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Lésions élémentaires des cellules, tissus, organes Adaptation cellulaire et tissulaire Mort cellulaire et tissulaire Accumulation de pigments et de substances.

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Présentation au sujet: "Lésions élémentaires des cellules, tissus, organes Adaptation cellulaire et tissulaire Mort cellulaire et tissulaire Accumulation de pigments et de substances."— Transcription de la présentation:

1 Lésions élémentaires des cellules, tissus, organes Adaptation cellulaire et tissulaire Mort cellulaire et tissulaire Accumulation de pigments et de substances Pathologie des substances intercellulaires Lésions liées au vieillissement DFGSM3 Biopathologie tissulaire UFR Toulouse- Purpan Pr Janick Selves

2 Adaptation réversible Cellule viable Fonction normale Modifications physiologiques « Homéostasie cellulaire »

3 Agression Adaptation réversible Cellule viable Fonction normale Modifications physiologiques « Homéostasie cellulaire »

4 Agression Lésions Mort cellulaire / tissulaire Restitution cellulaire et fonctionnelle Pathologie réversible non réversible « Circonstances pathologiques »

5 Agressions Physique: –trauma, chaleur Chimique: –toxique, caustique Trophiques –vasculaire, nerveuse Métaboliques Infectieuses Immunologiques Cancéreuses Nature, gravité, durée, intensité variables

6 Réponses cellulaires Physique Chimique Trophiques Métaboliques Infectieuses Immunologiques Cancéreuse Adaptation Lésions cellulaires réversibles ou non (mort cellulaire) Accumulation intracellulaires pigments ou substance Vieillissement

7 Adaptation HypertrophieHyperplasieMétaplasieDystrophie Processus réactionnel et réversible

8 Hypertrophie Augmentation taille de la cellule, du volume dun tissu ou dun organe Hyperplasie Augmentation du nombre de cellules dun tissu ou dun organe Hyperactivité cellulaire, stimulation +++

9 Hypertrophie Augmentation taille de la cellule, du volume dun tissu ou dun organe Hyperplasie Augmentation du nombre de cellules dun tissu ou dun organe fréquent prostate

10 Hypertrophie Augmentation taille de la cellule, du volume dun tissu ou dun organe Hyperplasie Augmentation du nombre de cellules dun tissu ou dun organe fréquent

11 Hypertrophie Augmentation taille de la cellule, du volume dun tissu ou dun organe Hyperplasie Augmentation du nombre de cellules dun tissu ou dun organe = = Autres causes +++ Ex: ? Ex: surcharge extra ou intra- cellulaire

12 Lhyperplasie sobserve fréquemment dans les tissus suivants Epiderme Thyroïde Myocarde Moelle osseuse Muscle squelettique Foie

13 Lhyperplasie sobserve fréquemment dans les tissus suivants Epiderme Thyroïde Myocarde Moelle osseuse Muscle squelettique Foie

14 Hyperplasie Augmentation du nombre de cellules dun tissu ou dun organe Hyperactivité cellulaire, stimulation +++ Régénération cellulaire Tissu avec forte capacité de régénération cellulaire (ex: épithélium, muqueuses, glandes,..) # Tissu sans capacité de régénération cellulaire (myocarde, neurone)

15 Hypertrophie Augmentation taille de la cellule, du volume dun tissu ou organe Hyperplasie Augmentation du nombre de cellules dun tissu ou dun organe Hyperactivité cellulaire, stimulation +++ Hypotrophie, Atrophie Hypoplasie, Aplasie Hypoactivité cellulaire, stimulation

16 Ex Atrophie physiologique: ? Atrophie pathologique : ? Aplasie: ? Endomètre post ménopause

17 Ex Atrophie physiologique: atrophie endomètre à la ménopause, atrophie thymique Atrophie pathologique: atrophie musculaire après immobilisation Aplasie : aplasie médullaire post chimio –toujours pathologique –Aplasie: absence dorgane par absence de développement dune ébauche embryonnaire

18 Ex Hypertrophie pathologique: ? Hypertrophie physiologique: ?

19

20 Ex Hypertrophie pathologique: goître thyroïdien, hypertrophie prostate Hypertrophie physiologique: glande mammaire et lactation, hypertrophie des muscles squelettiques (culturisme)

21 ADAPTATION: LA METAPLASIE Définition: –transformation dun tissu normal en un autre tissu normal, de structure et de fonction différentes –Anomalie acquise –Réversible

22 ADAPTATION: LA METAPLASIE Mécanisme « reprogrammation de cellules souches: modification de la différenciation cellulaire » Circonstances dapparition: –Adaptation à une agression (chimique, physique, inflammatoire ou hormonale) Métaplasie épithéliale Métaplasie conjonctive (osseuse) Lésion pré-cancéreuse ?

23 Muqueuse bronchique (revêtement cylindrique) Causes Métaplasie malpighienne Muqueuse endocol (revêtement cylindrique) Muqueuse gastrique (glandes gastriques) Œsophage (revêtement malpighien) Métaplasie intestinale Métaplasie glandulaire gastrite tabac DIU DIU = dispositif intra-utérin RGO, HCl RGO: Reflux Gastro-oesophagien

24

25 Gastrite: métaplasie intestinale

26 Muqueuse bronchique (revêtement cylindrique) Cancérisation Métaplasie malpighienne Muqueuse endocol (revêtement cylindrique) Muqueuse gastrique (glandes gastriques) Œsophage (revêtement malpighien) Métaplasie intestinale Métaplasie glandulaire Carcinome malpighien Adénocarcinome Adénocarcinome intestinal

27 DYSTROPHIE Transformation morphologique complexe traduisant une adaptation tissulaire (aplasie/hyperplasie, hyper/hypotrophie, métaplasie) Ex: Dystrophie fibro-kystique mammaire

28 Tissu mammaire normal

29 Dystrophie fibro-kystique du sein

30 Mort cellulaire et tissulaire

31 Lésions Dégénérescence cellulaire Mort cellulaire réversibleirréversible Autophagie# Autolyse (post-mortem) #

32 Lésions Dégénérescence cellulaire Mort cellulaire réversibleirréversible Membrane cellulaire Code génétique Système respiratoire Structures protéiques

33 Dégénérescence hépatocytaire: hépatite virale Hépatocytes normaux

34 Mort cellulaire Nécrose cellulaire Mort cellulaire induite Groupe de cellules Apoptose Mort cellulaire programmée Cellule isolée # Circonstances dapparition Aspects morphologiques Mécanismes cellulaires Réponse inflammatoire

35 Nécrose cellulaire Circonstances dapparition Mort cellulaire induite par une agression, une modification de lenvironnement cellulaire –Anoxie, ischémie –Agents physiques (thermique, mécanique, radiation), chimiques –Agents infectieux –Déséquilibres nutritionnels

36 Physiopathologie Cellulaire Stress oxydatif Déplétion ATP, régulation Ca++, enzymes lytiques Protéolyse Perméabilité membranaire Réaction inflammatoire classique: Macrophage, polynucléaires, lymphocytes Détersion et réparation O2 - H2O2 OH -

37 Aspects morphologiques Nécrose cellulaire –Le cytoplasme éosinophilie –Le noyau pycnose caryolyse caryorrhexis

38 Aspects morphologiques Nécrose cellulaireNécrose tissulaire –Nécrose de coagulation –Nécrose de liquéfaction –Nécrose caséeuse –Nécrose gangréneuse –Stéatonécrose

39 Nécrose de coagulation: hépatite virale

40 Nécrose de coagulation : infarctus rénal

41 Nécrose de coagulation: infarctus du myocarde Photo Faculté Médecine Pierre et Marie Curie, Paris

42 Nécrose de liquéfaction

43 Nécrose caséeuse

44 Apoptose Circonstances dapparition Mort cellulaire programmée: « suicide cellulaire» –Physiologique +++ Développement, maturation, renouvellement cellulaire –Pathologique

45 Ex: Physiologique ? Pathologique ?

46 Ex: Physiologique: –Organogenèse –Mise en place immunité –Régénération physiologique –Involution des tissus hormono-dépendants –vieillissement Pathologique: –Cellules lésées reconnues par les lymphocytes T cytotoxiques: rejet de greffe, infection virale, cellules tumorales

47 Aspects morphologiques Rétraction cellulaire, détachement cellulaire Fragmentation nucléaire et cytoplasmique = corps acidophiles

48 Fragmentation internucléosomique ADN en barreau déchelle : multiples de 180 pb temps

49 Compaction, marginalisation de la chromatine, nucléole fibrillaire, condensation du cytoplasme Fragmentation noyau qui sentoure de membrane plasmique

50 Aspects morphologiques Rétraction cellulaire, détachement cellulaire Fragmentation nucléaire et cytoplasmique (éosinophile) = corps acidophiles Résorbsion par macrophages, élimination dans lumière des glandes

51 Centre germinatif dun follicule lymphoïde réactionnel

52 Apoptose et cancer

53 Physiopathologie Processus actif Signaux dactivation Gènes, protéines dédiés Contrôles positifs et négatifs 1- Signaux de déclenchement 2- Phase de contrôles 3- Phase dexécution

54 Voie extrinsèqueVoie intrinsèque récepteur Ligand: TNF, FasL Privation FDC Hypoxie Virus p53 rayons γ génotoxiques caspase 3 caspase 8 caspase 9 dégradation ADN bcl2

55 Détection de lapoptose Sur coupe tissulaire Immunohistochimie: –Anticorps anti-caspase 3 Daprès Bressenot et al, J Histochem 2009

56 Détection de lapoptose Sur coupe tissulaire Immunohistochimie: –Anticorps anti-caspase 3 Hybridation in situ –Technique TUNEL (TdT-mediated dUTP-biotin nick end labelling) Techniques en phase liquide –Mesure du cytochrome c relargué, de lactivité des caspases

57 Détection des terminaisons 3OH Technique Dead End colorimetric apoptosis detection system. GVH, apotose couche basale épiderme Technique TUNEL (TdT-mediated dUTP-biotin nick end labelling)

58 Accumulation de substances et de pigments

59 Mécanisme Accumulation intracellulaire dun métabolite normal /anormal dune substance minérale Déséquilibre Apport /synthèse Dégradation/excrétion Trouble du métabolisme - acquis - génétique (maladie de surcharge lysosomiale)

60 Accumulation intracellulaire Conséquences cellulaires - aucune - nécrose - perte de fonction sans nécrose Répartition dans lorganisme - localisée - diffuse (thésaurismose)

61 Troubles du métabolisme des glucides Glycogène Glycogénoses primitives Surcharges et infiltrations glycogéniques secondaires Mucopolysaccharides Mucopolysaccharidoses Troubles du métabolisme des lipides Triglycérides Stéatose Adipose, Adiposité, Obésité Lipogranulome Cystostéatonécrose Lipomatose Cholestérol et cholestérides Xanthomes Xanthomatoses Lipoprotéines Hyperlipoprotéinémies Lipides complexes Dyslipoïdoses Troubles du métabolisme des protéines Bases puriques, goutte Acides aminés Cystinose Oxalose Phénylcétonurie Ochronose Troubles du métabolisme des substances minérales Calcium Calcifications métastatiques Calcifications dystrophiques Fer Hémochromatose Hémosidérose Cuivre Troubles du métabolisme des pigments Pigments endogènes Mélanine Pigments dérives de lhémoglobine Bilirubine Porphyrines Autres pigments Pigments exogènes Anthracose Sidérose Pigmentations médicamenteuses toxiques

62 La stéatose Définition Accumulation de triglycérides dans lhépatocyte

63 La stéatose Définition Accumulation de triglycérides dans lhépatocyte

64 La stéatose: macroscopie Hépatomégalie, lisse, souple, pâle

65 La stéatose: microscopie Vacuoles cytoplasmiques Stéatose macro/microvésiculaire

66 La stéatose: étiologies - Nutritionnelles - Toxiques - Autres Obésité, diabète, suralimentation, jeûne prolongé Alcool, médicaments Stéatose hépatique gravidique, hép. Virale C

67 Alimentation Tissu adipeux Hépatocyte Acides gras Triglycérides Synthèse de novo Apoprotéines Mitochondries AcétylcoA Lipoprotéines VLDL et HDL Cycle de Krebs Corps cétoniques Hépatocyte et métabolisme des lipides OBESITE DIABETE ALCOOL

68 La stéatose: évolution Aucune conséquence cellulaire Réversible à larrêt de la cause

69 La stéatose: évolution Aucune conséquence cellulaire Réversible à larrêt de la cause Steato-hépatite fibrose cirrhose Syndrome dysmétabolique

70 Les xanthomes Définition Accumulation d esters de cholestérol dans les histiocytes Mécanisme Dégradation de membranes cellulaires dans lysosome

71 Les xanthomes: microscopie Histiocytes spumeux dans alvéoles Xanthome cutané Ancien foyer inflammatoire Ancien foyer hémorragique Hypercholestérolémies

72 Les xanthomes cutanés Macroscopie

73 Lésions xanthomateuses - « Vésicule fraise » ou cholestérolose

74 SURCHARGE FERRIQUE Hémosidérose: accumulation tissulaire de fer sous forme dhémosidérine Localisée Généralisée: hémochromatose primitive secondaire

75 Hémosidérine HEPerls

76 Etiologie des hémosidéroses localisées ?

77 Etiologie des hémosidéroses localisées : –Post-hémorragie: hématome, suffusion hémorragique Etiologie des hémochromatoses secondaires?

78 Etiologie des hémosidéroses localisées : –Post-hémorragie: hématome, suffusion hémorragique Etiologie des hémochromatoses secondaires: –Hémolyses chroniques –Anémie réfractaire –Transfusions sanguines répétées

79 Rappel: cycle du fer Fer organique Fer ionisé

80 - Homme de 50 ans, sans antécédents personnels. Père décédé d une cirrhose non étiquetée. - Peau « ardoisée » - Discrète perturbation du bilan hépatique, sérologies virales négatives - Transferrine et coefficient de saturation de la transferrine augmentée Quel diagnostic proposez-vous ? Cas clinique

81 - Homme de 50 ans, sans antécédents personnels. Père décédé d une cirrhose non étiquetée. - Peau « ardoisée » - Discrète perturbation du bilan hépatique, sérologie virale négative - Fer sérique et coefficient de saturation de la transferrine augmentés Hémochromatose primitive (génétique) Pourquoi ? Maladie génétique autosomique récessive

82 Quels examens complémentaires à visée diagnostique réalisez-vous ? - Recherche de mutation du gène HFE - Biopsie hépatique

83 Que recherchez-vous sur la biopsie hépatique ? - une fibrose /cirrhose: hépatotoxicité directe du fer - une hépatosidérose Coloration de Perls: hémosidérine +

84 Quelles autres atteintes tissulaires devez-vous rechercher ? - cœur: insuffisance cardiaque - pancréas: diabète - glandes endocrines

85 Quelles complications hépatiques faut-il craindre ? - Complications de la cirrhose - Carcinome hépatocellulaire

86 Maladies de surcharges lysosomiales Définition Accumulation (lysosome/cytoplasme) dun métabolite par défaut de dégradation (déficit enzymatique) Etiologie Maladies génétiques - autosomiques récessives - liées à lX Les cellules atteintes 1 ou plusieurs types cellulaires: - phagocytes mononucléés - muscle - foie - système nerveux

87 Les maladies lysosomiales Glycogénoses Dyslipidoses Mucopolysaccharidoses Mucolipidoses

88 Les maladies lysosomiales Diagnostic: –Mise en évidence de la surcharge tissulaire Colorations appropriées (ex: PAS pour glycogène) Ultrastructure Histo-enzymologie –Tests biochimiques enzymatiques –Génétique Glycogénoses Dyslipidoses Mucopolysaccharidoses Mucolipidoses

89 Glycogénose type 1 HE PAS

90 Complexité des maladies de surcharge….. Les glycogénoses Type Caractéristiques et dénominationEnzyme dont la déficience a été prouvée Glycogénose hépatorénale : maladie de Von Gierke Glucose-6-phosphatase Glycogénose généralisée : maladie de Pompe Alpha-1-4 –glucosidase lysosomiale Glycogénose Hépatomusculaire : maladie de Forbes ou de Cori Amylo-1-6- glucosidase (enzyme débranchante) V Glycogénose hépatique : Amylopectinose ou maladie dAndersen Amylo transglucosidase (enzyme branchante) V Glycogénose musculaire : maladie de Mac Ardle Myophosphofructokinase V Glycogénose hépatique : maladie de HersHépatophophorylase V Glycogénose musculaire : maladie de Nishikawa Myophosphorylase V Glycogénose hépatocérébraleHépatophosphorylase présente mais inactive Glycogénose hépatiquePhosphorylose kinase Glycogénose hépatomusculaireAMP cyclique kinase dépendante

91 Complexité des maladies de surcharges…. Les Lipides complexes Lécithine Phosphatidyl inositol Phosphatidylglycérol Sphingomyéline Sphingolipides Céramides Cerebrosides sulfatides Globoside Fucosido-glycolipide Ganglioside GM1, GM2, GM1a Plasmalogène Acétalphosphatide Ethetlipide PAF acether Inositol triphosphate Niemann- Pick Farber Krabbe, Gaucher Leucodystrophie métachromatique Fucosidose Tay-Sachs Etc,.. Les dyslipidoses

92 Ex: maladie de Gaucher Hémalun éosine Trichrome de Masson PGM1 = anti-histiocyte

93 Maladie de Gaucher: dyslipidose la plus fréquente accumulation glucocerebosides dans phagocytes: foie, ggl, … mutations glucocérébrosidase (2 gènes possibles) plusieurs types : forme aigue, sub-aigue, chronique Diagnostic: Identification mutations Dosage glucocerebrosides dans leucocytes sanguins

94 Maladie de Niemann- Pick déficit en sphingomyélinase surcharge en sphingomyéline: rate, ggl, foie.. accumulation dans phagocytes mononuclés US: lysosomes engorgés de myéline

95 LAMYLOSE Définition Dépôt dun matériel protéique complexe, à prédominance extra-cellulaire

96 Macroscopie: organomégalie

97 Aspects microscopiques Dépôts éosinophiles paroi des vaisseaux, intercellulaire HE

98 Etapes de la formation des dépôts amyloïdes Production excessive Catabolisme diminué Protéine en quantité excessiveProtéine anormale Protéolyse incomplète Composant P DEPOT AMYLOIDE Protéine précurseur Fibrille amyloïde

99 LAMYLOSE : diagnostic histologique Propriétés StructuraleHistochimiquesPhysique Mise en évidence du dépôt amyloïde dans les tissus

100 Propriétés Structurale Fibrilles droites, 10nm Ø « Paquets dépingles »: feuillets anti-parallèle plissé Mise en évidence du dépôt amyloïde dans les tissus

101 Propriétés StructuraleHistochimiques -Coloration par le rouge Congo + dichroïsme -Métachromasie Physique: fluorescence par la thioflavine T Mise en évidence du dépôt amyloïde dans les tissus

102 ROUGE CONGO Amylose: biopsie rénale

103 Classification des amyloses En fonction de la nature biochimique du dépôt protéique En fonction du tableau clinique –caractère acquis* ou héréditaire –Surcharge généralisée ou localisée Ex: amylose généralisée secondaire: atteinte foie, rate, TD, rein *secondaires

104 Protéine amyloïdePrécurseur ALChaînes légères dimmunoglobulines AAApoSAA A 2M 2microglobuline ATTRTransthyrétine mutée ACalProcalcitonine A Précurseur de la protéine A Exemples de différents types damyloses classées en fonction de leur nature biochimique

105 Protéine amyloïdePrécurseurMaladie associée ALChaînes légères dimmunoglobulines Dyscrasie immunocytaire Myélome AAApoSAAInfections –suppurations chroniques Maladies inflammatoires chroniques Tumeurs solides (cancer du rein) Fièvre Méditerranéenne Familiale A 2M 2microglobuline Insuffisance rénale chronique (patients hémodialysés) ATTRTransthyrétine mutée Amylose familiale portugaise ACalProcalcitonineCancer médullaire de la thyroïde A Précurseur de la protéine A Maladie dAlzheimer Exemples de différents types damyloses classées en fonction de leur nature biochimique et du tableau clinique

106 Cas clinique Femme de 53 ans, en mauvais état général. Lexamen clinique met en évidence un gros foie, une grosse rate et des oedèmes généralisés. La biologie révèle une protéinurie. Une PBR est réalisée.

107 Cas clinique La ponction biopsie rénale montre des dépôts éosinophiles dans les glomérules et autour des tubes. Quelles colorations sont nécessaires pour préciser le diagnostic ? Quel diagnostic évoquez-vous?

108 Cas clinique Quelles colorations sont nécessaires pour préciser le diagnostic ? -Rouge Congo + examen en lumière polarisée: dichroïsme -Thioflavine T + examen UV -Violet de Méthyl: métachromasie

109 Cas clinique A quelle forme anatomo-clinique pensez-vous? -Suppuration chronique - Maladie dysimmunitaire -Myélome, dyscrasie immunocytaire Une amylose acquise généralisée Quelles étiologies devez-vous rechercher?

110 Cas clinique Quelles autres techniques peut-on réaliser sur coupe tissulaire pour typer cette amylose? -Immunohistochimie: anti-substance A, anti- chaîne légère,

111 Ex: amylose familiale portugaise. Biopsie glande salivaire. Immunomarquage anti-transtyrétine

112 Lésions liées au vieillissement

113 Vieillissement cellulaire Vieillissement tissulaire Processus physiologique naissanceMort: 120 ans Horloge génétique Gènes de « lhorloge biologique » Télomères Réplication incomplète des Chrs

114 Vieillissement cellulaire Vieillissement tissulaire Processus physiologique naissanceMort: 120 ans Horloge génétique Gènes de « lhorloge biologique » Télomères Réplication incomplète des Chrs maladie génétique Progeria 3 cas en France !

115 Vieillissement cellulaire Vieillissement tissulaire Processus physiologique naissanceMort: 120 ans Horloge génétique Gènes de « lhorloge biologique » Télomères Réplication incomplète des Chrs Facteurs extérieurs Lésions moléculaires Altérations capacité de réparation + autres causes décès

116 Lésions tissulaires du vieillissement Atrophie, hypotrophie Altération des fibres élastiques Calcifications Fibrose Organes cibles Peau, SNC Système cardio-vasculaire Système ostéo-articulaire Rein, œil, glandes endocrines,..

117 Dégénérescence élascéinique cutané Peau normale

118 Artère: athérosclérose Photo CUPF, Elsevier, 2007


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