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PHARMACOTHERAPIE DE L EPILEPSIE Médicaments récents et en développement Prof. JM Maloteaux Service de Neurologie, Cliniques St Luc, & Unité de Pharmacologie,

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1 PHARMACOTHERAPIE DE L EPILEPSIE Médicaments récents et en développement Prof. JM Maloteaux Service de Neurologie, Cliniques St Luc, & Unité de Pharmacologie, UCL B-1200 Bruxelles

2 Médicaments antiépileptiques classiques –Valproate, phénytoïne, carbamazepine, phénobarbital, mysoline, phénéturide… Médicaments « récents » –Vigabatrin, lamotrigine, gabapentine, felbamate, topiramate, tiagabine, oxcarbazepine, levetiracetam, prégabaline… Médicaments en développement (études)

3 1912 ; phenobarbital 1939 ; phénytoïne 1953 ; carbamazepine 1958 ; ethosuximide 1963 ; valproate … Classiques Récents En développement

4 Classification des antiépileptiques en fonction de leur spectre daction; Antiépileptiques à « large spectre » : valproate, lamotrigine, topiramate, levetiracetam. Antiépileptiques à spectre « plus étroit » : phenobarbital, phenytoine, carbamazepine, pegabaline, gabapentin… Autres (souvent indication très particulière, y compris les maladies orphelines) : retigabine, …

5 Mécanismes daction des médicaments antiépileptiques Modulation des flux ioniques –Blocage/modulation de canaux sodiques ou calciques –réduction des flux ioniques excitateurs ! Mutations, Effets neurophysiologiques très rapides ! Aussi dans les arythmies cardiaques, la bipolarité, la migraine, les douleurs chroniques (neurogènes)… Activation GABAergique (Cl - ) –activation du récepteur GABA (directe ou allostérique) –inhibition de dégradation du GABA Inhibition glutamatergique (Ca ++ ) –inhibition de libération du glutamate –inhibition de récepteurs AMPA ou NMDA (entrée de calcium) ….

6 Excitabilité neuronale (Epilepsie) : Transmetteurs synaptiques (GABA/ Glutamate)et échanges ioniques (Na+, K+, Ca++, Cl-)

7 Lamotrigine, Felbamate, Topiramate, Lacosamide, (Carbamazepine) : voltage dependent sodium channels inhibition ; decrease of transmitter release (glutamate) Na+ Channels Glutamate release Pregabalin, Gabapentine : calcium channels inhibition ( 2, P-Q-N-T) ; glutamate release inhibition Ca ++ Channels Glutamate (i/m) receptors EC IC K+K+ Na +

8 Ca 2+ Na + AMPA/kainateNMDA PPSE rapide PPSE lent EC IC domoic acid NMDA

9 Vigabatrin : irreversible inhibition of GABA-transaminase GABA GABA A receptors Gabitril : GABA reuptake inhibition Valproate, (Gabapentin): inhibition of GABA degradation (GABA transaminase) and GABA synthesis enhancement (glutamic acid decarboxylase) Benzodiazepines Barbiturates

10 Levetiracetam: inhibition of a SV2A protein of synaptic vesicles ; inhibition of transmitter release. Synaptic SV2A protein

11 Médicaments génériques : essentiellement similaires sil ny a pas de malfaçon ! il faut des contrôles efficaces ! même quantité en principe(s) actif(s) même biodisponibilité, bioéquivalence même forme pharmaceutique apparence, couleur, goût peuvent différer

12 Autres indications des médicaments antiépileptiques Névralgie(s) essentielles(s) (trijumeau) : Carbamazepine, Phénytoïne, Pregabaline Troubles bipolaires (maniaco-dépressifs) : Valproate, Carbamazepine, Topiramate, lamotrigine Douleurs neuropathiques : Carbamazepine, Gabapentine, Prégabaline Migraines, (Facialgies vasculaires) : Valproate, Topiramate Certains troubles du rythme cardiaque (rare)

13 Antiépileptiques « inducteurs » microsomiaux : Augmentation de lactivité des cytochromes P450 métabolisme accéléré interactions

14 Les médicaments antiépileptiques classiques

15 Acide valproïque, valproate Métabolisme, cinétique Doses Indications antiépileptiques Autres indications Interactions : ! Lamotrigine

16 Acide valproïque, valproate Effets indésirables –Digestifs –Hématologiques (thrombocytopénie) –Hépatotoxicité (! Enfants) –Symptomes SNC (vertiges, fatigue…) –Hyperamoniumémie (stupeur, coma) –Alopécie –Prise de poids –Tératogénicité (spina bifida)

17

18 Carbamazepine Métabolisme, cinétique (inducteur microsomial) Doses Indication antiépileptique Autres indications

19 Carbamazepine Effets indésirables –Effets anticholinergiques –Sédation, somnolence –Instabilité, nausées, diplopie, ataxie –Éruptions cutanées (svt. bénignes) –SIADH, hyponatrémie –Toxicité cardiovasculaire si surdosage (tricyclique) –Troubles hématologiques (leucopénie) rares –Troubles hépatiques (rares)

20 Phénytoïne Métabolisme, cinétique –Induction microsomiale, liaison protéines plasmatiques, métabolisme saturable Doses Indications

21 Phenytoin !

22 Phénytoïne Effets indésirables –Troubles digestifs –Effets centraux (somnolence, ataxie, diplopie) –Effets endocriniens –Hyperplasie gingivale –Effets tératogènes –Anémie, rachitisme, ostéomalacie –Troubles articulaires, rhumatismaux –Hépatotoxicité, polynévrite, atteinte cérébelleuse (?) –Augmentation des crises si surdosage

23 Phénobarbital Antiépileptique ancien, connu, peu couteux Métabolisme, cinétique (inducteur) Indications

24 Phénobarbital Effets indésirables –Induction microsomiale –Effets sur le SNC (sédation, somnolence, instabilité, ataxie, diplopie, confusion, coma) –Éruptions (bénignes) –Anémie, rachitisme, ostéomalacie, fractures –Atteintes rhumatologiques –Dépendance, sevrage si arrêt brutal

25 Primidone Métabolisé en phénobarbital Autre indication : tremblement essentiel

26 Autres… Phénéturide –Apparenté aux hydantoïnes Succinimides, ethosuccimide –Traitement du petit mal, absences Benzodiazepines –Clonazepam, clobazam, diazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam… Autres –Acétazolamide, flunarizine, …

27 Les médicaments antiépileptiques récents

28 Vigabatrin (Sabril®) ! Mécanisme daction : inhibiteur irréversible de GABA- transaminase Indications : épilepsies rebelles, syndrome de West Aucune interaction, pas métabolisé, pas lié aux protéines plasmatiques, pas dinduction ni dinhibition de CYP hépatique Effets indésirables sur le SNC, fatigue, céphalées, troubles pseudo-psychotiques (rares) Troubles visuels (champ visuel- acuité) fréquents, parfois graves et irréversibles a éviter

29 Lamotrigine (lamictal®) Mécanisme daction, pharmacocinétique Doses, indication –« add-on » ou monothérapie Effets indésirables –Troubles SNC (mineurs) –Rash cutané (1%) parfois grave chez les enfants (Lyell) doses progressives –Atteintes hématologiques rare »s –!! Si associé au valproate : Réduire la dose de valproate

30 Gabapentine (neurontin®) Doses 600 à mg/j Mode daction : augmentation de turn-over du GABA; inhibition de canaux Na + Métabolisme, pharmacocinétique Pas de liaison aux prot. plasmatiques, pas inducteur microsomial, peu dinteraction Indications : épilepsie, douleur chronique

31 Felbamate (taloxa®) ! Métabolisme, pharmacocinétique, mode daction Indication : epilepsies rebelles, Lennox- Gastaud Effets indésirables : risque danémie aplastique (1/1000) hépatite fulminante (1/10.000); contrôles sanguins indispensables

32 Topiramate (topamax®) Métabolisme, mode daction (blocage canaux sodiques), pharmacocinétique Indications Effets indésirables ; digestifs, système nerveux central, calculs rénaux, perte de poids, (Qsymia® anorexigène) Peu dinteractions, pas inducteur. « add-on » ou monothérapie

33 Tiagabine (gabitril®) Mode daction : inhibe la recapture du GABA Métabolisme, pharmacocinétique Indications Effets indésirables –Système nerveux central –Système digestif –Rares atteintes hépatiques

34 Lévétiracetam (keppra®) Mode daction, pharmacocinétique Très peu dinteractions, ni inhibiteur ni inducteur CYP450 Efficaces dans les syndrômes myocloniques

35 Prégabaline (Lyrica®) Mode daction, Métabolisme –Réduction defflux de glutamate (Ca ++ dépendant) Peu dinteractions Indications: épilepsie, douleurs chroniques

36 Lacosamide (Vimpat®) Erlosamide, harkoseride Module les flux ioniques sodiques En ajout à dautres antiépileptiques Traitement des crises partielles avec ou sans généralisation Risque de troubles de conduction cardiaques

37 Médicaments antiepileptiques récents Plus efficaces - Moins deffets indésirables v Moins deffets tératogènes v Moins dinteractions (CYP) v Autres indications que lépilepsie v Economiquement meilleurs - (coût/bénéfice; court ou long terme) ?

38 Antiepileptic drugs in developpment

39 Phenobarbital, carbamazepine, valproate derivatives (less side effects)

40 Stiripentol, a GABAa agonist allosteric modulator Bbb

41 Rufinamide (Eisai, inovelon®) Lennox-Gastaud syndrome Sodium channels stabilization 35% reduction of the crisis frequence (but a high level of treatment interruption for poor efficacy) EMA approval, november 2009, orphan drug Reimbursement process ongoing in Belgium

42 SV2A protein inhibitors (Levetiracetam) 3 H-breviracetam (ucb34714) binding to SV2A synaptic vesicle glycoprotein (Kd value, nM) g-butyrolactam > nM piracetam nM levetiracetam 806 nM seletracetam 80 nM brivaracetam 62 nM ucb nM (human cerebral cortex)

43 TalampanelPerampanel*Becampanel AMPA glutamate receptor antagonist Clinical phase II, 4 to 12 mg/d efficient in refractory partial onset seizures, safe and wll tolerated. Clinical trials (3 phase III) ongoing in epilepsy

44 Binding of the neurosteroid on the GABA receptor induces a shift of the GABA affinity curve to the left (lower KD value, higher affinity,higher GABA efficacy-chloride ions entry, inhibitory effect and decrease of neuronal excitability). Positive allostery

45 Information: www://cbip.be

46 Merci de votre attention


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