Molécules chélatrices du fer à visée antipaludique

Molécules chélatrices du fer à visée antipaludique
Université de Picardie Jules Verne Faculté de Pharmacie d’Amiens Molécules chélatrices du fer à visée antipaludique Claiton L. Lencina, Alexandra Dassonville-Klimpt, Pascal Sonnet EA 3901-DMAG Laboratoire de Chimie Organique et Thérapeutique Janvier 2007

1. Introduction Vecteur : Femelle du moustique Anopheles
Le paludisme est l’une des maladies infectieuses les plus répandue dans le monde Elle touche environ 40% de la population dans le monde → plus de 100 pays 2 milliards de personnes sont infectées ( millions cas/an) 2 millions de morts par an → 1 mort à chaque 15 secondes 60% des cas et 80% des morts dans l’Afrique Vecteur : Femelle du moustique Anopheles Agents Infectieux : Plasmodium malariae (Laveran, 1881) Plasmodium vivax (Grassi, Feletti, 1890) Plasmodium falciparum (Welch, 1897) Plasmodium ovale (Stephens, 1922)

2. Zones affectées dans le monde

Origine: Sud-ouest d’Asie → Afrique → Europe. (Amérique 16ème siècle)
3. Historique Origine: Sud-ouest d’Asie → Afrique → Europe. (Amérique 16ème siècle) 1) 500 A.C.: Hippocrate discerne les différents types de fièvres 2) 1600: Les jésuites apprennent avec les indien d’Amérique du Sud les propriétés du thé provenant des écorces de Cinchone et les importent en Europe et Inde 3) 1800: Premier concept de Malaria (de l’Italien = mauvais air) 4) 1888: Charles Laveran détecte et décrit le parasite du paludisme dans le sang d’un patient (Nobel 1906) 5) 1897: Ronald Ross démontre la transmission du paludisme par le moustique (Nobel 1902) 6) 1898: Bignami, Bastianelli et Grassi démontrent le cycle biologique du plasmodium sp 7) 1950: Premières stratégies (OMS) pour éradication du paludisme (insecticide) 8) 2002: Elucidation du génôme du P.falciparum et de l’Anopheles gambiae

Principal cible des Chélateurs du fer
4. Cycle du parasite Principal cible des Chélateurs du fer Wirth, D.F. Nature, 2002, 419,

5. La privation en fer comme thérapie antipaludique
Première évidence que les chélateurs du fer pourraient être utilisés dans une chimiothérapie antipaludique (Dr. Simeon Pollack et al., 1983) DFO en culture d’érythrocytes parasités avec P. falciparum Chélateurs entraîneraient une inhibition de la croissance et de la réplication du parasite Effet maximum au stade de trophozoïtes tardif Ensuite à cette étude quelques questions ont été posées Comment le parasite absorbe le fer? Quel est le rôle exact du fer dans le métabolisme du Plasmodium érythrocytaire? Quel processus métabolique est arrêté après une privation de fer? La privation de fer a-t-elle une importante efficacité clinique dans le traitement du paludisme humain? Loyevsky, M.; Gordeuk, V.R. Antimalarial Chemotherapy: Mechanisms of Action, Resistence and New Directions in Drug Discovery, chapitre 17 p , 2000. Gordeuk, V.R.; Loyevsky, M. Iron Chelation Therapy, p , 2002. Hider, R.; Zudong, L., J. Pharmacol. (49)Suppl. 2: 59-64, 1997. Hoffbrand, A.V., Current Opinion in Hematol., (2), , 1995. Lytton, SD.; Loyevsky, M.; Libman, J.; Mester, B.; Shanzer, A., Progress in Iron Research, p

6. Acquisition de fer par le Plasmodium
La manière de capter le fer par le parasite n’est pas encore bien élucidée Plusieurs sources possibles ont été proposées 1) Le fer lié à la Tf dans le plasma 2) Le fer lié à la Ft des hématies de l’hôte 3) Le pool labile intraérythrocytaire 4) Le fer dérivé du catabolisme de l’hème

6.1. Le fer lie à la Tf dans le plasma On a suggéré un effet protecteur d’ une déficience en fer contre le paludisme Possibilité que le Fe lié à la Tf du plasma est la source des parasites Des études plus récentes n’ont pas confirmé ces résultats Hershko et Peto ont montré que ni une déficience ni une surcharge en fer affectait la parasitemie avec P. berghei chez le rat Pollack et Schnelle ont montré que les érythrocytes parasités ne présentent pas les RT sur ses membranes Pollack and Schnelle, 1988, Br. J. Haematol. (68), Herschko, C. and Peto, T , J. Exp. Med. (168), Rodriguez, MH and Jungery, 1986, Nature (324),

6.2. Le fer lié à la Ft des hématies de l’hôte Malgré le fait qu’un érythrocyte mature ne synthétise pas de Ft Ils gardent un contenu résiduel qui a été produit durant la phase d’érythroblaste L’acquisition de fer à partir de cette Ft érythrocytaire est une théorie possible Néanmoins, le fait qu’une déficience en fer soit lié à une baisse concentration de Ft sans inhibition de la croissance parasitaire affaiblit cette théorie Gabay, T. and Ginsburg, H. 1993, Exp. Parasitol. (77), Herschko, C. and Peto, T , J. Exp. Med. (168), Pradines, B.; Millet, J.; Henry, M. 2003, Med. Trop. (63),

6. 3. Le fer libéré du catabolisme de l’hème L’hème libéré pendant la protéolyse de l’hémoglobine dans la vacuole digestive du parasite contient une quantité de fer non négligeable Laquelle pourrait être utilisée pour subvenir aux besoins métabolique du parasite La possibilité que de petites quantités de l’hème de l’hôte soient dégradées dans la vacuole digestive du parasite d’une manière contrôlée pour libérer le fer afin d’en profiter Représente une source plausible de fer chez le parasite Gabay, T. and Ginsburg, H. 1993, Exp. Parasitol. (77), Herschko, C. and Peto, T , J. Exp. Med. (168), Pradines, B.; Millet, J.; Henry, M. 2003, Med. Trop. (63), Ginsburg, H. 1999, Parasitol. Today, (15), 466

il n’y a pas une inhibition plasmodiale
6. Acquisition de fer par le Plasmodium 6.4. Le pool labile intraérythrocytaire Hershko et Peto en 1988 ont proposé cette possibilité Loyevsky et al ont mésuré la concentration de LIP dans les érythrocytes parasités et non parasités LIP ont été plus bas dans les érythrocytes parasités par rapport à ceux non parasités Deux autres études ont montré que lorsque les chélateurs du fer sont introduits dans le cytoplasme des érythrocytes mais pas dans le parasite, il n’y a pas une inhibition plasmodiale C’est possible que les LIP et une autre source de fer soient utilisées par le parasite Car la captation d’une seule sourcen’entraîne pas une inhibition de la croissance du P. falciparum Gabay, T. and Ginsburg, H. 1993, Exp. Parasitol. (77), Herschko, C. and Peto, T , J. Exp. Med. (168), Pradines, B.; Millet, J.; Henry, M. 2003, Med. Trop. (63), Ginsburg, H. 1999, Parasitol. Today, (15), 466

Taux de synthèse d’ADN élevée
7. Métabolisme du fer chez le Plasmodium La pathogénie du paludisme est due à l’habilité et la vitesse de division cellulaire du parasite La morphologie et le stade spécifique d’action antipaludique de DFO suggère un dérèglement dans la synthèse d’ADN Taux de synthèse d’ADN élevée Pradines, B.; Millet, J.; Henry, M. 2003, Med. Trop. (63), Loyevsky, M.; Gordeuk, V.R. , 2000, Antimalarial Chemotherapy: Mechanisms of Action, Resistence and New Directions in Drug Discovery, chapitre 17 p Gordeuk, V.R.; Loyevsky, M. 2002, Iron Chelation Therapy, p

7. Métabolisme du fer chez le Plasmodium
7.1. Ribonucléotide Réductase Indispensable à la synthèse de l’ADN Etape limitante dans la synthèse d’ADN Absence de Fe sur la sous unité R2 Cible thérapeutique des chélateurs du fer Pas de stabilisation du radical tyrosyle Loyevsky, M.; Gordeuk, V.R Antimalarial Chemotherapy: Mechanisms of Action, Resistence and New Directions in Drug Discovery, chapitre 17 p Gordeuk, V.R.; Loyevsky, M. 2002, Iron Chelation Therapy, p Finch, RA. et al 1999, Adv. Enz.Regul. 39: 3-12. Finch, RA. et al Biochem. Pharm.59:983-91 Nyholm, S. et al., 1993, J. Biol. Chem., 268, Inactivation R1 (Inactivation enzymatique)

7. Métabolisme du fer chez le Plasmodium
7.2. -aminolévulinate synthétase Il semblerait que le parasite synthétise la première enzyme de la voie synthétique Plasmodium sp. synthétise hème de novo Chélateurs du fer entraînent une diminution de l’activité de cette enzyme Inhabilité à synthétiser l’hème Inhibition de la synthèse de Cytochromes Transport d’électrons Arrêt de la respiration mitochondriale Accumulation d’ATP Loyevsky, M.; Gordeuk, V.R , Antimalarial Chemotherapy: Mechanisms of Action, Resistence and New Directions in Drug Discovery, chapitre 17 p Gordeuk, V.R.; Loyevsky, M. 2002, Iron Chelation Therapy, p Mort du parasite

8. Chélateur du Fer - antipaludique
8.1. Critères essentiels pour une chélation du fer et un effet optimal Un composé doit posséder un certain nombre de requis pour devenir un potentiel chélateurs du fer pour usages des cliniques: Sélectif Efficace Non toxique Actif par voie orale Affinité et sélectivité pour le Fe3+ Stabilité cinétique du complexe formé Manque de toxicité Bonne balance Hydrophilie/Lipophilie Herschko, C. and Peto, T , J. Exp. Med. (168), Loyevsky, M. et al, 1993, J. Clin. Invest, (91), Pradines, B.; Millet, J.; Henry, M. 2003, Med. Trop. (63), Herschko, C. et al. 1991, Blood, (77),

8. Chélateur du Fer - antipaludique
8.2. Mécanisme d’action des chélateurs du fer Les chélateurs du fer sont divisés en deux groupes Captation du fer indispensable au métabolisme du parasite Formation de complexes toxiques avec le fer (Fe3+) (Fe2+) Cellule R▪ Quelque soit le mécanisme l’interaction avec le fer est le point de départ de l’activité antipaludique Loyevsky, M.; Gordeuk, V.R. 2000, Antimalarial Chemotherapy: Mechanisms of Action, Resistence and New Directions in Drug Discovery, chapitre 17 p Gordeuk, V.R.; Loyevsky, M. 2002, Iron Chelation Therapy, p Hider, R.; Zudong, L.,1997, J. Pharmacol. (49)Suppl. 2: Hoffbrand, A.V., 1995, Current Opinion in Hematol., (2), Lytton, SD.; Loyevsky, M.; Libman, J.; Mester, B.; Shanzer, A., 1994, Progress in Iron Research, p

9. Molécules avec une activité antipaludique
9.1. Desferrioxamine C’est un sidérophore hexadenté (Streptomyces pilosus) Largement utilisé dans la thérapeutique de surcharge en fer non toxique et très bien toléré à des concentrations thérapeutiques La DFO pourrait entrer directement dans le parasite par le canal parasitophore permettant aussi d’éviter le cytoplasme érythrocytaitre DFO peut avoir un effet synergique d’inhibition de la croissance in vitro de P. falciparum quand elle est associée à des antipaludiques plus classique Olivieri, NF. and Brittenham, GM. 1997, Blood, 89, Van Zyl, RL. et al, 1992, J. Antimicrob. Chemother., 30,

9.1. Desferrioxamine Essais in vitro Des études ont été réalisées pour vérifier l’action spécifique de la DFO sur les stades du parasite Elle a un effet cytocide sur les trophozoïtes âgés et sur les schizontes jeunes La DFO agit spécifiquement sur la maturation des trophozoïtes âgés en jeunes schizontes Empêchement de la division cellulaire Des études ont montré qu’un complexe DFO-Zn a une meilleur activité en comparaison avec la DFO seule Le complexe DFO-Zn peut entrer plus facilement dans les cellules et ensuite un échange entre DFO-Zn → DFO-Fe Olivieri, NF. and Brittenham, GM. 1997, Blood, 89, Pouvelle, B. et al., 1991, Nature, 353, 73-75 Pradines, B.; Millet, J.; Henry, M. 2003, Med. Trop. (63), Loyevsky, M. et al, 1993, J. Clin. Invest, (91),

9.1. Desferrioxamine Essais in vivo (animaux) DFO a été capable de supprimer la parasitémie de P. berghei et P. vinckei chez des rongeurs Des observations similaires ont été faites chez les singes Aotus Ses études ont montré une activité de la DFO à des doses qui dépassent les doses acceptables chez l’homme (> 150 mg/Kg/jour) Dans les deux études la dose administrée en 2 ou 3 fois s’est montrée plus efficace qu’une seule administration journalière Cela suggère qu’une exposition prolongée est nécessaire pour une meilleur efficacité ou alors que la fenêtre d’activité est courte Herschko, C. and Peto, T , J. Exp. Med. (168), Ynnon, AM. Et al., 1989, Blood, (74),

9.1. Desferrioxamine Essais in vivo (Humains) Des études avec un nombre important d’adultes ont été conduites en Thaïlande et en Zambie Deux études randomisées, en double aveugle, en comparaison avec un placebo ont été réalisés DFO 100 mg/Kg/jour administrée en continue pendant 72h chez 65 adultes Zambiens et Thaïlandais porteurs sains de P. falciparum DFO augmente significativement le taux de clairance parasitaire (6.9 μM à 36h et 7.7 μM à 72h) Des recrudescence de P. falciparum apparaissent chez 100% des patients Thaïlandais et 89% des patients Zambiens 10h après l’arrêt du traitement Ces études montrent qu’il est nécessaire d’augmenter les durées de traitement ou d’associer la DFO à d’autres molécules Gordeuk, VR. et al., 1992, Blood, (79), Loyevsky, M.; Gordeuk, V.R. 2000, Antimalarial Chemotherapy: Mechanisms of Action, Resistence and New Directions in Drug Discovery, chapitre 17 p Pradines, B.; Millet, J.; Henry, M. 2003, Med. Trop. (63),

9.1. Desferrioxamine Essais in vivo (Humains) Une étude, randomisée, double aveugle, comparé à un placebo avec DFO + Quinine a été réalisée chez 83 enfants Zambiens avec paludisme cérébral But: déterminer si une thérapie de chélation permettait de raccourcir la durée du coma de la quinine à chaque 8h pendant 5 jour (10 mg/Kg) + Chaque enfant a reçu: DFO 100 mg/Kg/jour ou placebo, en continue pendant 72h Les enfants DFO + Quinine ont repris connaissance 2 fois plus vite Le taux de clairance parasitaire a augmenté et le taux de mort a chuté avec la DFO Gordeuk, VR. et al., 1992, Blood, (79), Loyevsky, M.; Gordeuk, V.R. 2000, Antimalarial Chemotherapy: Mechanisms of Action, Resistence and New Directions in Drug Discovery, chapitre 17 p Gordeuk, V.R.; Loyevsky, M. 2002, Iron Chelation Therapy, p Hider, R.; Zudong, L., 1997, J. Pharmacol. (49)Suppl. 2: Pradines, B.; Millet, J.; Henry, M. 2003, Med. Trop. (63),

9.1. Desferrioxamine Essais in vivo (Humains) 352 Zambiens ont participé à une étude clinique DFO 100 mg/Kg/jour pendant 72h ou placebo ont été administrés avec la quinine Cette étude n’a pas montré une diminution de la mortalité dans le groupe de la DFO En revanche, les survivants, de ce groupe, sont sortis de leur coma beaucoup plus vite Gordeuk, VR. et al., 1992, Blood, (79), Loyevsky, M.; Gordeuk, V.R. 2000, Antimalarial Chemotherapy: Mechanisms of Action, Resistence and New Directions in Drug Discovery, chapitre 17 p Gordeuk, V.R.; Loyevsky, M. 2002, Iron Chelation Therapy, p Hider, R.; Zudong, L., 1997, J. Pharmacol. (49)Suppl. 2: Pradines, B.; Millet, J.; Henry, M. 2003, Med. Trop. (63),

9.2. Dérivés N-terminaux de la DFO Objectif: Créer une classe avec une meilleure pénétration intracellulaire DFO Nitrilé (hydrophile intermédiaire, IC50 17 μM) Méthylantranilique DFO (- hydrophile, IC50 4 μM) DFO Cyclique (hydrophile intermédiaire, IC50 7 μM) Glickstein, H. et al., 1996, Blood, (87), Shanzer, A. et al.,.1991, Proc. Natl. Sci. USA, (88), Lytton, SD., et al., 1993, Blood, (81), DFO (+hydrophile, IC50 21 μM)

9.2. Dérivés N-terminaux de la DFO Les modification chimiques n’ont pas modifier la capacité de lier le Fe3+ La méthylanthranilique DFO a une affinité et une activité plus importante vis-à-vis de P.falciparum par rapport aux cellules humaines IC50 4 μM (Plasmodium) IC50 > 100 μM (Cellules Humaines) Glickstein, H. et al., 1996, Blood, (87), Shanzer, A. et al.,.1991, Proc. Natl. Sci. USA, (88), Lytton, SD., et al., 1993, Blood, (81),

9.3. Sidérophores « Reverses » - Ce sont des molécules synthétisées de façon à préserver leur capacité à lier le fer mais en remplaçant leurs caractéristiques hydrophile/hydrophobe Faciliter leur pénétration dans les hématies parasitées - Ils sont appelés de sidérophores reverses parce que leur fonction est de capter le fer dans les cellules et le retirer La balance hydrophile/hydrophobe est contrôlée par les caractères lipophiles des chaînes d’acide aminés Shanzer, A. et al.,.1991, Proc. Natl. Sci. USA, (88), Lytton, SD., et al., 1993, Blood, (81), Pradines, B.; Millet, J.; Henry, M. 2003, Med. Trop. (63),

9.3. Sidérophores « Reverses » IC50 22 μM IC50 3 μM IC50 70 μM IC50 >100 μM IC50 62 μM

9.3. Sidérophores « Reverses » - Activité antiplasmodiale corrélée à leur lipophilie et inhibée en présence d’ions Fe3+ Les SR sont actifs à tous les stades parasitaires et vis-à-vis de souches polychimiorésistantes L’agent le plus actif de la série est le SF-ileu Non toxique pour les cellules humaines 15 fois plus actif et 20 fois plus rapide que la DFO Shanzer, A. et al.,.1991, Proc. Natl. Sci. USA, (88), Lytton, SD., et al., 1993, Blood, (81), Pradines, B.; Millet, J.; Henry, M. 2003, Med. Trop. (63),

9.3. Sidérophores « Reverses » SF Stade du parasite DFO Cytotoxique Trophozoïtes en anneau Cytostatique Trophozoïtes âgés Schizontes Ces informations fournissent des données intéressantes pour une étude d’association Shanzer, A. et al.,.1991, Proc. Natl. Sci. USA, (88), Lytton, SD., et al., 1993, Blood, (81), Pradines, B.; Millet, J.; Henry, M. 2003, Med. Trop. (63), Tsafack, A. et al., 1995, Mol. Pharmac., (47),

9.3. Sidérophores « Reverses » Les composés plus lipophiles de la série a été administrés en présence de miglyol 840 par voie sous-cutanée chez des souris infectées par P.vinckei But: connaître les taux plasmatiques prolongés Une dose de 370 mg/Kg toutes les 8 heures pendant 56h On a observé un retard dans l’augmentation de la parasitémie sans aucun effets secondaires 24h après l’arrêt du traitement les souris ont rechuté Shanzer, A. et al.,.1991, Proc. Natl. Sci. USA, (88), Tsafack, A. et al., 1995, Mol. Pharmac., (47), Lytton, SD., et al., 1993, Blood, (81), Pradines, B.; Millet, J.; Henry, M. 2003, Med. Trop. (63),

9.4. Hydroxypyridones Substances bidentées avec une haute affinité par le Fe3+ 15-45 μM μM Défériprone CP94 La seule étude sur le modèle animal montre que la défériprone est inefficace Administrée 3 fois à la dose de 300 mg/Kg/jour pendant 13 jours n’entraîne aucune suppression de la parasitémie chez des rats infectés avec P. berghei Hershko, C. et al., 1991, Blood, (77), Loyevsky, M.; Gordeuk, V.R. 2000Antimalarial Chemotherapy: Mechanisms of Action, Resistence and New Directions in Drug Discovery, chapitre 17 p Gordeuk, V.R.; Loyevsky, M. 2002, Iron Chelation Therapy, p

Aucune activité n’a été observée
9. Molécules avec une activité antipaludique 9.4. Hydroxypyridones Une étude a été réalisée, double aveugle, placebo, chez 25 adultes Zambien avec paludisme asymptomatique 75 à 100 mg/Kg/jour pendant 3 ou 4 jours (pic plasmatique 109 μM) Aucune activité n’a été observée Compatible avec celles présentant des activité antipaludique in vitro La fenêtre d’activité est très courte, les taux plasmatiques obtenus dans cette étude sont pour la plupart du temps à la limite inférieure de celles nécessaires pour avoir un effet antipaludique Hershko, C. et al., 1991, Blood, (77), Loyevsky, M.; Gordeuk, V.R. 2000, Antimalarial Chemotherapy: Mechanisms of Action, Resistence and New Directions in Drug Discovery, chapitre 17 p Gordeuk, V.R.; Loyevsky, M. 2002, Iron Chelation Therapy, p

9.5. Hydrazones Ces dérivés agiraient par la formation de radicaux libres en se complexant au Fe Deux membres de cette famille ont été testés in vitro SIH HNFBH IC50 24 μM IC μM Tsafack, A. et al., 1996, J. Lab. Clin. Med., (127), Loyevsky, M.; Gordeuk, V.R. 2000, Antimalarial Chemotherapy: Mechanisms of Action, Resistence and New Directions in Drug Discovery, chapitre 17 p Gordeuk, V.R.; Loyevsky, M. 2002, Iron Chelation Therapy, p

9.6. Aminothiols Deux composés de cette famille ont présenté une inhibition de la croissance de P. falciparum 5 fois supérieure à celle de la DFO Actifs sur les stades trophozoïtes âgés et les schizontes Activité de cette famille est dû à leur capacité de captation du Fe - Lipophilie plus élevée - Nombre de site de liaison du Fe BAT TAT IC μM IC μM Loyevsky, M. et al., 1997, Biochem. Pharmacol., (54), Loyevsky, M.; Gordeuk, V.R. 2000, Antimalarial Chemotherapy: Mechanisms of Action, Resistence and New Directions in Drug Discovery, chapitre 17 p Gordeuk, V.R.; Loyevsky, M. 2002, Iron Chelation Therapy, p

9.7. Dérivés des Catécholamines Les principales sous-classes sont les dérivés de la spermidine Les composé « leader » de cette famille, le FR160, a été testé sur les souches de P. falciparum chloroquinosensibles (D6) et chloroquinoresistante (W2) IC nM (D6) IC50 1μM (W2) Activité démontré aussi sur d’autres souches CS et CR (0.79μM <IC50< 1.82 μM) FR160 est parmi les chélateurs du Fe les plus actif in vitro Pradines, B. et al., 1996, Antimicrob. Agents Chemother., (40),

Indique un mécanisme par formation des radicaux libres
9. Molécules avec une activité antipaludique 9.7. Dérivés des Catécholamines Après 2h d’exposition, les taux érythrocytaires de Fr160 est 4 à 10 fois plus importants que ceux mesuré dans les hématies saines La vitesse d’accumulation de FR160 dans le parasite indique qu’il ne pénètre pas seulement de façon passive mais aussi d’une façon active L’activité de FR160 est inhibée par le Fe3+ ou le Fe2+ mais pas par d’autres atomes comme Cu2+ et Zn2+ Entraîne une augmentation de plus de 50% la peroxydation des lipides de membrane Indique un mécanisme par formation des radicaux libres

Dévoiler de cibles thérapeutique chez le parasite
10. Conclusions Il faut avancer vers la connaissance du métabolisme du Fe chez le plasmodium - déterminer la source du fer qui est essentiel pour la croissance du parasite - Identifier clairement les voies métaboliques dans lesquelles le Fe peut interférer Dévoiler de cibles thérapeutique chez le parasite Il est nécessaire projeter et synthétiser des molécules chélatrices, spécifiquement pour le paludisme (actives par voie orale, non toxique) « …La thérapie de chélation doit être soigneusement examinée dans les bases d’effets directs et indirects chez le parasite et chez le patient »…… Cabantchik, Z.I.; Moody-Haupt, S.; Gordeuk, V.R. 1999, FEMS Immunology and Medicinal Microbiology (26), Golenser, J.; Domb, A.; Leshem, B.; Kremsner, P.; Luty, A. 2003, Redox Report, 8(5),

Molécules chélatrices du fer à visée antipaludique

Présentations similaires

Présentation au sujet: "Molécules chélatrices du fer à visée antipaludique"— Transcription de la présentation:

Présentations similaires

Notre projet

Feed-back

Entrer

S'autoriser via un réseau social:

Molécules chélatrices du fer à visée antipaludique

Présentations similaires

Présentation au sujet: "Molécules chélatrices du fer à visée antipaludique"— Transcription de la présentation:

Présentations similaires

Notre projet

Feed-back