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Immunothérapie spécifique KN BENHALLA DJADOUN. HISTORIQUE 1918 COOKE (techniques et hypothèses) 1984/1990 – Début des études DBPC dans lITS 1990-98 Règles.

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1 Immunothérapie spécifique KN BENHALLA DJADOUN

2 HISTORIQUE 1918 COOKE (techniques et hypothèses) 1984/1990 – Début des études DBPC dans lITS Règles de bonne pratique - WHO Position paper : Essor de la désensibilisation sublinguale ITSC ITSL En 1911, Noon et Freeman réalisent « une inoculation prophylactique contre le rhume des foins ».

3 The treatment of allergic diseases combines immunologic and pharmacologic therapy. In many patients, medications can relieve allergic symptoms without causing side-effects. The differences between pharmacologic and immunologic treatments of allergic diseases are not restricted to safety and efficacy. Drugs provide symptomatic treatment, whereas allergen avoidance and immunotherapy are the only therapeutic modalities which have the potential to modify the natural course of the disease WHO POSITION PAPER - Allergy 1998

4 Voies dimmunisation existantes Peau : injections sous-cutanées Muqueuse orale: Gouttes voie sublinguale Comprimés voie sublinguale : forme lyoc à dissolution flash forme comprimés à dissolution progressive comprimés voie orale Muqueuse nasale : Spray nasal

5 Rationnel de lutilisation de lITS LITS est-elle utile? –Efficacité sur les symptômes et la consommation médicamenteuse –Modification de lhistoire naturelle Rapport bénéfice/risque (effets secondaires) Voie sous cutanée ou sublinguale?

6 Efficacité de lITS Immunothérapie dans lasthme Immunothérapie dans la rhinite allergique Immunothérapie et histoire naturelle de la maladie

7 Efficacité de lITS dans LASTHME ITS par voie sous cutanée (ITSC)

8 Mécanismes possibles de lITSC Induction dAC bloquants de type IgG. Diminution à long terme des IgE spécifiques. Recrutement réduit des cellules inflammatoires. Glissement de la balance Th1 vers Th2 doù introduction dune régulation des lymphocytes T. Effets complexes mais modification réelle de la réactivité immunitaire chez lindividu allergique

9 Meta-analyse de lefficacité de lITS sous cutanée dans lasthme: 88 essais, 3792patients ( )- AD/ E Abramson M, Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 8 Exclusion de 222 études en raison dune mauvaise méthodologie Acariens42 Pollens27 Animaux10 Mélange dallergènes6 Autres3

10

11 HRB spécifique

12 ACARIENS EtudesITSPLACEBOIC 95% POLLENS AUTRES Effet Sur la Consommation Médicamenteuse

13 CONCLUSIONS Whilst inhaled corticosteroid therapy remains the mainstay of asthma management, any reduction in this type of treatment while maintaining good asthma control would be welcome.

14 CONCLUSIONS: Taille de leffet EFFICACITÉ SUR LES SYMPTÔMES Nécessité de traiter 3 patients par ITS pour éviter une dégradation de lasthme DIMINUTION DE LA CONSOMMATION MÉDICAMENTEUSE Nécessité de traiter 4 patients par ITS pour éviter le recours à une augmentation du traitement

15 CONCLUSIONS RÉDUCTION SIGNIFICATIVE DE LHRB SPÉCIFIQUE RÉDUCTION MODEREE DE LHRB NON SPÉCIFIQUE Effet modeste sur la fonction pulmonaire RISQUE DE RÉACTION SYSTÉMIQUE POUR 1 PATIENT SUR 9 RÈGLES DE BONNE PRATIQUE Un seul essai compare ITSC et CS inhalés Pas damélioration: mélange dallergènes

16 Efficacité de lITS dans LASTHME ITS par voie sublinguale (ITSL)

17 Génération de lymphocytes T régulateurs (producteurs dIL-10 et de TGF-β) diffusant dans lorganisme par voie sanguine Y Y Y Y Y Y Y Allergen IL-10 IDO Th1 Tr IFN- IL-10 IgG (Th1) IgG4 (modified TH2) IgE (Th2) From T. Bieber EAACI 2001 Tr = T regulatory lymphovcytes Inflammatory Dendritic Oral cells Th2

18 25 publications: 1706 patients Adultes et Enfants Aucune R° sévère Quelques restrictions méthodologiques

19 9 études retenues/73 : Etudes contrôlées, en double aveugle 441 patients (232 traités, 209 placebo) CONCLUSIONS Hétérogénéité des études Scores différents Réduction des symptômes Réduction de lutilisation des corticoïdes

20 EFFICACITÉ SUR LES SYMPTÔMES Réduction des symptômes (p = 0.02)

21 EFFET SUR LA CONSOMMATION MÉDICAMENTEUSE Réduction significative de lutilisation des corticoïdes (p=0.007)

22 Efficacité de lITS dans LA RHINITE ALLERGIQUE ITS par voie sous cutanée (ITSC)

23 Cochrane Database Systematic Review Allergen injection immunotherapy for seasonal allergic rhinitis* 51études retenues/ 1173 : Etudes contrôlées, en double aveugle 1645 patients/ 1622 placebo- Adultes Réduction du score de symptômes (15 essais) Réduction du score de recours aux traitements (13 essais) Amélioration QDV (5 études) Taille de leffet difficile à mettre en évidence *Calderon MA et al. Cochrane Database Syst Rev Jan 24;(1):CD

24 Méta-analyse en pédiatrie (3-18 ans)* Penagos M al. Ann Allergy Asthma Immunol 2006;97: Etudes en double aveugle contre placebo articles identifiés - 10 retenus (484 patients) Réduction du score de symptômes :p=0,2 Réduction significative du score médicamenteux: p=0,03 Efficacité liée à la durée (>18mois) et aux allergènes polliniques *

25 Efficacité de lITS dans LA RHINITE ALLERGIQUE ITS par voie sublinguale (ITSL)

26 S. Radulovic et al. Allergy 66 (2011) 740– études retenues E + AD 4589 Patients: 2233 ITSL/ 2356 Placebo Réduction significative des scores symptomatiques (49 essais) Réduction significative de la consommation médicamenteuse dans (38 essais) Amélioration de la qualité de vie na pu être jugée Conflit dintérêt

27 Immunotherapy in children and adolescents with allergic rhinoconjunctivitis: a systematic review patients: 0 à 18 ans 6 ITSC, 4 DS nasales, 7 DS orales, 11ITSL - ITSC et DS orales: résultats contradictoires - DS nasales: évidence faible - ITSL: aucune évidence defficacité Conclusion des auteurs: there is at present insufficient evidence that immunotherapy in any administration form has a positive effect on symptoms use in children and adolescents with allergic rhinoconjunctivitis. Roder E. Et al. Pediatric Allergy & Immunology. 19(3): , May 2008.

28 GINA (Update 2008) -Effets modestes Comparer risque/ Bénéfice -« Whether SIT can prevent asthma remains an area of investigation ». Et Les Consensus? PRACTALL « Injection immunotherapy reduces the use of asthma medications and consistently improves asthma symptoms -(SLIT) may be a safe and effective alternative to ITS sc injections in children

29 Evidences de lITS injectable et de lITS sublinguale ARIA 2007 CritèresITSCITSL Efficacité : rhiniteIbIa Efficacité : asthmeIa Efficacité: rhinite enfantIbIa Prévention des nouvelles sensibilisations IbIIa Efficacité à long termeIbIIa Prévention de lasthmeIb Passalacqua G. & S Durham. JACI 2007; 119: Ia: preuve de méta-analyse détudes randomisées contrôlées Ib: : preuve d au moins une étude randomisée contrôlée IIa : preuve d au moins une étude contrôlée sanns randomisation

30 Sublingual Immunotherapy: World Allergy Organization Position Paper November Volume 2 - Issue 11 pp: Réservée au spécialiste en allergologie Utile en cas de rhinite allergique associée à lasthme Jamais en monothérapie dans lasthme Moins deffets secondaires que lITS s/cutanée Hétérogénéité des études sur lefficacité nécessité détudes supplémentaires

31 RECOMMANDATIONS POURLE DIAGNOSTIC ET LA PRISE EN CHARGE DE LA RA- SPLF Voie SC: efficace mais non dénué de dangers (grade A) Voie sublinguale: efficace et beaucoup plus sure (grade A) Rhinites sévères Rev Mal Resp 2010; 27: S79- S 106

32 Accidents de l ITSC Peuvent survenir à nimporte quel âge Même quand le médecin est présent Aucun allergène ne peut être considéré comme sans danger lorsque le patients y est allergique

33 Accidents de l ITSC R° LocalesR° Systémiques R° Anaphylacti ques R° Fatales / Patient 26% à 82% 5% à 7%-- Par Injection 0.7% à 4%0.06% à1.01% 1 par million 1 par 2.5 million Amin HS et al. Evaluation of near-fatal reactions to allergen immunotherapy injections. Journal of Allergy and Clin Immunol 2006;117: Tankersley MS et al. Local reactions during allergen immunotherapy do not require dose adjustment. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2000;106: Tinkleman DG et al. Immunotherapy: a one-year prospective study to evaluate risk factors of systemic reactions. Journal of Allergy and Clinical Immunology 1995;95:8-14.

34 - Asthme instable, surtout si le VEMS < 70% -Indication de désensibilisation incorrecte. - Utilisation simultanée de bloquants, IEC, IMAO. - Rush désensibilisation. Facteurs de risques

35 Les facteurs de risques pour la survenue dune réaction systémique sont identifiés : - Asthme instable, surtout si le VEMS < 70% Facteurs de risques

36 GRADEMANIFESTATIONS 0 Absence de symptômes 1: Réactions non spécifiques Céphalées,malaise, arthralgies. Manifestations probablement non IgE médiées. 2: Réactions systémiques légères Rhinite et / ou asthme (DEP > 60% VP). Classification des réactions indésirables lors de lITS Classification de lEAACI

37 GRADEMANIFESTATIONS 3 : Réactions systémiques sans risque vital Urticaire Angio œdème Asthme sévère (DEP < 60 % VP) répondant bien au traitement. 4 : Choc anaphylactique. Réaction dévolution rapide débutant par un prurit des mains ou un prurit laryngé BronchospasmeHypotension. Classification des réactions indésirables lors de lITS Classification de lEAACI

38 ITS sublinguale : Quels effets secondaires ? Plus fréquents : Prurit buccal Œdème bucco-labial Moins fréquents : Douleurs abdominales: coliques; diarrhée La fréquence des effets secondaires est identique chez les enfants et les adultes Réaction légères, non persistantes survenant lors de la montée des doses

39 Qui ne doit pas recevoir une ITS ? ß bloquants Cardiopathies, Déficits immunitaires, Cancer Maladies psychiatriques Patients non compliants Asthme sévère et / ou instable Enfant de moins de 5 ans Polysensibilisation

40 Contre-indications relatives Absence de personnels qualifiés, médicaux et paramédicaux. Absence de moyens pour parer aux effets indésirables de lITS.

41 Equipement et médications Stéthoscope – tensiomètre –DEP Seringues pour inject° s/c,IM,IV Adrénaline Antihistaminiques Corticoïdes IV Broncho-dilatateurs inhalés Solutés IV Source doxygène,nébuliseur

42 Qui peut recevoir une ITS dans lasthme? Asthme persistant bénin à modéré ne répondant pas suffisamment au traitement pharmacologique bien conduit et prescrit pendant une période suffisamment longue.

43 Qui peut recevoir une immunothérapie dans la rhinite allergique? Rhinites allergiques modérées et sévères Non contrôlés par traitement pharmacologique Patients refusant ou ne tolérant pas le traitement pharmacologique ( ARIA 2007)

44 Allergènes bien identifiés: tests cutanés Allergènes bien identifiés: tests cutanés Responsabilité prouvée de lallergène vis à vis des symptômes cliniques. Éviction impossible (pollens) ou inefficace (acariens). Éviction impossible (pollens) ou inefficace (acariens). Mise en cause dun faible nombre dallergènes (au max. 2). Conditions recquises par lITS

45 Disponibilité dun allergène standardisé. Disponibilité dun allergène standardisé. Acceptation des injections, du suivi prolongé (3 ans au moins), compliance +++ Informations aux patient et / ou parents des effets adverses potentiellement dangereux et consentement. Absence de contre indications. Conditions recquises par lITS

46 Règles de bonne pratique Information des patients et/ ou des parents. Injection faite sous la responsabilité d un médecin. Possibilité de pallier à une réaction adverse. Avant linjection, vérifier: - Date de péremption, disponibilité des médicaments durgence; - Absence de symptômes,DEP; - Date de la dernière dose et tolérance.

47 Règles de bonne pratique Lors de linjection, utiliser une seringue à usage unique de 1ml graduée au 1/100 ème. Après linjection: -Noter sur le carnet la concentration et la dose utilisée; - Vérifier labsence de réaction indésirable; mesurer le DEP; - Garder le patient sous surveillance au moins 30 mn - Eviter lexercice physique les heures qui suivent

48 Indications de lITSL Allergie IgE dépendante Rhinite saisonnière ou perannuelle allergique modérée et sévère Asthme allergique persistant modéré Patients adhérents au traitement Enfin, si les injections sous-cutanées sont mal ou non tolérées

49 Apport de la biologie moléculaire Le détail de Der p 1, Der p 2 et Der p 10 permet de prédire l'utilité d'une ITS aux acariens: Si Der p 1 et Der p 2 prédominent: très bon résultat. Si Der p 10 est important: résultat médiocre et il est conseillé de ne pas désensibiliser...

50 ITS et histoire naturelle de la maladie

51 Prévention de nouvelles sensiblisations par dautres allergènes de lenvironnement

52 Prévention de nouvelles sensiblisations par dautres allergènes de lenvironnement: ITSC A. Des Roches et al. JACI 1997 Pajno et al. Clin Exp Allergy 2001: 138 enfants (5-8 ans ) asthmatiques mono-sensibilisés aux acariens - Etude randomisée : réévaluation 6 ans après linclusion Nouvelles sensibilisations Groupe 1 (n = 75 ) : DS pendant 3 ans 25% Groupe 2 (n = 63) : non DS 68%

53 Prévention de nouvelles sensiblisations par dautres allergènes de lenvironnement: ITSC o Eng PA et al. Allergy 2002; Allergy 2006: 61: 198– enfants (rhinite ± conjonctivite/mono- sensibilisation aux 5 G) Néosensibilisations à 6 ans: p < 0,05. Leffet se poursuit 12 ans après o Limmunothérapie spécifique évite lacquisition de nouvelles sensibilisations à des pneumallergènes chez lenfant (NP3= Méta-analyses de faible puissances ): Conférence dexperts SPLF 2007

54 Prévention de nouvelles sensiblisations par dautres allergènes de lenvironnement: ITSL Marogna M et al. Allergy 2004; 59: Patients: 511 patients de tous âges- rhinoconjonctivite ± asthme Méthodes: étude en ouvert x 3 ans PAS de nouvelles sensibilisations P Groupe 1 (n = 319 ) : ITSL + TRT pendant 3 ans 16: 5,9%p < 0,001 Groupe 2 (n = 192) : TRT pendant 3 ans 64: 38%

55 Prévention de lapparition ultérieure dun asthme chez lenfant atteint de rhinite saisonnière

56 Prévention de lapparition ultérieure dun asthme chez lenfant atteint de rhinite saisonnière :ITSC o L. Jacobsen, Allergy 1999 o Möller C et al: 205 enfants (6-14 ans) : rhinite /conjonctivite allergique aux pollens de bouleau et/ou de graminées. Evaluation après 3 ans p< 0,05 Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjonctivitis (the PAT- study). J Allergy Clin Immunol 2002; 109:

57 Novembre et al. JACI 2004;114: E à linclusion: RA sans asthme Evolution à 3 ans contrôles Prévention de lapparition ultérieure dun asthme chez lenfant atteint de rhinite saisonnière :ITSL

58 ITS sous cutanée versus ITSL Sous cutanéeSublinguale Extrait standardisé Dose Optimale: 5-20µ gOptimale: x 100 à 500 Efficacité +Apparemment comparable Sécurité VariableBonne Compliance BonneDifficile à apprécier Acceptation ±Bonne Cout ConnuA préciser Daprès Wallaert 2009; On Line

59 CONCLUSIONS Apport utile dans le traitement des pathologies allergiques Respect des indications et des CI Règles de bonne pratique +++ Avenir de limmunothérapie

60 BEDJAIA 2012

61 DS par voie sublinguale : efficacité/DS injectable (KhinchiMS et al. Allergy 2004; 59: 45-53) Patients et méthodes : étude en DA contre double placebo de 71 adultes atteints de RC ± asthme au pollen de bouleau, suivis pendant 1 à 3 ans Gr. 1 (SLIT) ………….. SLIT actif + placebo SC (n = 18) Gr. 2 (SCIT) …………. SCIT actif + placebo po (n = 21) Gr. 3 (placebo) ……... placebo po + placebo SC (n = 19) GroupeScore clinique (modif. vs. basal) Score médicament (modif. vs. basal) 3 (placebo)1,452,01 1(SLIT)0,78 (p < 0,01/placebo)1,03 (p < 0,05/placebo) SLIT vs SCIT 2( SCIT)0,48 (p < 0,001/placebo)0,78 (p < 0,02/placebo) Conclusions des auteurs : la DS sublinguale est à peu près aussi efficace que la DS par voie SC

62 Le comprimé Simplification de la prescription, de ladministration, des conditions de conservation, Régularité de la dose administrée Simplification du schéma thérapeutique Etude GRAZAX: 306 patients Efficacité significative des doses 300 IR et 500 IR GRAZAX =169 Placebo: 169

63 ITSL: vers de nouvelles indications? Allergies alimentaires : -Peu détudes randomisées. -Indications: allergies IgE-dépendantes avec persistance de lallergie au-delà de lâge habituel de guérison - Différentes techniques sont utilisées, injectables (effets secondaires ) orale et sublinguale, dont les études semblent prometteuses. -Signification des effets de limmunothérapie? effet persistant ou transitoire ou simple augmentation des doses tolérées.* * F. Rance. Immunothérapie et allergie alimentaire. Revue française d'allergol et d'immunol clinique; 48, numéro 3 pages (avril 2008) Dermatite atopique Enfants < 5 ans

64 Avenir de limmunothérapie Allergènes recombinants: - allergènes purs, produits à lidentique en quantité importantes - Problème: Spécificité étroite Protéines recombinantes: modifient le site de réactivité de lallergène avec la molécule IgE Identification des épitopes T et B et leur modification éventuelle

65 Avenir de limmunothérapie Lavènement des vaccins allergiques recombinants associés à des adjuvants non toxiques pour augmenter la réponse immune spécifique, permettront la réduction significative voire labsence des effets secondaires. La découverte des Tolls récepteurs a permis denvisager de nouvelles voies en associant allergènes et ligands de TLRs pour booster limmunogénicité sans augmenter lallergènicité de lallergène.

66 Long term SLIT vs Budesonide for Seasonal Grass Allergy Marogna et al, Ann Allergy Asthma Immunol. 2009;102:69–75.

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