Progrès dans la neurobiologie de l’autisme

Présentation au sujet: "Progrès dans la neurobiologie de l’autisme"— Transcription de la présentation:

1 Progrès dans la neurobiologie de l’autisme
Christian Andres Université François Rabelais INSERM U930 CHRU Tours France

2 Critère diagnostiques de l’autisme
DSM IV (1994) SYNDROME COMPORTEMENTAL DÉBUTANT AVANT L’AGE DE 3 ANS : Déficit des interactions sociales Déficit dans la communication verbale et non verbale Comportements restreints et répétitifs 2

3 Evolution : DSM V 2013 Déficit des interactions sociales
Déficit dans la communication verbale et non verbale Comportements restreints et répétitifs

4 Evolution : DSM V Déficit des interactions sociales et de la communication Comportements restreints et répétitifs

5 Evolution DSMV Trouble désintégratif Autisme Asperger Rett

6 Evolution DSMV Rett Troubles du spectre autistique

7 Spectre autistique Ronald et al, 2010

8 Evolution DSMV Pourquoi fusionner ? Grzadzinski et al, 2013

9 4 questions sur l’autisme
Comment est le cerveau ? Comment fonctionne le cerveau ? Quelles sont les causes des différences ? Quels traitements pour les personnes atteintes d’autisme ?

10 1. Comment est le cerveau ? Aucune anomalie spécifique et constante !
Anomalies du système limbique (hippocampe, amygdale, …) Cortex épaissi Anomalies du cervelet Anomalies des noyaux moteurs du tronc cérébral

11 Dynamique du développement
Développement du volume cérébral Courchesne, 2007

12 Anomalies corticales : minicolonnes
Témoins Autistes Casanova, 2002

13 2. Comment fonctionne le cerveau ?
Le « cerveau social » Baron-Cohen, 2005

14 Comment fonctionne le cerveau ?
La communication Autistes Activation du cerveau au cours d’une tâche de compréhension de phrase (IRM fonctionnelle) Sillon frontal inf Sillon temporal sup Témoins Minshew, 2007

15 Circuits neuronaux Réseaux spontanés d’activité neuronal (IRMf)
Témoins Autistes Wiggins et al, 2010

16 3. Quelles sont les causes ?
Inconnues : 80-90% Environnement Toxiques : thalidomide, valproate, misoprostol, alcool éthylique Infections : rubéole (22/243) (Swisher, 1975), cytomégalovirus (Stubbs, 1978) Causes génétiques 16

17 Causes génétiques 1. Récurrence chez les apparentés du 1er degré : 2-6% 10 à 30 fois la prévalence de la population générale

18 Causes génétiques 2. Concordance des jumeaux
100 80 60 % 40 Autisme 20 MZ DZ Bailey et al, 1995

19 Modèle 1 : Maladies familiales monogéniques

20 Maladies monogéniques : 10% des cas d’autisme
50 % 40 % 20 % Autistes 4 % FMR1 TSC1/2 NF1 UBE3A X-fragile Sclérose tubéreuse de Bourneville Neurofibromatose de type I Syndrome d’Angelman

21 Modèle 1 : Maladies familiales monogéniques
Mutations dans le gène PTCHD1 Autisme Autisme + déficience intellectuelle F Laumonnier, in prep

22 Modèle 2 : Maladies sporadiques monogéniques : néomutations
-GCGAA- -GCGAA- -GCGAA- -GCGAA- -GCGAA- -GCTAA-

23 Modèle 2 : néomutations Séquençage de l’exome de 20 patients :
Juin 2011 Séquençage de l’exome de 20 patients : 4 avec néomutations, gènes FOXP1, GRIN2B, SCN1A, LAMC3

24 Modèle 3 : Maladies sporadiques polygéniques
- Plusieurs gènes en cause - Chaque gène a un effet faible

25 Gènes associés à l’autisme
Exemple : Autism database ( 667 gènes listés !

26 Que nous apprend la génétique ? Les mécanismes perturbés dans l’autisme
1. Perturbation de la multiplication neuronale 2. Rupture de la balance synaptique excitation-inhibition 3. Anomalie des circuits cortico-basaux

27 Comment progresser ? Mieux connaître la neurogénétique et la neurophysiologie ! Modèles animaux Métabolisme et biomarqueurs

28 1. Modèle du rat traité in utero par le valproate

29 Tératogènes in utero Dufour et al, 2011

30 Test de sociabilité Linton instruments

31 Comportement Dufour et al, 2010

32 Sérotonine Dufour et al, 2010

33 2. Maladies métaboliques et autisme
Métabolisme des purines Déficience en créatine Déficience en carnitine : triméthyllysine hydroxylase epsilon (TMLHE) Déficience en biotinidase Déficit en semi-aldéhyde succinique déshydrogénase Phénylcétonurie Histidinémie Hyperglycinémie Smith Lemli Opitz …

34 Spectrométrie de masse (GC-MS) urines
Emond et al, 2013

35 Acide succinique

36 Acide succinique

37 4. Quels traitements ? Les traitements « classiques » symptomatiques :
Fluoxétine (Prozac) : anxiété, stéréotypies Fluvoxamine : anxiété, stéréotypies Risperidone (Risperdal) : stéréotypies, agressivité Aripiprazole (Abilify) : irritabilité Valproate (Dépakine) : comportements répétitifs

38 4. Quels traitements ? Les nouveaux traitements : Sécrétine Ocytocine
Bumétanide

39 4. Quels traitements ? Les nouveaux traitements :

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41 Membres de l’équipe 2 (U930)
Chercheur LAUMONNIER Frédéric (INSERM CR1 HDR) PUPH ANDRES Christian - HDR CORCIA Philippe - HDR DE TOFFOL Bertrand - HDR TOUTAIN Annick - HDR MCUPH VOURC’H Patrick - HDR BLASCO Hélène MCU EMOND Patrick - HDR MAVEL Sylvie - HDR NADAL DESBARATS Lydie PH PRALINE Julien RAYNAUD Martine Ingénieurs MAROUILLAT Sylviane MOIZARD Marie-Pierre VONWILL Sandrine Techniciens RONCE Nathalie THEPAULT Rose Anne CHERPI-ANTAR Catherine

42 Membres de l’équipe Chercheur LAUMONNIER Frédéric (INSERM CR1 HDR)
PUPH ANDRES Christian - HDR CORCIA Philippe - HDR DE TOFFOL Bertrand - HDR TOUTAIN Annick - HDR MCUPH VOURC’H Patrick - HDR BLASCO Hélène MCU EMOND Patrick - HDR MAVEL Sylvie - HDR NADAL DESBARATS Lydie PH PRALINE Julien RAYNAUD Martine Ingénieurs MAROUILLAT Sylviane MOIZARD Marie-Pierre VONWILL Sandrine Techniciens RONCE Nathalie THEPAULT Rose Anne CHERPI-ANTAR Catherine Master 2 AIDOUD Nacima (2011)

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