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7éme JAC ARRAS 7 FEVRIER 2009. Affaire Epinal 2007 tempête médiatique à l hopital d Epinal ; patients sur irradiés Choc dans la communauté des radiothérapeutes.

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1 7éme JAC ARRAS 7 FEVRIER 2009

2 Affaire Epinal 2007 tempête médiatique à l hopital d Epinal ; patients sur irradiés Choc dans la communauté des radiothérapeutes Enquêtes Mesures ministérielles drastiques Entrée en action de Autorité de Sûreté Nucléaire Contrôles

3 LA NOTION DE DOSE EN RADIOTHERAPIE QUELLES CERTITUDES ?

4 MINISTERE DE LA SANTE ET DES SOLIDARITES Communiqué de Presse Accidents de radiothérapie au centre hospitalier dEpinal (Vosges)

5 Selon les termes du rapport accablant de l'Inspection générale des affaires sociales (IGAS) rendu public le 6 mars 2007, cet accident est le "plus important accident impliquant les rayonnements ionisants survenu en France". C'est une "catastrophe sanitaire", avait jugé pour sa part Roselyne Bachelot. Début février, l'ASN a finalement autorisé la reprise des activités du service de radiothérapie de l'hôpital.

6 Surirradiation : les deux radiothérapeutes de l'hôpital d'Épinal condamnés

7 Dans l inconscient collectif rayons, nucléaire, atome = DANGER

8 L'accident de Tchernobyl

9 Hiroshima

10 NOMBRE DE MORTS HIROSHIMA : TCHERNOBYL : invalides EPINAL : 5

11 INCIDENCE DU CANCER /300000NOUVEAUX CAS PAR AN 60% SERONT TRAITES PAR RADIOTHERAPIE / PATIENTS

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13 HISTOIRE 8 NOVEMBRE 1895 : DECOUVERTE DES RAYONS X PAR RONTGEN 2 MARS 1896 :DECOUVERTE DE LA RADIOACTIVITE PAR BECQUEREL 26 DECEMBRE 1896 :DECOUVERTE DE LA RADIOACTIVITE DU RADIUM PAR PIERRE et MARIE CURIE

14 NAISSANCE DE LA RADIOTHERAPIE 1895 Dr GRUBBE (cancer du sein) 1896 Dr DESPEIGNES (cancer gastrique)

15 PREMIER TRAITE DE RADIOTHERAPIE PUBLIE EN 1904

16 PRINCIPE TRANSFERT D ENERGIE DU FAISCEAU DE RADIATION A LA MATIERE

17 EN RADIOTHERAPIE Versant PHYSIQUE Versant BIOLOGIQUE

18 LE CONCEPT D ENERGIE

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20 L ENERGIE CHIMIQUE CORRESPOND A DES IONISATIONS

21 En dernière analyse leffet observable est lié aux électrons

22 Interactions rayonnement-matière Il faut considérer - les particules ayant une masse - les particules ayant une charge - les photons (ni charge ni masse)

23 NEUTRONS

24 Particules chargées Electrons, protons interactions électrostatiques # collision - ionisations - excitations - rayonnement de freinage

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28 PHOTONS Effet photoélectrique Effet compton Effet de création de paire

29 effet photoélectrique h photo e- X caractéristiques e- Auger

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32 Effet Compton : une partie de l'énergie du photon incident est transférée à un électron d'une couche périphérique. L'énergie incidente se trouve donc répartie entre l'électron Compton et le photon diffusé.

33 effet Compton photon/e- atomique énergie de liaison < énergie du photon e- « libre » h e- Compton h h = h 0 F(, )

34 effet Compton h max = 255keV h max = 511keV h 0 E max = h 0

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36 Effet de matérialisation (uniquement si E > keV) : l'énergie du photon incident est totalement absorbée pour la création d'une paire électron-positon. Ce processus est suivi d'une annihilation dans laquelle le positon et un électron s'annihilent mutuellement en générant un paire de photons de 511 keV émis à 180° l'un de l'autre.

37 création de paire h e- e+ e- h = 511keV

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51 DANS LA MATIERE VIVANTE

52 La dose en radiothérapie S EXPRIME en Gray (Gy): unité de dose d'irradiation absorbée équivalente à 1 joule par kilogramme de tissu vivant

53 1 joule : –l'énergie requise pour élever de un mètre une pomme (100 grammes) dans le champ de pesanteur terrestre ; –l'énergie nécessaire pour élever la température d'un gramme (un litre) d'air sec de un degré Celsius joules –la quantité de chaleur dégagée en dix secondes par une personne au repos ; –l'énergie nécessaire à un enfant (30 kg) pour monter un étage (un peu plus de trois mètres). 1 mégajoule (un million de joules) –l'énergie apportée par une douzaine de morceaux de sucre (5 g chacun) ou trois oeufs ; oeufs –la chaleur nécessaire pour amener à ébullition 3 litres d'eau ; –un quart d'heure de chauffage par un radiateur de 1000 W.

54 1 Joule = kW·h erg 0,2 cal eV

55 La structure de la matière vivante fait passer les conséquences de lirradiation du niveau atomique au niveau - moléculaire - cellulaire, - tissulaire - lorganisme

56 1 s Réactions 1mn Lésions ADN jours mort cellulaire ans Cancérisation génération Mutation génétique Réparation cellulaire Réparation tissulaire Biochimiques

57 NIVEAU CELLULAIRE

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60 Le bon fonctionnement dune cellule et la transmission du patrimoine génétique dépendent de lintégrité de la structure de lacide désoxyribonucléique (ADN).

61 EFFETS CELLULAIRES DES RAYONNEMENTS IONISANTS Une irradiation peut produire - des lésions membranaires cellulaires - un allongement du cycle cellulaire - une accélération des processus de différenciation - une altération de fonctions - la mort cellulaire.

62 ADN CIBLE PRIVILEGIEE

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64 - la rupture simple : 1 brin est concerné réparation possible - la rupture double : 2 brins de lADN sont concernés mais à des niveaux de 3 nucléotides au plus. Réparation aléatoire

65 Le nombre de ruptures simples croit avec la dose lénergie requise pour provoquer une rupture simple est de 10 à 20 eV. Une dose de rayons X de 1 à 1,5 Gy provoque environ 1000 ruptures simples et 50 à 100 ruptures doubles par cellule. Une telle dose ne provoque la mort que pour 50% des cellules, donc les doubles ruptures ne sont pas nécessairement létales

66 SYSTEMES DE REPARATION Ces mécanismes visent à éliminer les radiolésions et reconstituer la structure originale de lADN, donc à restaurer la viabilité de la cellule. Ils peuvent être fidèles ou erronés selon que le premier type de mécanismes est saturé ou non, donc selon la dose et le débit de dose. Ces systèmes de réparation sont constitutifs (ils existent dans la cellule) ou inductibles (ils apparaissent après la lésion).

67 Le Réparation par excision de base (BER) La Réparation par excision de nucléotide (REN)Réparation par excision de nucléotide Le mismatch repair (MMR)mismatch repair Le Non-Homologue End-Joining (NHEJ)Non-Homologue End-Joining La recombinaison homologuerecombinaison homologue

68 Avant d'être réparés, les composants altérés de l'ADN doivent être retirés.

69 Il y a une grande disproportion entre le nombre des ionisations et excitations et leffet biologique. Par exemple, une dose de 10 Gy qui tue beaucoup de cellules correspond à J par g de tissu, soit une élévation de °C, ou ionisations par gramme, ce qui signifie que seulement 2 molécules deau sur 10 7 sont concernées par ces ionisations. Pourtant, leffet final est la mort cellulairela mort cellulaire. Ceci suggère que lionisation et lexcitation ont entraîné un excès dénergie qui détruit la stabilité des molécules de la cellule par création de corps autres que les ions.

70 NIVEAU TISSULAIRE

71 Courbe de survie cellulaire lors de lirradiation Ce modèle sadapte à un grand nombre de cas. Courbe : leffet saggrave avec la dose

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73 Laspect général des courbes suggère encore les interprétations suivantes vis-à-vis des processus de réparation : - début horizontal : en début, la dose est insuffisante et les cellules sont réparées dans tous les cas(TEL faible) - épaulement : les lésions sont peu fréquemment létales et les processus de réparation limitent les effets des irradiations - fin mono exponentielle : les réparations sont saturées et toute irradiation supplémentaire est létale car n-1 cibles sont déjà touchées, les dégâts déjà créés sont tels que le moindre supplément de dose est mortel et que ces suppléments sont de plus en plus petits pour tuer un nombre donné de cellules.

74 Parmi lensemble des cellules dune tumeur, celles quil faut détruire sont celles capables de se multiplier indéfiniment : les cellules clonogènes. Dans les tumeurs humaines, elles représentent de 0,01 à 1%. Or, ce sont ces cellules, forcément dispersées dans la tumeur, quil faudra détruire

75 la perte de capacité de prolifération est un phénomène probabiliste au niveau de la cellule. Au cours dune irradiation, on ne sait pas quelles cellules seront touchées et quelles cellules resteront viables.

76 dans 100 g de tissu tumoral, il y a cellules. Si le pourcentage de cellules clonogènes est de 1%, il y a donc 10 9 cellules de ce type. Lors dune irradiation fractionnée par dose de 2 Gy, on suppose le taux de survie à 50% à chaque séance. Après 30 séances, soit 60 Gy, la proportion de cellules survivantes est de 10 -9, soit 1 cellule tumorale active dans 100 g de tumeur, en moyenne. Il sagit dune notion statistique. Pour des tumeurs identiques traitées de la même manière,certaines seront guéries à 100% tandis que dautres renfermeront encore plusieurs cellules actives

77 DE LA THEORIE A LA PRATIQUE

78 Avant les années 30, Regaud a montré quune irradiation donnée navait pas le même effet sur une tumeur que sur le tissu sain que le fractionnement améliore lefficacité thérapeutique, cest-à-dire le rapport entre leffet sur la tumeur et leffet sur le tissu sain.

79 5 X 2 GRAYS PAR SEMAINE PENDANT n SEMAINES

80 ETALEMENT- FRACTIONNEMENT CLASSIQUE

81 1959, Elkind montre quune irradiation réalisée en deux fractions séparées par un intervalle de temps conduit à un taux de létalité inférieur à celui obtenu quand la dose totale est délivrée en une seule fois.

82 Plus la dose par séance est faible, plus le nombre de séances est grand ainsi que la dose totale pour obtenir le même effet, on parle de courbe iso-effet

83 FACTEURS DEFFICACITE DE LA RT RAYONNEMENT - TEL - DEBIT DE DOSE - DOSE CELLULE - sensibilité intrinsèque - position dans le cycle - oxygénation - capacité de réparation - différenciation

84 A dose égale, le taux de survie augmente lorsque le débit de dose diminue de 1 à 0,01Gy/min. A plus de 1 Gy/min, les lésions sont supposées irréparables.

85 La radiothérapie sera dautant plus efficace que le temps de doublement est court : TD (j) Dose pour Stérilisation (Gy)

86 RADIOSENSIBILITE Malaise 1986 C P C : 0.22 LYMPHOME : 0.34 ADENOCARCINOME : 0.48 EPIDERMOIDE : 0.49 MELANOME : 0.51 GLIOBLASTOME : 0.52

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88 Daprès ARRIAGADA POUR ADENOCARCINOME UNE AUGMENTATION DE DOSE DE 15 Grays DIVISE LE RISQUE DE RECHUTE PAR 2

89 Radiosensibilité variable au sein dune même tumeur Oxygénation Différentiation Position dans le cycle

90 TOXICITE DOSE TOTALE FRACTIONNEMENT TECHNIQUE POURCENTAGE DU VOLUME IRRADIE TERRAIN CHIMIOTHERAPIE (?)

91 TOXICITE RTE CONVENTIONNELLE Rectum :20% POUR 70 Grays 60% POUR 75 Grays.80%surviennent dans les 30mois. Vessie : 5% pour 80 Grays 2/3 volume 5% pour 65 Grays 3/3 volume 50% pour 85 Grays 2/3 volume

92 DOSES MAXIMALES ADMISSIBLES MOELLE EPINIERE 45 Gy POUMON 18 Gy GRELE 45 Gy REIN 12 Gy CARTILAGE CROISSANCE 20 Gy ŒIL (cristallin ) 13 Gy

93 Biopsie après RTE POSITIVE 57% pour DOSE 65 Grays 36% pour DOSE 70 Grays 27% pour DOSE 75 Grays 4% pour DOSE 81 Grays Cependant pas de corrélation avec la survie

94 Il a donc été nécessaire de dégager une notion de DOSE OPTIMALE dun RISQUE ACCEPTE pour un effet escompté

95 Laugmentation de la dose est-elle réellement bénéfique ? AuteursNiveaux de dose comparés Zelefski et al Int J Rad Oncol Biol Phys ,8 – 70 Gy 75,6 – 81 Gy Hanks et al Int J Rad Oncol Biol Phys 2002 < 71,5 Gy 71,5 – 75,5 Gy > 75,5 gy Lyons et al Urology 2000 < 72 Gy > 72 Gy Pollack et al Int J Rad Oncol Biol Phys Gy 78 Gy

96 A CE JOUR IL NEXISTE PAS DE DOSE CURATRICE ABSOLUE ET DEFINITIVE ASSURANT 100% DE GUERISON LA PHYSIQUE QUANTIQUE EST EN EVOLUTION CONSTANTE LA RADIOBIOLOGIE NA PAS LIVREE TOUS SES SECRETS

97 EN CONCLUSION LA COMMUNAUTE DES RADIOTHERAPEUTESCONTINUE LES RECHERCHES SELON LES CENTRES,LES MOMENTS LA PRISES EN CHARGE EST VARIABLE

98 Becquerel (Bq): unité standard internationale de mesure de la radioactivité équivalente à une désintégration par seconde. Il s'agit d'une unité très petite, correspondant à environ 27 picocuries. Curie (Ci): unité traditionnelle de radioactivité équivalente à la radioactivité d'un gramme de radium pur. Il équivaut à 37 milliards de désintégrations par seconde (37 milliards de becquerels). Gray (Gy): unité de dose d'irradiation absorbée équivalente à 1 joule par kilogramme de tissu vivant ou 100 rads. Homme-sievert: unité exprimant la dose à une population (par opposition à une dose individuelle). La dose à une population est la somme des doses individuelles dans une population donnée. Niveau opérationnel: unité de dose utilisée pour les mines d'uranium. Un niveau opérationnel mesure l'énergie alpha émise par le radon et ses produits de filiation dans 1 litre d'air. Si le radon est resté quelque temps dans l'air, alors 1 niveau opérationnel équivaut à environ 100 picocuries de radon par litre d'air. Niveau opérationnel-mois: un niveau opérationnel-mois est défini comme l'exposition à une moyenne de 1 niveau opérationnel au cours d'un mois de travail de 170 heures. Rad (radiation absorbed dose): unité de dose d'irradiation absorbée définie comme le transfert de 100 ergs d'énergie par gramme de tissu vivant. Rem (radiation equivalent man): unité de dose absorbée d'irradiation qui tient compte des différentes manières (connues sous le nom d'efficacité biologique relative ou EBR) par lesquelles des rayonnements ionisants transfèrent leur énergie au tissu humain. Alors que les rads et les grays mesurent le transfert d'énergie, les rems et les sieverts mesurent les dégâts biologiques. Les rems sont dérivés des rads en multipliant les rads par un "facteur de qualité" qui se rapproche de l'EBR. Pour les rayonnements bêta et gamma le facteur de qualité retenu est 1, ce qui veut dire que la mesure en rems équivaut à celle en rads. Pour le rayonnement alpha, le facteur de qualité retenu est de 20, la mesure en rems est vingt fois supérieure à celle en rads. Roentgen: ancienne unité d'irradiation. C'est une unité de rayonnement gamma mesurée à partir de la quantité d'ionisations dans l'air. Dans une matière vivante non osseuse, un roentgen apporte une dose égale à environ 0,93 rad. Sievert (Sv): unité mesurant les dommages biologiques causés par 1 gray; elle est équivalente à 100 rems


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