaires aLb2 LFA-1, CD11a/CD18 lymphocytes T et B, monocytes ICAM-1, ICAM neutrophiles aMb2 Mac-1, CR3, CD11b/CD18 monocytes, neutrophiles ICAM-1, iC3b, fibrino gène, facteur X aXb2 p150,95, CD11c/CD18 monocytes, neutrophiles iC3b, fibrinogène Intégrines a4 a4b1 VLA-4, CD49d/CD29 lymphocytes, monocytes VCAM-1, fibronectine A4b7 LPAM-1, CD49d/ sous-populations lymphocytes MadCAM-1, VCAM-1 fibronectine

42 Les molécules de la famille des Ig impliquées dans les interactions leukocytes-endothélium ICAM-1 CD54 ICAM-2 CD102 VCAM-1 CD106 MAdCAM Mac-1LFA-1 VLA-4 LPAM-1 aMb2aLb2 a4b1 a4b7

43 La réponse et les fonctions des neutrophiles

44 Les neutrophiles: morphologie fonctionelle et les fonctions

45 Cotran et al. Pathologic basis of disease, 1999

46 Activation des polynucléaires les fragments Fc des immunoglobulines C5a, C3b leukotriène B4 TNF peptides chimiotaxiques dérivés des bactéries

47 Conséquences de lactivation des neutrophiles Production des métabolites de lacide arachidonique suite à lactivation de la phospholipase A Degranulation et secretion des enzymes lysosomiales et activation de la production des radicaux libres doxygène (oxidative burst) Modulation de lexpression et la fonction des molécules dadhésion

48 Chimiotaxie médiateurs exogènes »peptides chimiotaxiques dérivées des bactéries »lipides des membranes endommagés (LPS) médiateurs endogènes »complément (C5a) »chémokines (IL-8) »dérivés de lacide arachidonique (LTB4)

49 Mécanisme de la phagocytose Trois étapes: -reconnaissance et attachement de la particule à ingérer -»engulfment » --destruction du materiel ingéré La fonction du lysosome Cotran et al. Pathologic basis of disease, 1999

50 Activité bactéricide des leucocytes espèces des radicaux libres doxygène hydrolases lysosomales protéines bactéricides défensines lactoferrine lysozyme protéines bactéricides des eosinophiles

51 Endommagement du tissu par la réaction dinflammation radicaux libres passent par les membranes cellulaires intactes initient la peroxydation des lipides réagissent avec lADN oxydent les groupes sulfhydriques des protéines dégradent les composants de la matrice extracellulaire libération extracellulaire des protéases lysosomales

52 Troubles de la fonction leukocytaire Genetiques Acquis

53 Déficiences de la réponse inflammatoire anomalies de la fonction des neutrophiles quantitatives (déficiences de la moelle osseuse ) qualitatives (syndrome de Chédiak-Higashi) anomalies de la phagocytose (déficience dopsonisation, déficience de complément) anomalies de destruction des bactéries granulomatose chronique déficience de myéloperoxydase leucémie granulocytaire

54 Troubles de la chimiotaxie et de la migration déficiences intrinsèques des cellules syndrome de Chediak-Higashi déficiences de l adhésion: –LAD1 ( intégrines) –LAD2 (fucosyltransferase) inhibition de la migration déficiences de la chimiotaxie

55 Troubles de la phagocytose déficiences de l opsonisation déficiences de l engulfment déficiences de la fusion des lysosomes déficiences de la destruction des bactéries granulomatose chronique (cytochrome b- 245-oxidase, NADPH oxydase)

56 Agranulocytose médicamenteuse (chloramphénicol) infiltration de la moelle osseuse (par des cellules tumorales) myelofibrose

57 Résumé de la réponse inflammatoire aigue 1.Phénomènes vasculaires - Augmentation du flux sanguin vers la région lésée -Augmentation de la perméabilité vasculaire -Œdème et exsudat 2.Phénomènes cellulaires - Adhésion à la paroi vasculaire de neutrophiles (en premier lieu) -Transmigration de lendothélium -Migration vers la lésion sous la direction de chimiokines -Phagocytose -Destruction de lagent responsable de la lésion (microorganisme), lésions tissulaires, apoptose des neutrophiles

58 Médiateurs amines vasoactives (histamine) protéases plasmiques –complément –système de coagulation (facteur Hageman, plasmine) –système kinine (bradykinine) métabolites de l acide arachidonique (prostaglandines, leukotriènes) PAF (activateur des plaquettes) cytokines (monokines, lymphokines, CSF, IL)

59 Roitt et al., Immunology 1990

60 Médiateurs de linflammation les amines vasoactives le système de complément le système de kinine le système de coagulation sanguine le système de la fibrinolyse les metabolites de lacide arachidonique le facteur activateur des plaquettes (PAF) les cytokines les chémokines loxyde nitrique

61 Cotran et al., Pathologic basis of disease, 1997

62 Les sources cellulaires de médiateurs de linflammation Cotran et al., Pathologic Basis of Disease, 1999

63 Les cytokines Cytokines qui reglent la fonction lymphocytaire: IL-2, IL4, IL-10, TGF-beta Cytokines impliquées dans limmunité naturelle: TNF-a, IL-1, IL-6, interferons de type 1 (INF-a, IFN-b) Cytokines qui activent les cellules inflamatoires: IFN-g, TNF-a, TNF-b, IL-5, IL-10, IL-12 Cytokines qui stimulent lhématopoièse: IL-3, IL-7 c-kit ligand, GM-CSF, G-CSF, stem cell factor.

64 IL1/TNF Reactions de la phase aigue: Fièvre Sommeil Diminution de lappétit Augmentation des protéines de la phase aigue Effets hémodynamiques (choc) neutrophilie Effets sur lendothélium Augmentation de ladhésion des leukocytes Augmentation de la synthèse des PG Activité procoagulante Diminution de lanticoagulation Augmentation de IL-1, IL-8, IL-6, PDGF Effet sur les fibroblastes Augmentation de la proliferation Augmentation de la synthèse du collagène Augmntation de lactivité des collagénases Augmentation des protéases Augmentastion de la synthèse de la PGE Effet sur les leukocytes Augmentation de la synthèse des cytokines Priming

65 Les chémokines Famille de protéines de 8-10 kD qui activent et attirent différents types de leukocytes et dont la séquence en acides aminés est homologue. Il y a actuellement 4 classes de chémokines: -C-X-C ou chémokines alpha, dont les récepteurs se trouvent principalement à la surface des neutrophiles (p. ex. IL-8); secrétées par les macrohages activés et cellules endothéliales; expression induite par IL-1 et TNF-alpha. -C-C ou chémokines béta, (MCP-1, MIP-1-alpha, RANTES eotaxine). Ces chémokines attirent les monocytes, eosinophiles, basophiles et lymhocytes mais pas les neutrophiles. -C ou chémokines gamma (lymphotactine) relativement spécifiques pour les lymphocytes. -CX3C (fractalkine) – glycoproteine de membrane. Existe sous deux formes: la forme membranaire exprimée à la surface des cellules endothéliales qui joue un rôle dans ladhésion des monocytes et lymphocytes T, et la forme soluble qui éxerce une fonction chimiotactique sur ces mêmes cellules.

66 Cellules inflammatoires et leur chémokines Cellule cibleChémokines importantes NeutrophilesIL-8, Gro alpha, béta, gamma MonocytesMIP-1alpha, béta, MCP-1, 2, 3 Eosinophileseotaxine Lymphocyteslymphotaxine, RANTES BasophilesIL-8, MIP-1alpha, MCP-1, 2, 3, RANTES

67 Amines vasoactives origine cellulaire (mastocytes et plaquettes) histamine (mastocytes) serotonine (plaquettes), libéré après stimulation par PAF

68 Cotran et al., Pathologic Basis of Disease, 1999

69 Effets du complément dans linflammation Roitt et al., Immunology, 1990

70 La régulation de la fonction du complément Les récepteurs du complément: -CR1 (CD35) Ligands: C3b, iC3b, C4b -CR2 (CD21)Ligands: iC3b, C3dg, EBV -CR3 (Mac-1)Ligands: iC3b, certaines bacteries -CR4 (p150,95)Ligands; iC3b Les molécules qui dégradent le complément: -Decay accelerating factor (DAF, CD55) : dégrade C3b -C1 inhibitor : bloque lactivation de C1 par les complexes immuns -Membrane inhibitor of reactive lysis (CD59): inhibe MAC

71 Fonctions du fragment C5a du complément Roitt et al., Immunology 1990

72 La cascade de complément voie classique, voie alterne C3 contrôle les deux C3a et C5a sont les anaphylotoxines: libèrent lhistamine et C5a a une activite chimiotaxique importante C5a active la voie des lipooxygénases et augmente ladhésion leukocytaire C3b et C3bi fonctionnent comme des opsonines C5-9 forme le membrane attack complex, lélément actif dans la lyse des cellules

73 Cotran et al., Pathologic basis of disease, 1997

74 Le système kinine peptides vasoactives (kininogènes) libérés par lactivité des protéases (kallikréïnes) bradykinine est la plus importante, impliquée dans la dilatation vasculaire la douleur kallikréïne active également le facteur Hageman

75 Coagulation et fibrinolyse les deux sont activés par le facteur Hageman (XII) activé sont normalement en équilibre molécules importantes: –fibrinogène –fibrine –trombine –plasminogène –plasmine

76 Cotran et al., Pathologic Basis of Disease, 1999

77 Métabolites de lacide arachidonique proviennent des phospholipides membranaires par lactivité des phospholipases –inhibé par les corticostéroides voie 5-lipoxygénase leukotriènes voie cyclo-oxygénase thromboxane A2 et les prostaglandines –inhibé par les inhibiteurs COX1 (aspirine, indométhacine) et COX2

78 PAF effets majeures: –vasodilatation –perméabilité vasculaire augmentée

79 Cotran et al., Pathologic Basis of Disease, 1999

80 Les plaquettes Rubin & Farber, Pathology, 1994

81 Oxide nitrique (NO) généré par NO synthase (NOS) constitutive dans les cellules endothéliales et neurones (cNOS) inductible dans les macrophages par TNF ou IFN iNOS) vasodilatateur important impliqué dans la pathogénie dun choc

82 Cotran et al., Pathologic Basis of Disease, 1999

83 Activation des macrophages LPS (bactéries Gram-négatives) PAF cytokines dérivés des cellules T, notamment IFN fibronectine de la matrice extracellulaire

84 Roitt et al., Immunology 1990

85 Médiateurs: faits essentiels

86 Variantes dune inflammation aiguë classique sans neutrophiles (infections virales) allergique (eosinophiles) séreuse (brûlures) catarrale (surfaces mucosales) fibrineuse nécrosante (bactéries virulentes) membraneuse (diphtérie, clostridium difficile) suppurative (bactéries pyogéniques) phlegmoneuse

87 Pleurite fibrineuse

88 Bronchopneumonie

89

90 Pneumonie à cytomégalvirus

91 Péricardite fibrineuse

92

93 Inflammation séreuse: brûlures

94 Enterite pseudomembraneuse

95 Inflammation catarrhale: trachéobronchite

96 Bronchopneumonie phlegmoneuse

97 Abcès pulmonaire

98 Complications aigues oedème larynx cerveau libération dans la circulation sanguine des médiateurs choc septique extension locale phlegmon pneumonie lobaire extension régionale lymphangite lymphadénite nécrose des tissus gangrène abcès

99 L œdème cérébral mène a un engagement du cerveau: l espace est limité

100 la luette l épiglotte Œdème du larynx: risque d étoffer

101 Gangrène humide

102 Gangrène du pied sur ischémie chez un patient diabétique

103 Séquelles dune inflammation aiguë abcès sinus fistule empyème phlegmon inflammation chronique

104 Ce qui suit une inflammation aigue résolution: l étiologie est éliminée, pas de nécrose abcès: étiologie persistante, nécrose du tissu cicatrisation: l étiologie est éliminée, nécrose du tissu chronicité: persistance de l étiologie

105 Facteurs qui modifient la réaction inflammatoire facteurs liés à l étiologie –la nature de l étiologie –quantité –virulence –durée de l exposition facteurs liés à l hôte –agranulocytose –troubles de la chimiotaxie et de la migration –troubles de la phagocytose

106 Manifestations systémiques fièvre –pyrogènes endogènes: IL-1 (induit IL-6) TNF leukocytose –neutrophiles, éosinophiles, lymphocytes leukopénie (rare) protéines de phase aigue (C-reactive protein, SAA, complément) –augmentation de la VSE

107 Manifestations systémiques choc (septique) –bactériémie (plutôt les Gram -) –libération des endotoxines (LPS) dans la circulation; ceci stimule la libération systémique de TNF, IL-1, IL-6 –NO induit une vasodilatation généralisée défaillence multiorgane

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