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Lenfant nest pas un adulte en miniature : comment sintègre la physiologie de lenfant et son développement dans les études cliniques. Dr B Kassaï Service.

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1 Lenfant nest pas un adulte en miniature : comment sintègre la physiologie de lenfant et son développement dans les études cliniques. Dr B Kassaï Service de Pharmacologie Clinique Centre dinvestigation Clinique EPICIME (Epidémiologie, Investigation Clinique, Information médicale, Mère-Enfant) HCL

2 Plan Introduction Différences entre ladulte et lenfant Utilisation hors AMM et hors indication Conclusion

3 Introduction Réaction de lorganisme Action du médicament Bénéfice Risque Maladie Physiopathologie Pharmacocinétique Pharmacodynamie

4 Voie d administration sublinguale

5 Élimination des substances

6 Les enfants ne sont pas de petits adultes! Exemples : Elixir de Sulfanilamide Tetracycline Chloramphenicol Verapamil Desflurane

7 Médicaments et grossesse Thalidomide (un seul comprimé)

8 Distilbène Hormone de synthèse inventée en 1938, Commercialisée en 1946 aux Etats-Unis et prescrite en France à partir de 1948 pour prévenir les avortements spontanés et traiter les hémorragies gravidiques (relatives à la grossesse). 1953, une étude américaine conclut que ce médicament n'est pas plus efficace qu'un placebo pour éviter les fausses couches. 1971, d'autres études menées aux Etats-Unis mettent en cause le DES dans la recrudescence des cancers du vagin chez les jeunes filles dont les mères avaient pris du Distilbène pendant leur grossesse. Cette alerte, qui constitue une bombe à retardement pour l'enfant à naître, conduit la Food and Drug Administration américaine à interdire l'usage du DES pour ses indications obstétricales.Drug Administration

9 Distilbène En France, c'est l'indifférence. Le produit continue à être prescrit aux femmes enceintes jusqu'en 1977, date à laquelle le Vidal mentionne enfin ses effets néfastes. En 1981, une troisième vague d'études américaines démontre que le risque de cancer dû au DES serait de 1 pour 1 000, mais que les femmes exposées à ce médicament pendant leur vie intra-utérine présentent un risque élevé d'accidents de la grossesse (fausses couches pendant les premier et deuxième trimestres, grossesses extra-utérines, accouchements prématurés). L'association de victimes DES France évalue à le nombre d'enfants exposés dans le pays, dont femmes, qui sont les plus vulnérables.

10 Distilbène "il appartient à chacun des laboratoires de prouver que son produit n'était pas à l'origine du dommage"

11 Diethylstibestrol La Cour de cassation a confirmé, jeudi 24 septembre, la responsabilité des laboratoires pharmaceutiques UCB Pharma et Novartis dans les maladies provoquées par le Distilbène, un médicament censé prévenir les fausses couches et distribué jusqu'en 1977 en France.

12 Excipients Quatre accidents graves, dont trois dévolution mortelle chez des nouveaux- nés hospitalisés en réanimation à la suite de ladministration en perfusion veineuse de ceftriaxone (Rocéphine°) dans une solution contenant des sels de calcium Explication : formation dun précipité cristallin

13 Différence enfant-adulte : Une population hétérogène Prématurés Enfants nés à terme (0-27 J) Petits enfants (28J- 23M) Enfants (2-11 ans) Adolescents (12-18 ans)

14 Physiologique - Pharmacologique : Action de lorganisme sur le médicament (PK) Absorption Distribution Métabolisme Elimination Action du médicament sur lorganisme (PD) Différence entre enfants et adultes

15 Physiologie Tête : Plus large Système Nerveux : Barrière plus perméable Cœur-Vaisseaux : Volume total de sang réduit Poumon : Voies aériennes de calibre réduit, besoin métabolique en O2 x 2

16 Physiologie Activité enzymatique : 20% à 70% des adults Extraction rénale : 30 à 40% adulte Peau : Perfusion sanguine plus élevée

17 Ontogénie Développement de lindividu depuis loeuf jusquà lâge adulte

18 Différence entre enfants et adultes Absorption : Surface de la peau Surface et perméabilité de lintestin Diminution de la fonction pancréatique (<1 an) Temps de transit plus important

19 Différence entre enfants et adultes Distribution Nouveau-né = 80% deau, 1 à 2 ans = 55 à 60% (= adulte) La distribution des substances hydrosolubles augmente Tissus adipeux diminué Surdosage des substance lipophiles Faible concentration et affinité des protéines plasmatiques (concentration du médicament au site récepteur)

20 Différence entre enfants et adultes Métabolisme Maturation enzymatique, ontogénie Glucuronoconjugaison Déficience enzymatique Parfois protecteur (paracétamol) Clairance hépatique augmentée pour certains médicaments (théophylline)

21 Métabolisme du paracétamol sulfatePARACETAMOL glucuronide Métabolite oxydée Conjugué en glutathion Foeutus et nouveau-né Adulte sulfatePARACETAMOL glucuronide Métabolite oxydée Conjugué en glutathion ©Anders Rane, Febr 2004

22 Demi vie (heures) des médicaments Nouveau-néAdultes Caféine954 Carbamazépine Diazépam Indomethacin Lidocaine31-2 Nortriptyline Pethidine Phenazone Phenylbutazone Phenytoin Theophylline Tolbutamide

23 Différence entre enfants et adultes Élimination Filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire diminuée Génétique? Sensibilité des récepteurs

24 La croissance le rapport bénéfice risque Corticoïdes Asthme

25 Croissance et corticoïdes, Asthme Budesonide N = 311 Placebo N = 418 Hospitalisation2.5 (nb/100 pers- an) 4.4(nb/100 pers- an) Soins urgents pour asthme 12 (nb/100 pers- an) 22 (nb/100 pers- an) Changement de taille (cm) * Projection taille adulte (173.2 ± 9.5¹) (173.9 ± 10.5¹) ¹Etude de cohorte, 9.5 ans en moyenne, vs fraterie

26 La fertitlité, Survivants de cancer

27

28 Les enfants ne sont pas de petits adultes! En résumé : Immaturité enzymatique Passage cutané +++ Passage de la barrière hémato- encéphalique Élimination rénale + faible Organisme en croissance

29 Volume de sang Vol total (ml)Prélèvement (2 SEM) Prématuré A terme Bébé < 3ans32036 Enfant <12 ans120096

30 Volume de sang Cole M et al. 2006

31 Est il possible de prédire à partir des connaissances physio-pharmacologiques ? (source : Service de Neurologie, CHU de Grenoble) scanner IRM

32 obstruction O2 Métabolisme énergétique ATP glutamate Inversion du transporteur du glutamate Transports ioniques Ke CMRO 2 Métabolites de l ATP Nai Cai oedème nécrose Récepteur NMDA Récepteur AMPA- kainate apoptose R1 R2 Ri ADCw DCE inflammation Rad Libres reperfusion O2 R1 Métabolisme énergétique NOS 1 neuronal e NOS 2 astrocytair e NO ATP

33 La pratique actuelle? AMM disponibles : Les anti-infectieux, antalgiques antipyrétiques, affections respiratoires et ORL Pas dAMM : Pathologies graves, rares

34 Utilisations hors AMM, en France Chalumeau, Arch Disease in Child 2000, 83 (6);502-5 IndicationNb de prescription (2522) Nb de médicaments hors indications (745) Vaccination38563 Fièvre32819 Rhinopharyngite259106

35 Utilisation hors AMM, France Chalumeau, Arch Disease in Child 2000, 83 (6);502-5 NomNb prescription hors AMM RaisonRecommandati on prescription Rifamycine (œil)18AgeNon indiquée Mucomyst26IndicationRestreint au bronchiolite Clamoxyl10Dose>30 mois mg/kg Hepatite B27VoieSous cutanée non indiquée

36 Utilisation hors AMM, France Nb de prescriptionHors AMM Nouveau-né11670% Bébé132727% Enfants89630% Adolescent8435% Total242331%

37 Utilisation hors AMM, Europe Conroy, BMJ 2000; 320: 79-82

38 Le poids des effets indésirables chez lenfant 9,53% (intervalle de confiance (6,81 ; 12,21)) Impicciatore P et al. Br J Clin Pharmacol 2001;52(1):77-83.

39 Le poids des effets indésirables Menniti-Ippolito, Lancet 2000, vol 355,

40 Conséquence de prescription hors indication En ambulatoire: Multiplie de risque de survenue dun EIM par 4 En hospitalisation: 73 % des prescriptions associées à la survenue dun EIM grave impliquent des médicaments ne possédant pas dAMM ou dindication dont plus de 71 % sont hors indication pour lâge du patient. La fréquence des EIM a été plus importante avec les prescriptions hors AMM (6% vs 3,9%).

41 Besoin dinformation de haut niveau de preuve, essais cliniques Effets bénéfiques Forme galénique adaptée La Cinétique Relation entre la Dose et leffet Effets indésirables Evaluation du rapport bénéfice risque

42 Lévaluation des médicaments chez lenfant, domaines orphelins (Afssaps) Besoins Anticancéreux Étude sécurité à long terme Information RCP Formulation adaptée Étude Pharmacocinétique < 1 an HTA et Insuffisance Cardiaque Formes orales de présentation adaptée Absence dAAII B Bloquants pour les tranches dâge Douleur Étude pharmacocinétique

43 Absence dinformation de haut niveau de preuve, essais cliniques Les EC : Maladies souvent rares Difficulté de recrutement Méconnaissance de léthique des essais cliniques Problème des investigations invasives Nécessité de suivi à long terme Rôle des associations de parents Exemple de cancer

44 Conclusion Besoin détudes précliniques et cliniques spécifique à la population pédiatrique En attendant : Tenir comptes des particularités biologiques Nécessité dune surveillance accrue


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