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LE MYELOME MULTIPLE Coordinateur Coordinateur : Pr Philippe MOREAU Rédacteurs Rédacteurs : Dr Claire FABRE Dr Murielle ROUSSEL Dr Eric VOOG.

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1 LE MYELOME MULTIPLE Coordinateur Coordinateur : Pr Philippe MOREAU Rédacteurs Rédacteurs : Dr Claire FABRE Dr Murielle ROUSSEL Dr Eric VOOG

2 SOMMAIRE BIOLOGIE ET PHYSIOPATHOLOGIE INDUCTION SUJET JEUNE MAINTENANCE SUJET JEUNE TRAITEMENT INITIAL ET MAINTENANCE SUJET ÂGE RECHUTES NOUVELLES DROGUES ET NOUVELLES ASSOCIATIONS TAKE HOME MESSAGES

3 BIOLOGIE ET PHYSIOPATHOLOGIE

4 Rôle pronostique des miRNA ? Les miRNA sont de petits fragments dARN non codants impliqués dans la régulation post-transcriptionnelle (rôle important dans la croissance et la différenciation cellulaire). Le profil dexpression des miRNA des plasmocytes de 45 patients dun essai du HOVON a été comparé à 4 sujets sains. Le profil dexpression des miRNA est dérégulé et les patients peuvent être répartis en 4 groupes MAIS : pas de corrélation avec la cytogénétique pas de valeur pronostique S. Corthals et al., ASH 2010, # 302 Ne semble donc pas en mesure de se substituer à la cytogénétique par FISH

5 Y a t-il un facteur moléculaire prédisposant à la neuropathie périphérique (NP) induite par le bortézomib ? Étude menée chez 369 patients de lessai VAD vs PAD (HOVON) Comparaison de : Polymorphisme nucléotidique de zones fonctionnelles sélectionnées GEP des plasmocytes malins purifiés NP précoce (> 1 er cycle) « up-regulation » des gènes impliqués dans lapoptose NP tardive (> 2 ème cycle) « up-regulation » des gènes impliqués dans linflammation et la réparation de lADN Vraisemblable interaction fonctionnelle entre le « contexte génétique » du patient et le GEP des plasmocytes malins NP induite par la vincristine = gènes différents La NP du bortézomib repose donc sur plusieurs mécanismes moléculaires A. Broyl et al., ASH 2010, # 304

6 Le profil dexpression génique (GEP) peut-il prédire la RC ? SB. Amin et al., ASH 2010, # 306 Étude (collaborative Boston/IFM) du GEP de 128 patients dun essai de 1 ère ligne de lIFM (RC = 56%) Plasmocytes purifiés recueillis au diagnostic Multiples modèles mathématiques Le GEP seul ne permet pas de prédire la RC au traitement Plusieurs explications ? Epissage alternatif Régulation par les miRNA Modifications post-translationnelles…

7 Bonne nouvelle pour les fondamentalistes Un modèle murin unique a été créé permettant de recréer un « environnement médullaire humain » Les applications sont nombreuses et exaltantes : Meilleure compréhension de la physiopathologie de latteinte osseuse Mesure de lefficacité de nouvelles thérapeutiques RW. Groen et al., ASH 2010, # 981

8 INDUCTION SUJET JEUNE

9 Essai IFM 2008 : Intérêt du RVD en induction et en consolidation (Phase II) Revlimid ® 25 mg/j J1 à 14 ; Velcade ® 1,3 mg/m 2 J1, 4, 8, 11 ; Dexaméthasone 40 mg à J1, 8, 11. Revlimid ® en entretien : 10 mg/j (puis 15 mg si bonne tolérance) Prophylaxie des complications thrombo-emboliques par aspirine et des complications virales par valaciclovir Sont présentés les résultats de linduction et de la consolidation (n : 31pts) Âge médian : 58 ans (33-65) ; ISS I/II/III : 16/10/5; t(4; 14) : 15% ; del 17p : 23% Neuropathie sensitive grade 1/2 n=21 (68%) ; induction n=17 (55%) ; consolidation n= 4 (13%) Toxicités grade 3/4 : neutropénie 39%, neuropathie périphérique : 0 M. Roussel et al., ASH 2010, # 624 RVD x 3 Endoxan de recueil Mel 200 Rev x 1 an RVD x 2

10 Donc : Faisabilité démontrée (en particulier peu de toxicité neurologique) Efficacité forte : 48% RC et 84% VGPR !!! Préfigure le prochain essai IFM sujets jeunes M. Roussel et al., ASH 2010, # 624 Après InductionAprès ASCTAprès Consolidation n%n%n% sCR CR CR+sCR VGPR VGPR PR ORR SD out of trial01313 total Essai IFM 2008 : Intérêt du RVD en induction et en consolidation (Phase II)

11 Carfilzomib, Lénalidomide et Dexaméthasone – CRD 1 ère ligne Phase I/II Carfilzomib : inhibiteur irréversible de protéasome avec meilleur profil de tolérance (moins de neuropathies périphériques) par rapport au bortézomib Carfilzomib (20 à 36 mg/m 2 J1, 2, 8, 9, 15, 16) ; Rev (25 mg/j J1 à 21) Dex (40/20 mg / semaine p.o. cycles 1-4/5-8). Reprise à J28. Après 8 cycles, consolidation possible Si obtention dune RP possibilité de cytaphérèse puis dune autogreffe après 4 cycles Résultats (N = 27 patients) Pas de toxicité neurologique. Toxicité hématologique modérée. MTD non atteinte Après 8 cycles PR 100% ; VGPR 83% ; CR/nCR 67% AJ. Jakubowiak et al., ASH 2010, # 862 Association prometteuse, à suivre

12 L. Rosiñol et al., ASH 2010, # 307 Etude de phase III randomisée comparant 3 régimes dinduction avant autogreffe Etude de Phase III PETHEMA/GEM sur le traitement dinduction avant Autogreffe (ASCT) dans le Myélome Multiple : Supériorité de VTD sur TD et VBMCP/VBAD plus Bortézomib Design de létude : MM De "novo" symptomatique < 65 ans 1 ère randomisation ASCT (MEL200) 2 nde randomisation INTERFERON-α2bTHALIDOMIDETHALIDOMIDE/BORTEZOMIB * Thalidomide: 200 mg/j ; Dexaméthasone : 40 mg J1-4, J9-12 ** Bortézomib : 1.3 mg/m 2 J1,4,8, et J11 TD et VTD à 4 semaines dintervalle VBMCP/VBAD x 4 + BORTEZOMIB x2 ** (QT+V) THALIDOMIDE/ DEXAMETHASONE * x6 (TD) THAL/DEX */ BORTEZOMIB ** x6 (VTD)

13 Etude de Phase III PETHEMA/GEM sur le traitement dinduction avant Autogreffe (ASCT) dans le Myélome Multiple : Supériorité de VTD sur TD et VBMCP/VBAD plus Bortézomib Résultats : Cette étude montre la supériorité du régime dinduction par VTD en termes de RC avant et après autogreffe, en PFS Le bénéfice sobserve aussi chez les patients à cytogénétique défavorable MM à cytogénétique défavorable t(4;14), (t14;16), del 17p QT + VTDVTD RC22 %0 % 35 % VTD vs TD p=0.002 VTD vs QT+V p=0.02 L. Rosiñol et al., ASH 2010, # 307 QT + VTDVTD RC à linduction 21% 14 % 35 % VTD vs QT+V p=0.01 VTD vs TD p= RC post-autogreffe 38 % 24 % 46 % VTD vs QT+V p=0.2 VTD vs TD p=0.004 Progression24 %40 % 12% VTD vs TD p=0.02 Evénements indésirables de grade PFS (à 27 mois)38 mois27 mois Non atteinte VTD vs TD vs QT+V p=0.006

14 VTD vs TD en induction et consolidation avant et après double Autogreffe : Résultats de létude du GIMEMA M. Cavo et al., ASH 2010, # 42 Randomisation Induction (3 cycles tous les 21 jours) Bortézomib-Thal-Dex (VTD) V 1.3 mg/m 2 J1, 4, 8, 11 T 200 mg/j D 320 mg/cycle Double ASCT Consolidation (2 cycles de 35 jours) Bortézomib-Thal-Dex (VTD) V 1.3 mg/m 2 1 fois/semaine T 100 mg/d de J1 à J70 D 320 mg/cycle Induction (3 cycles tous les 21 jours) Thal-Dex (TD) T 200 mg/jour D 320 mg/cycle Consolidation (2 cycles de 35 jours) Thal-Dex T 100 mg/j de J1 à J70 D 320 mg/cycle n = 236n = 238 Maintenance : Dex

15 Effets indésirables non hématologiques de Grade 3/4 lors de la consolidation Efficacité VTD (n=236) TD (n=238) Induction nCR 31%11% HDM 1 nCR52%31% HDM 2 nCR55%41% Consolidation nCR62%45% M. Cavo et al., ASH 2010, # 42 VTD vs TD en induction et consolidation avant et après double Autogreffe : Résultats de létude du GIMEMA Bonne faisabilité de la consolidation VTD sans toxicité majeure avec 11% dEI de grade 3/4 Efficacité VTD (n=165) TD (n=165) p Evénements indésirables tous Grade 3 ou 4 18 (10.9)17 (10.3)0.85 Evénements indésirables non hématologiques tous Grade 3 ou 4 14 (8.5)16 (9.7) 0.70 Evénement Gastro-intestinal (hors constipation) 3 (1.8)1 (0.6)0.31 Neuropathies Périphériques2 (1.2)00.15 Infections (hors zona)3 (1.8)7 (4.2)0.19 Zona1 (0.6) 1.00 Rash cutané1 (0.6) 1.00 TVP1 (0.6) 1.00

16 M. Cavo et al., ASH 2010, # 42 VTD vs TD en induction et consolidation avant et après double Autogreffe : Résultats de létude du GIMEMA PFS améliorée dans le groupe VTD, pour patients avec anomalies cytogénétiques (del13, t(4;14), del17) Mauvais pronostic de la t(4.14) gommé ? Pas de différence de survie entre les 2 bras (poids du rattrapage) Survie sans Progression - Suivi médian 36 mois Mois % réduction relative du risque de progression ou décés dans le bras VTD VTD TD HR 0.63 [CI: ] p = Probabilité à 3 ans (%) p= VTD : 68 TD : 56 Mois Probabilité de survie avec progression t(4;14)-positive p=0.6 t(4;14)-negative

17 Evaluation de la rémission moléculaire après consolidation par VTD ou VD (GIMEMA) ; sous-analyse de lessai VTD vs VD, Cavo Lancet 2010dec3 C. Terragna et al., ASH 2010, # 861 VTD (N = 35)VD (N = 32) MRD non détectable à J039%31% MRD non détectable à J7064%48% PCR quantitative- 5 log- 1 log RC moléculaire45,5%37,5% La consolidation par VTD réduit la maladie résiduelle / VD Lobtention dune RC moléculaire augmente la PFS Inclusion Patients en CR ou nCR avant la consolidation Présence dun réarrangement des chaînes lourdes dans les plasmocytes (au diagnostic) Évaluation de la maladie résiduelle par PCR qualitative et quantitative à J0 et 70 de la consolidation (réarrangement IgH) VTD VD autogreffe VTD x 2 VD x 2 R

18 M. Cavo et al., ASH 2010, # 781 Myélome multiple au diagnostic, données de cytogénétiques (FISH) disponibles dans 100 % des cas Induction à base de Bortézomib : impact dans le Myélome Multiple de haut risque cytogénétique au diagnostic Design de létude : Quel est limpact dun traitement dinduction à base de bortézomib dans des myélomes de haut risque cytogénétique au diagnostic ? Stratification des patients en fonction du risque cytogénétique 218 patients 5 cycles VTD 181 patients 9 cycles VMP 191 patients 9 cycles VMPT Traitement à base de bortézomib 590 patients T(4;14)±del(13q) 84 (14%) Del(17p)±del(13q) 54 (9%) T(4;14)±del(17p) ±del(13q) 16 (3%) Pas danomalies cytogénétiques 261 pts (44%) Del(13q) seule 175 pts (30%) T(4;14) del(17p) 154 pts (26%)

19 M. Cavo et al., ASH 2010, # PFS mois t(4;14) del(13q) both 60* 49 24* % à 34 mois * p= mois PFS Pas danom. del(13q) seule t(4;14)±del(17p) % à 40 mois PFS des patients stratifiés selon les anomalies cytogénétiques PFS des patients stratifiés selon les anomalies cytogénétiques de haut risque Induction à base de Bortézomib : impact dans le Myélome Multiple de haut risque cytogénétique au diagnostic Nont pas deffet adverse sur la survie : del 13q isolée del 17p isolée Ont un pronostic très péjoratif sur la survie : t(4;14) et del17p associées

20 La survie nest pas impactée par le pronostic défavorable de la t(4;14) On sachemine vers un traitement « sur mesure » avec une induction (tri ou quadrithérapie) adaptée au risque cytogénétique du patient M. Cavo et al., ASH 2010, # 781 Induction à base de Bortézomib : impact dans le Myélome Multiple de haut risque cytogénétique au diagnostic mois VMPT VMP % à 33 mois PFS t(4;14) ± del(17p) mois VTD TD p=0.007 % à 33 mois PFS t(4;14) ± del(17p) PFS des patients à haut risque cytogénétique randomisés selon le traitement

21 MAINTENANCE SUJET JEUNE

22 Maintenance par Lénalidomide après transplantation dans le Myélome : Analyse finale IFM M. Attal et al., ASH 2010, # 310 La rechute post-autogreffe est liée à la persistance de la maladie résiduelle Utiliser en maintenance les nouveaux IMiDs apparaît intéressant à tester, la thalidomide n'ayant pas fait la preuve d'un gain en survie. Design de létude : Etude de phase III randomisée contre placebo 614 patients inclus Levée daveugle en cours détude car supériorité en PFS du bras B Suivi médian 34 mois depuis la randomisation, 44 mois depuis le diagnostic Patients < 65 ans, sans progression de la maladie, 6 mois après ASCT en 1 ère ligne Randomisation : stratification selon β2M, del13, VGPR Consolidation : Lénalidomide seul 25 mg/j p.o. J1-21 tous les 28 jours pdt 2 mois Bras A : Placebo (n=307) jusquà rechute Bras B : Lénalidomide (n=307) mg/j jusquà rechute

23 M. Attal et al., ASH 2010, # 310 Maintenance Bras A (n = 307) Lénalidomide Bras B (n = 307) Placebo Meilleure réponse CR (IF -) VGPR 25 % 76 % 23 % 71 % p = 0.5 p = 0.13 Effets secondaires de grade 3-4 Neutropénie/neutropénie fébrile Thrombose veineuse Neuropathies périphériques 43 % 2 % 0.7 % 14 % 0 % 0.3 % Interruption du traitement pour effet secondaire21 %15 %NS PFS à la randomisation Lénalidomide (n=307) Placebo (n=307) p < Suivi médian : 34 mois après randomisation, 44 mois après le diagnostic OS après randomisation Lénalidomide Placebo Maintenance par Lénalidomide après transplantation dans le Myélome : Analyse finale IFM

24 M. Attal et al., ASH 2010, # 310 Le lénalidomide en consolidation pendant 2 mois améliore significativement les taux et la qualité de réponses (p< ) Le lénalidomide en maintenance améliore considérablement la PFS (p< ), sans amélioration du taux de réponse : il sagit dun vrai effet de maintenance et non de conso, comme observé avec le thalidomide Le bénéfice en PFS sobserve dans tous les groupes de risque (ß2-microglobuline 3 mg/L ; cytogénétique del13 + ou – et réponse post- autogreffe CR/VGPR vs non CR/VGPR) En analyse multivariée, les facteurs prédictifs de PFS sont : La maintenance par lénalidomide (p< ) La qualité de la réponse post-consolidation (p< 0.001) Sur la base de létude IFM , la question dinstaurer systématiquement un traitement de maintenance post-autogreffe peut se poser (!! Hors AMM pour linstant) Cest un traitement bien toléré, qui réduit le risque de progression de 50 % Avec un suivi plus long, on attend de voir le bénéfice sur la survie globale Références : ASCO 2010 (Abstract 8018) Maintenance par Lénalidomide après transplantation dans le Myélome : Analyse finale IFM

25 H. Avet-Loiseau et al., ASH 2010, # patients inclus dans le protocole IFM étaient analysables au diagnostic pour del 13, t(4;14) et del(17p) ; del 13 retrouvée chez 45% des patients, t(4;14) chez 13,3% des patients et del(17p) (dans au moins 60% des plasmocytes) chez 6,6% des patients. La maintenance par Lénalidomide au long cours améliore la PFS des patients avec MM de haut risque cytogénétique (IFM ) PFS médiane (à partir de la date de randomisation) : del 13 = 20 mois dans le bras placebo vs 36 mois dans le bras lénalidomide, p<0.001 t(4;14) =15 mois dans le bras placebo vs 27 mois dans le bras lénalidomide, p<0.04 del(17p) =14 mois dans le bras placebo vs 29 mois dans le bras lénalidomide, p<0.02

26 La maintenance par lénalidomide au long cours améliore la PFS des patients avec MM de haut risque cytogénétique (IFM ) H. Avet-Loiseau et al., ASH 2010, # 1944 IFM : PFS globale p< Placebo PFS pour les patients del(13) p<0.001 Placebo Lénalidomide PFS pour les patients del(17p) > 60% p<0.02 Placebo PFS pour les patients t(4;14) p<0.04 Placebo Lénalidomide

27 568 patients inclus entre 04/2005 et 07/2009 dans 47 centres, 554 patients avec données complètes Levée daveugle en 12/2009 car objectif principal atteint avec 33% événements requis 460 patients analysés pour cette 3 ème analyse intermédiaire : 231 patients dans le bras LEN vs 229 dans le bras Placebo, 74% des patients ont reçu du lénalidomide ou du thalidomide avant linclusion Maintenance par Lénalidomide vs placebo : Essai de phase III CALGB Stade I-III < 70 ans Au moins 2 cycles dinduction Maladie stable au minimum 1 an après début du traitement 2 x 10 6 CD34 cells/kg Placebo Lénalidomide 10 mg/j avec (5-15 mg) Evaluation jours post-autogreffe Inclusion CR PR SD Stratification selon β2M au diagnostic ET utilisation dImids en induction Mel Autogreffe Randomisation PL. McCarthy et al., ASH 2010, # 37

28 Maintenance par Lénalidomide vs placebo : Essai de phase III CALGB PL. McCarthy et al., ASH 2010, # 37 Temps jusquà Progression En nov. 2010, 122 patients du bras LEN sont toujours sous traitement 1,0 0 0,6 0,2 0,0 0,4 500 Délai depuis autogreffe (j) 1000 Probabilité 0, TTP médian : 42,3 mois Placebo (n=95/229) Lénalidomide (n=46/231) Suivi médian 17,5 mois HR 0,39 (95% CI,0,27-0,56) p < Décès : 19 patients dans le bras LEN vs 28 patients dans le bras Placebo, p=0,13

29 1,0 0 0,6 0,2 0,0 0,4 500 Délai depuis autogreffe (j) 1000 Probabilité 0, Maintenance par Lénalidomide vs placebo : Essai de phase III CALGB PL. McCarthy et al., ASH 2010, # 37 Survie globale A noter, 24 seconds cancers : 15 dans le bras LEN (6 bras Placebo) dont 3 LAM/MDS, 1 LAL et 1 MH p non significatif Placebo (n=24/229) Lénalidomide (n=13/231) Suivi médian 17,5 mois 86 patients du bras Placebo ont reçu secondairement le Lénalidomide

30 Maintenance par Lénalidomide vs placebo : Essai de phase III CALGB PL. McCarthy et al., ASH 2010, # 37 Tolérance et toxicités : 405 patients analysés Toxicités hématologiques : Grade 3/4: 45% pour le bras LEN vs 11% pour le bras Placebo, p< Thrombopénie Grade 3-5 (13% vs 4%, p=0.0009), neutropénie Grade 3-5 (43% vs 9%, p<0.0001), anémie Grade 3-5 (4% vs 1%, p=0.0629) Toxicités non hématologiques : Grade 3/5 : 33% pour le bras LEN vs 25% pour le bras Placebo, Fatigue Grade 3-5 (5% vs 4%, p=0.4736), neutropénie fébrile Grade 3-5 (6% vs 2%, p=0.0329), infections autres Grade 3-5 (16% vs 5%, p=0.0012) Taux darrêt du traitement (en dehors des progressions) dû aux EI : 27/231 (12%) dans le bras LEN vs 2/208 (1%), dans le bras Placebo pour autres raisons : (20%, 46/231 dans le bras LEN vs 7%, 14/208 dans le bras Placebo

31 PAD vs VAD suivi de Melphalan forte dose et maintenance par Bortézomib ou Thalidomide : Essai randomisé de phase III HOVON-65/GMMG-HD4 800 patients Thalidomide 50 mg/jour pendant 2 ans 3 x VAD 3 x PAD CAD + GCSF MEL PBSCT Pour les patients allemands PR MEL PBSCT MEL PBSCT Pour les patients allemands PR MEL PBSCT Allogreffe Bortézomib 1.3 mg/m 2 /2 semaines pendant 2 ans Randomisation MM Stade II ou III, Age 18–65 P. Sonneveld et al., ASH 2010, # 40

32 Taux de réponse RéponsesA=VADB=PAD Post HDM1 CR+nCR VGPR 15% 36% 30% 61% Per protocole CR+nCR VGPR 34% 55% 49% 76% Amélioration des réponses SD à PR < VGPR à VGPR < nCR à nRC < RC à RC 4% 13% 12% 10% 1% 11% 13% 12% P. Sonneveld et al., ASH 2010, # 40 Présentation axée sur les résultats de la maintenance PAD vs VAD suivi de Melphalan forte dose et maintenance par Bortézomib ou Thalidomide : Essai randomisé de phase III HOVON-65/GMMG-HD4

33 P. Sonneveld et al., ASH 2010, # 40 Faisabilité maintenance : Bras A, 64% ont reçu la maintenance prévu dont 29% pendant 2 ans, 71% ont arrêté majoritairement pour toxicité (29%), progression (34%) Bras B, 56% ont reçu la maintenance prévue dont 49% pendant 2 ans, 51% ont arrêté majoritairement pour progression (35%) et SEULEMENT 9% toxicité Effets secondaires G2-4AB Neuropathie périphérique 2/441%23% Infections53%64% Troubles digestifs17%23% Landmark analysis de limpact de la maintenance après le dernier traitement intensif : Bénéfice de bortézomib vs thalidomide, p = 0.08, donc tendance seulement !! PAD vs VAD suivi de Melphalan forte dose et maintenance par Bortézomib ou Thalidomide : Essai randomisé de phase III HOVON-65/GMMG-HD4

34 Suivi médian 40 mois PFS à partir de la dernière autogreffeOS à 36 mois : 70% vs 78% P. Sonneveld et al., ASH 2010, # 40 Amélioration de la PFS et OS dans les sous-groupes de mauvais pronostic par le bortézomib : insuffisance rénale, t4;14 et del 17p Pourcentage cumulé mois A VAD B PAD At risk A VAD B PAD NF HR = 0.82 ( ), p=0.08 B : Bortézomib A : Thal Pourcentage cumulé mois A VAD B PAD At risk A VAD B PAD NF HR = 0.73 ( ), p=0.02 B : PAD-Vel A : VAD-T PAD vs VAD suivi de Melphalan forte dose et maintenance par Bortézomib ou Thalidomide : Essai randomisé de phase III HOVON-65/GMMG-HD4

35 Le Bortézomib améliore le pronostic des Myélomes avec gain du 1q21 et t(4; 14) : Essai HOVON-65/GMMG-HD4 H. Goldschmidt et al., ASH 2010, # 305 VAD (N = 127)PAD (N = 131) del 17p t(4; 14) gain 1q21 12% 16,3% 33,1% 6,4% 13,4% 34,4% PFS (mois) t (4; 14) Pas de t (4; 14) gain 1q21 pas de gain 1q OS (à 3 ans) t (4; 14) pas de t (4; 14) gain 1q21 pas de gain 1q21 39% 79% 59% - 76% 87% 83% - VAD x 3 – autogreffe – entretien par thal 50 mg/j x 2 ans PAD x 3 – autogreffe – entretien par bortézomib x 2 ans R NB : effet possiblement favorable du bortézomib sur la SSP des patients avec del 17p mais pas assez de patients

36 Maintenance post greffe par Thalidomide et Prednisone : Protocole NCIC CTG MY patients randomisés, âge médian 58 ans, 2 bras équilibrés Objectif principal : OS Objectifs secondaires : PFS, qualité de vie(QoL), toxicités et incidence de TVP. AK. Stewart et al., ASH 2010, # 39 Stade I-III < 70 ans Maladie stable au minimum 1 an après début du traitement Surveillance Thalidomide 200 mg/j Prednisone 50 mg 1 jour sur 2 Jusquà progression ou 4 ans Inclusion CR PR SD Stratification selon âge ( 60 ans) ET réponse post -greffe (RC ou non) Randomisation dans les 30 à 100 j Mel Autogreffe

37 Suivi médian 4 ans Maintenance post greffe par Thalidomide et Prednisone : Protocole NCIC CTG MY.10 AK. Stewart et al., ASH 2010, # 39 PFS médiane 28 vs 17 mois à 4 ans, 32% vs 14% OS médiane non atteinte vs 5 ans à 4 ans, 68% vs 60% 50 décès dans le bras T/P vs 61 dans le bras observation OS médiane similaire à la rechute grâce au rattrapage PFSOS HR = 1.81 p < Thalidomide/prednisone Observation HR = 1.29 p = 0.18 Thalidomide/prednisone Observation Temps à partir de la randomisation (mois)Temps Pas dimpact de la RC ni de lâge mais seulement 14% de RC post-greffe

38 Traitement reçus à la rechute : LEN 39% vs 34%, THAL 13% vs 22%, BOR 50% vs 46% Maintenance post greffe par Thalidomide et Prednisone : Protocole NCIC CTG MY.10 OS après la rechute Median Thal/pred = 27,7 mois Median Observation = 34,1 mois Mois à partir de la date de progression % AK. Stewart et al., ASH 2010, # 39

39 Toxicités non hématologiques Grade 3/4T/Pobserv Neuropathie périphérique 10%1% TVP7%0 Fatigue7%2 Qualité de vie AggravationT/Pobserv physique34%21% Cognitif54%41% Global40%26% Maintenance post greffe par Thalidomide et Prednisone : Protocole NCIC CTG MY.10 AK. Stewart et al., ASH 2010, # /166 patients ont diminué le THAL en médiane à 3,5 mois 134/166 patients ont arrêté le THAL en médiane à 16 mois Entretien par thalidomide améliore la PFS, mais pas la survie, et altère qualité de vie

40 Lénalidomide Plus Dexaméthasone suivi dune autogreffe précoce, sous-analyse de l ECOG E4A03 Randomized D. Siegel, ASH 2010, # 38 Etude post hoc, rétrospective, de la survie globale (OS) par groupes dâge, stratifiée sur greffe précoce (après 4 cycles) ou non, des patients inclus dans lessai lénalidomide + fortes doses de Dexaméthasone (LD) vs Lénalidomide + faibles doses de Dexaméthasone (Ld) Du fait des effectifs, focus sur les moins de 65 ans Survie sans progression Early SCT Non (n=131) (24.74, NA) Early SCT Oui (n=64) NA (NA, NA) Early SCT Non (n=131) Early SCT Oui (n=64) Mois Early SCT Non (n=131) Early SCT Oui (n=68) Probabilité Log rank test Chi2 = (p>0.139) Survie globale Early SCT Non (n=141) Early SCT Oui (n=68) Log rank test Chi2 = (p>0.008) Evolution chez les patients Age <65 ans PFS HR 0,5 (0,30-0,84), p= 0,009 OS HR 0,47 (0,22-1,01), p= 0,054 Chez les patients de moins de 65 ans, lautogreffe précoce après traitement dinduction par Len-Dex donne des résultats supérieurs à autogreffe retardée

41 EA. Stadtmauer et al., ASH 2010, # 526 Etude de phase III multicentrique Myélome de haut risque (ß2-microglobuline 4 mg/l et del 13+) Randomisation entre : Tandem auto-auto (Melphalan 200 mg/m²) +/- Maintenance (Thalidomide-Dexaméthasone) Autogreffe (Melphalan 200 mg/m²) + Mini-allogreffe géno-identique HLA identique (TBI 2 Gy) 710 patients inclus (43 centres USA) dont 85 à haut risque Autogreffe en tandem avec ou sans maintenance versus autogreffe puis allogreffe non myéloablative (auto-allo) génoidentique dans le myélome de haut risque : Résultats de lessai BMT-CTN 0102 Design de létude :

42 EA. Stadtmauer et al., ASH 2010, # 526 Pas de bénéfice en survie ni en PFS avec un tandem auto-mini-allogreffe dans les myélomes de haut risque (ß2-microglobuline, del 13) Bras Auto-Auto (n=48) Bras Auto-mini-allo (n=37) p Compliance à la 2 ème greffe65 %78 % Toxicité - Morbidité TRM8 %20 %p=0.3 aGVHD grade III-IV9 % cGVHD48 % Survie - Progression PFS (à 3 ans)33 %40 %p=0.74 OS (à 3 ans)67 %59 %p=0.46 Progression53 %33 %p=0.09 Réponse Réponse (à J56 après la 2 ème greffe) 57 % VGPR 37 % CR et nCR 48 % VGPR 41 % CR et nCR Autogreffe en tandem avec ou sans maintenance versus autogreffe puis allogreffe non myéloablative (auto-allo) génoidentique dans le myélome de haut risque : Résultats de lessai BMT-CTN 0102

43 Double autogreffe avec ou sans maintenance vs auto-mini allogreffe chez les patients à risque standard : Résultats du protocole BMT CTN 0102 A. Krishnan et al., ASH 2010, # 41 Patients standards i.e pas de del 13 en cytogénétique et β2M < pts bras double auto vs 189 bras auto-mini allo en réponse identique avant la 1 ère greffe 366/436 patients ont reçu la 2 nde greffe et 156/189 la mini allo Conditionnement allo TBI 2 Gy, prophylaxie de la GVH par CsA et MMF Résultats habituels : pas de différence defficacité mais une toxicité accrue (26% d aGVH II-IV et 47% de cGVH à 1 an) Progression/Rechute Mois p = 0.41 Auto/Auto, 46% à 3 ans Auto/Allo, 40% à 3 ans Treatment-related Mortality p < Auto/Auto, 4% à 3 ans Auto/Allo, 12% à 3 ans Mois

44 MM indolent à haut risque de progression : étude multicentrique randomisée de phase III, de lassociation Lénalidomide-Dexaméthasone en traitement dinduction suivi dune maintenance par Len seul vs surveillance MV. Mateos et al., ASH 2010, # 1935 Myélome Multiple indolent à haut risque de progression en MM symptomatique (>50% à 2 ans) 10% de plasmocytes médullaires, pic monoclonal >30g/L, >95% de plasmocytes anormaux en immuno-phénotypage, ou un ratio anormal de FLC. LEN-Dex n=57 SURV n=61 Age61 (39-89)65 (42-80) Plasmocytose médullaire, %2021 Pic monoclonal, g/l32 30 Del13/t(4;14)/t(14;16)/del 17p, %42/11/5/336/14/5/9 Temps à partir du diagnostic, mois 9 (1-60)6 (1-60) Nombre de cycles induction, médiane n=4 (range 1-9), durée de la maintenance, médiane = 8 mois (range 1-15) Essai de phase III, randomisant Len-dex en induction (9 cycles de 21 jours à 25 mg + dexaméthasone 20 mg/j 4 jours J1-4 et 12-15) puis Len seul (10 mg 3 semaines sur 4 tous les mois) en maintenance jusquà progression vs surveillance. Objectif principal : Allongement du temps jusquà progression (TTP) 124 patients recrutés entre 10/2006 et 06/2010, 118 évaluables pour cette 2 nde analyse intermédiaire. Taux de réponse en ITT (bras LEN) : Induction ORR=75% dont 51% RP, 12% VGPR, 5% RC et 7% sRC si 9 cycles induction, n=33 : 15% VGPR, 9% RC et 9% sRC Après la maintenance, n=32 : 6 patients améliorent leur réponse

45 Suivi médian de 16 mois (range : 1-33) 4 progressions dans le bras LEN (+ 8 progressions biologiques contrôlées par le LEN) vs 21 dans le bras SURV (11 progressions osseuses) MM indolent à haut risque de progression : étude multicentrique randomisée de phase III, de lassociation Lénalidomide-Dexaméthasone en traitement dinduction suivi dune maintenance par Len seul vs surveillance MV. Mateos et al., ASH 2010, # 1935 En termes de toxicités, pas dEI gr. 4 : anémie gr. 3 : 2 %, fatigue gr. 3 : 7 %, rash gr. 3 : 2 %, TVP 6 % TTP médian : 25 mois dans le bras SURV vs non atteint dans le bras LEN (p<0.0001) Pas de différence de survie avec 1 décès dans le bras LEN vs 2 dans le bras SURV Temps jusquà progression (n=118) Suivi médian : 16 mois (1-33) HR: %IC(2.3-19,9) ; p<0,0001 Sans traitement TTP médian : 25 mois Len-dex Mois après inclusion 2 patients Progressions symptomatiques 1 patient Arrêt après le 1 er cycle 1 patient Arrêt après le 8 ème cycle Un traitement précoce par Len Dex retarde certes la progression en myélome symptomatique mais modifie til la survie ? Suivi médian trop court

46 TRAITEMENT INITIAL ET MAINTENANCE SUJET ÂGÉ

47 Phase III testant différents schémas dinduction comportant du Bortézomib suivi dun entretien par Bortézomib (sujets 65 ans) %Vel dex N = 100Vel Thal dex N = 100Vel Mel pred N = 100 InductionEntretienInductionEntretienInductionEntretien ORR CR + nCR VGPR PFS (mois)13,818,417,3 Neuropathie G VD : Vel (1,3 mg/m 2 ) Dex X 8 R Puis bortézomib (1,6 mg/m 2 ) hebdo. X 5 semaines VTD : Vel (1,3 mg/m 2 ) Thal (100 mg) Dex X 8 VMP : Vel (1,3 mg/m 2 ) Mel Pred X 8 R. Niesvizky et al., ASH 2010, # 619 Lentretien par bortézomib semble améliorer la réponse mais au prix dune toxicité neurologique importante Il ny avait pas de bras comparateur pour la maintenance

48 Lentretien par Rev (par rapport à MP Rev) diminue de 69% (HR ; p< 0.001) le risque de rechute, quelque soit la réponse à linduction Ne modifie pas la durée de la réponse à une 2 ème ligne en cas de rechute À une tolérance acceptable Phase III testant MP ± Rev suivi dun entretien par Rev chez les patients > 65 ans (essai MM 015). Analyse intermed. A. Palumbo et al., ASH 2010, # 622 MP, n = 154MPR, n = 153MPR-R, n = 152 CR4%16% VGPR12%33%32% PFS (mois)* MP x 9 puis placebo jusquà progression = MP MP Rev (10 mg/j J1-21) puis placebo jusquà prog = MPR MP Rev (10 mg/j) puis Rev (10 mg/j J1-21) jusquà prog = MPR-R Quelque soit ISS, β 2M, clairance créat., âge Bénéfice plus marqué chez les pts de ans ++ Pas de différence de Survie globale R

49 1 *Analyse basée sur des données jusquà Mai 2010 Suivi médian 24 mois Temps (mois) Patients (%) HR p < PFS Médiane MPR-R MP 13 mois MPR-R 31 mois MPR 14 mois MP HR p = Survie sans progression tous patients : 60% de réduction du risque de progression Phase III testant MP ± Rev suivi dun entretien par Rev chez les patients > 65 ans (essai MM 015). Analyse intermed. A. Palumbo et al., ASH 2010, # 622 Survie sans progression tous patients

50 1 Phase III testant MP ± Rev suivi dun entretien par Rev chez les patients > 65 ans (essai MM 015). Analyse intermed. A. Palumbo et al., ASH 2010, # 622 Analyse de Landmark : 69% de réduction du risque de progression Analyse de Landmark

51 Lentretien par lénalidomide, dans un schéma MPR puis R : diminue de 69% (HR ; p< 0.001) le risque de rechute, quelle que soit la réponse à linduction, quel que soit lâge Ne modifie pas la durée de la réponse à une 2 ème ligne en cas de rechute À une tolérance acceptable Phase III testant MP ± Rev suivi dun entretien par Rev chez les patients > 65 ans (essai MM 015). Analyse intermed. A. Palumbo et al., ASH 2010, # 622

52 CTD CVAD MP CTDa Entretien par Thalidomide : Essai MRC IX Pts jeunes G. Morgan et al., ASH 2010, # 623 Durée médiane de lentretien : 7 mois (toxicité neurologique +++) A la rechute 47% ont reçu thalidomide, 30% des nouveaux agents Lentretien par thalidomide augmente la Survie Sans Progression de 13% (HR: 1,45; p = ) mais naugmente pas la Survie Globale Pts âgés Thal ( mg/j) jusqu à progression (n=408 pts) pas dentretien (n=410 pts) pas dentretien (n=410 pts) R autogreffe R R

53 Entretien chez le patient âgé : SYNTHESE Peut comporter thalidomide, lénalidomide ou bortézomib Augmente la SSP (lénalidomide, thalidomide, bortézomib) Pas de donnée sur la survie globale Attention à la toxicité neurologique (thalidomide, bortézomib) Induction dune résistance à la thalidomide (?)

54 La combinaison Acide Zolédronique plus Thalidomide améliore la survie et réduit le risque osseux : Résultats de lessai MRC Myeloma IX GJ. Morgan et al., ASH 2010, # 311 Design de létude Myeloma IX du MRC : Intensive Acide zolédronique (4 mg IV durant 3-4 semaines) + CT intensive ou non- intensive (n=981) Acide zolédronique (4 mg IV durant 3-4 semaines) + CT intensive ou non- intensive (n=981) Clodronate (1,600 mg/j p.o.) + CT intensive ou non- intensive (n=979) Traitement continu par Bi-phosphonates au moins jusquà progression R Non-intensive Acide Zolédronique CVAD Clodronate CVAD Acide Zolédronique C-TD Acide Zolédronique C-TD Clodronate C-TD MEL-200 ASCT R Acide Zolédronique MP Acide Zolédronique MP Clodronate MP Acide Zolédronique C-TDa Acide Zolédronique C-TDa Clodronate C-TDa - Thal + Thal MAX response - Thal + Thal Traitement prolongé jusquà progression R R R N=1,960 Patients nouvellement diagnostiqués MM (stage I, II, III)

55 La combinaison Acide Zolédronique plus Thalidomide améliore la survie et réduit le risque osseux : Résultats de lessai MRC Myeloma IX GJ. Morgan et al., ASH 2010, # 311 Résultats : Le zolédronate réduit de façon significative le risque dévénements osseux Moins 26 % par rapport au clodronate HR=0.74, p=0.0004) A linduction, quelque soit le bras de traitement Quelle que soit lextension des lésions osseuses initiales Durant la maintenance HR (Hazard ratio) en faveur du zolédronate Réduction du risque p Bras intensif OS PFS % 10 % Bras non intensif OS PFS % 13 % Effectif total OS PFS % 12 %

56 GJ. Morgan et al., ASH 2010, # 311 Après un suivi médian de 3,7 ans : Quand linduction comporte de la thalidomide, le bénéfice du zolédronate est optimal sur le taux de réponse, la survie globale et la réduction du risque osseux Références : Morgan, ASCO 2010, Abstract 8021 Conclusion : Au total, lacide zolédronique améliore de façon indépendante la survie des patients, et devient un standard de traitement dans la prise en charge supportive des myélomes de novo La tolérance est correcte (< 5 % dostéonécrose). Se pose la question de la durée optimale du traitement Lire la publication complète de cet essai : Lancet 2010, dec. 3 online La combinaison Acide Zolédronique plus Thalidomide améliore la survie et réduit le risque osseux : Résultats de lessai MRC Myeloma IX

57 RECHUTES NOUVELLES DROGUES ET NOUVELLES ASSOCIATIONS

58 X. Leleu et al., ASH 2010, # 859 Etude de phase II Myélomes en progression après 2 cycles de lénalidomide +/- 2 cycles de bortézomib Sont inclus des patients réfractaires au bortézomib ET au lénalidomide Schéma : Bras A : Pomalidomide (p.o.) 4 mg/j J1-21, cycle de 28 jours et dexaméthasone 40 J1, 8, 15, 22 Bras B : Pomalidomide (p.o.) 4 mg/j en continu sur 28 jours et dexaméthasone 40 J1,8,15,22 92 patients inclus, 84 patients analysables Design de létude : Létude IFM explore 2 modalités différentes dadministration du Pomalidomide (CC4047). Pomalidomide (CC4047) plus Dexaméthasone faible dose : deux modalités dadministration dans le traitement du Myélome Multiple en rechute : IFM

59 X. Leleu et al., ASH 2010, # 859 Résultats : Tolérance : Myélo-suppression, pas de neuropathie ni de complication thrombo-embolique Tolérance : Le pomalidomide est un nouvel IMiD actif et bien toléré sans résistance croisée avec le lénalidomide Pas de différence évidente pour la réponse et la survie entre les 2 schémas testés Bras A (n=43)Bras B (n=41) Taux de réponse globale18 (42 %)16 (39 %) Temps médian pour meilleure réponse2 mois (1-9)1.7 mois (1-9) Temps jusqu'à progression7 mois9. 7 mois Survie globale (à 6 mois)88 %85 % Pomalidomide (CC4047) plus Dexaméthasone faible dose : deux modalités dadministration dans le traitement du Myélome Multiple en rechute : IFM

60 M. Lacy et al., ASH 2010, # 863 Etude de phase II séquentielle Pomalidomide/Dexaméthasone Myélomes réfractaires au lénalidomide ET au bortézomib Schéma : Bras A : Pomalidomide (p.o.) 2 mg/j, J1=J28 avec dexaméthasone (p.o.) 40 mg J1,8,15,22 Bras B : Pomalidomide (p.o.) 4 mg/j, J1=J28 avec dexaméthasone (p.o.) 40 mg J1,8,15,22 Design de létude : Cette étude explore 2 doses différentes de pomalidomide Pomalidomide plus Dexaméthasone faible dose dans le Myélome Réfractaire au Bortézomib et Lénalidomide : Comparaison de deux doses

61 M. Lacy et al., ASH 2010, # 863 Pom/Dex dans les myélomes en rechute (Lacy, JCO, 2009) Pom/Dex dans les myélomes réfractaires (Lacy, Leukemia, 2010 online) Références : Résultats : Pomalidomide permet d'obtenir un taux de réponse entre %, y compris chez des patients réfractaires au bortézomib et au lénalidomide Pas de bénéfice évident à utiliser 4 mg plutôt que 2 mg/j Bras A (n=35)Bras B (n=35) Taux de réponse globale49 %40 % Durée médiane de réponse12 moisND Temps médian pour meilleure réponse 1 mois (1-4)1.7 mois (1-6) Survie globale à 6 mois78 %69 % Toxicité de grade III-IV49 %66 % Pomalidomide plus Dexaméthasone faible dose dans le Myélome Réfractaire au Bortézomib et Lénalidomide : Comparaison de deux doses

62 PG. Richardson et al., ASH 2010, # 864 Etude de phase I-II multicentrique randomisée en ouvert avec escalade de dose Myélome réfractaires ou en rechute ayant déjà reçu un traitement incluant lénalidomide ET bortézomib Schéma de la phase I : Pomalidomide 2, 3, 4, 5 mg/j, J1-21, cycle de 28 jours et ajout de dexaméthasone 40 mg/ semaine après 4 cycles, en labsence de réponse ou progression Neutropénie/anémie = événement de grade 3-4 le plus fréquent Pomalidomide seul ou en association à Dexaméthasone faible dose dans le myélome en rechute et réfractaire ayant déjà reçu Lénalidomide et Bortézomib : Résultats dun étude de phase 1/2 Design de létude :

63 PG. Richardson et al., ASH 2010, # 864 Taux de meilleure réponse ( PR) au pomalidomide seul : 18 % Temps médian pour meilleure réponse : 16.1 semaines Durée médiane de réponse : 20.1 semaines Durée médiane de PFS : 20.1 semaines Durée médiane d'OS : 79.6 semaines 28% étaient réfractaires à carfilzomib PR > 27 % et MR > 95 % Etude de phase II : 221 patients inclus. Analyse en cours La réponse obtenue avec le pomalidomide est durable Il est possible de ré-induire une réponse en ajoutant la dexaméthasone Pomalidomide seul ou en association à Dexaméthasone faible dose dans le myélome en rechute et réfractaire ayant déjà reçu Lénalidomide et Bortézomib : Résultats dun étude de phase 1/2

64 Pomalidomide et Dexaméthasone dans lamylose AL : Etude de phase II A. Dispenzieri et al., ASH 2010, # 987 Chez les patients atteints damylose en rechute ou réfractaires (43% aux IMiDs)avec maladie mesurable, atteinte dorgane symptomatique, PS 0 à 2, pas de cytopénie préexistante et créatinine< 25 mg/L. Pas de patient avec neuropathie grade 3/4 ni NYHA=III ou troponine>0,1 µg/mL Pomalidomide 2 mg/j 28j/28 et dexaméthasone 40 mg/semaine + ASA 33 patients inclus et 32 évaluables, 43% réfractaires aux IMiDs Atteinte cardiaque, n=27 dont 3 stade I, 21 stade II et 7 stade III de la Mayo rénale, n=12 neurologique, n=8 Réponse hématologique globale= 41% dont 9% VGPR et 31% RP Réponse dorgane chez 5 patients (3 cardiaques et 2 rénales) Durée médiane de réponse = 8,3 mois (0,9-16,8) Toxicité hématologique au premier plan avec 31% neutropénie grade 3/4 26% infection, 23% fatigue, 6% neuropathie

65 Pomalidomide et Dexaméthasone dans lamylose AL : Etude de phase II A. Dispenzieri et al., ASH 2010, # 987 Suivi médian 10 mois (1-21), 25 patients vivants Survie globale et PFS En fonction de latteinte cardiaque % Réussite OS PFS OS à 12 mois : 77% (95%CI: 62-95) PFS à 12 mois : 59% (95%CI: 42-82) Mois % Réussite mois OS: Stade I : 100% Stade II : 73% (95%CI:52-100) Stade III : 71% (95%CI:44-100) Mois Résultats intéressants chez ces patients le plus souvent réfractaires aux IMiDs

66 D. Siegel, et al., ASH 2010, # 985 Phase II PX , Carfilzomib monothérapie chez les patients atteints de Myélome en rechute ou réfractaires 266 patients inclus progressifs après leur dernier traitement, en rechute après au moins2 lignes de traitement ; 73% réfractaires au bortézomib. Nombre médian de lignes de traitements antérieurs= 5 (1-20), 28% de patients avec cytogénétique défavorable, 77% neuropathie préexistante Objectif primaire : ORR Carfilzomib pour 12 cycles C1 20 mg/m² puis 27 mg/m² J1, 2, 8, 9, 15, 16 /28 jours IV Réponses, n=257n (%) CR1 (0.5) VGPR13 (5) PR48 (19) ORR62 (24) 16% des patients ont reçu les 12 cycles prévus. 12% darrêt de traitement pour toxicités, 57% pour progression Taux de réponse globalement identique Quelque soit les sous-groupes de patients Toxicités grade 3/4, n=266(%) Thrombopénie27 Anémie22 neutropénie10 fatigue7 Neuropathie périphérique<1

67 Efficacité en monothérapie chez des patients déjà lourdement traités justifiant le développement dassociations avec les IMiDs et la dexaméthasone D. Siegel, et al., ASH 2010, # 985 Durée de réponse : 8, 3 mois (6,2 -10,3) OS Globale médiane : 15,5 mois (12,7-19)PFS Globale médiane : 3,7 mois (2,8-4,6) VGPR PR MR SD PD PFS Médiane en fct de la réponse 34% des pts Proportion de patients sans Progression PFS (mois) VGPR PR MR SD PD ND OS Médiane en fct de la réponse Proportion de patients sans Progression 0 Mois suivant linclusion Phase II PX , Carfilzomib monothérapie chez les patients atteints de Myélome en rechute ou réfractaires

68 P. Richardson et al., ASH 2010, # 986 Phase II Elotuzumab plus Lénalidomide et faible dose de Dexaméthasone dans le myélome en rechute et/ou réfractaire (patients naïfs de Len) Ac monoclonal humanisé Anti CS1 (protéine de surface dexpression réduite aux plasmocytes et cellules NK), activité augmentée en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone Etude multicentrique randomisant 2 doses delotuzumab : 10 (n=31) ou 20 (n=32) mg/kg+ REV 25 mg/j 21/28 et dexaméthasone 40 mg/sem. jusquà progression avec prémédication par methyl-prédnisolone (50 mg IV), diphenhydramine (25–50 mg PO ou IV) ou équivalent, ranitidine (50 mg IV) ou équivalent, et paracétamol (650–1000 mg p.o.) 30 à 60 minutes avant linjection Objectif primaire: efficacité avec taux dORR Objectifs secondaires : toxicité, PFS… Déterminer la dose optimale delotuzumab

69 P. Richardson et al., ASH 2010, # 986 RéponsesThal antérieurBor antérieur Elotuzumab 10 Elotuzumab 20 Elotuzumab 10 Elotuzumab 20 Pts, n (%) sRC/RC1 (5) 2 (11)1 (6) VGPR5 (26)4 (22)7 (39)3 (19) PR17 (90)12 (67)15 (83)10 (63) Efficacité Phase II Elotuzumab plus Lénalidomide et faible dose de Dexaméthasone dans le myélome en rechute et/ou réfractaire Résultats très intéressants chez ces patients en rechute ou réfractaires, quelque soit le nombre de ligne de traitement antérieur, mais naïfs pour le lénalidomide. Réponse rapide en médiane entre 0,9 à 1,7 mois

70 P. Richardson et al., ASH 2010, # 986 Non hématologiquesn (%) Crampes32 (51) Fatigue26 (41) Fièvre21 (33) Diarrhée20 (32) Nausées20 (32) Toxicités Phase II Elotuzumab plus Lénalidomide et faible dose de Dexaméthasone dans le myélome en rechute et/ou réfractaire 56 % des patients ont 1 EI de grade 3 ou plus, 24% reliés à lelotuzumab Importance de la prémédication pour la tolérance Dose recommandée delotuzumab 10mg/kg pour la phase III à venir début Hématologiquesn (%) Anémie grade 3/4 16 (25) 5 (8) Neutropénie grade 3/4 14 (22) 9 (14) Thrombopénie grade 3/4 12 (19) 8 (13)

71 P. Moreau et al., ASH 2010, # 312 Etude internationale multicentrique de phase III multicentrique internationale randomisée (MMY-3021) Myélome en rechute ou progression après une 1 ère ligne, naïfs de bortézomib 222 patients (53 centres dans 10 pays) inclus, stratifiés selon le stade ISS et le nombre antérieur de traitements SC : Bortézomib 1.3 mg/m 2, days 1, 4, 8, 11 si PR après 4 cycles : Ajout 20 mg Dex, J 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 SC : Bortézomib 1.3 mg/m 2, days 1, 4, 8, 11 si PR après 4 cycles : Ajout 20 mg Dex, J 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 IV : Bortézomib 1.3 mg/m 2, J 1, 4, 8, 11 si PR après 4 cycles : Ajout 20 mg Dex, J 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 IV : Bortézomib 1.3 mg/m 2, J 1, 4, 8, 11 si PR après 4 cycles : Ajout 20 mg Dex, J 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, cycles prévus 2 R Comparaison de ladministration sous-cutanée et intraveineuse de Bortézomib dans le Myélome Multiple en rechute : Etude MMY-3021 Design de létude :

72 Comparaison de ladministration sous-cutanée et intraveineuse de Bortézomib dans le Myélome Multiple en rechute : Etude MMY-3021 P. Moreau et al., ASH 2010, # 312 Objectif primaire : Réponse en % (après 4 cycles de Bortézomib) Bortézomib IV (N=73) Bortézomib SC (N=145) ORR (CR + PR)42 CR86 VGPR (CR + nCR + VGPR)1617 Etude PK/PD : Les 2 voies dadministration (SC et IV) sont équivalentes en termes : Dexposition systémique au bortézomib (AUC médian) (PK) Dinhibition du protéasome 20 S (PD)

73 P. Moreau et al., ASH 2010, # 312 Tolérance : Meilleur profil de tolérance avec la voie (SC) Bortézomib (SC) : Une alternative intéressante à la forme (IV), garantissant une efficacité et un profil pharmacocinétique identiques au bortézomib « traditionnel » et moins toxique !!! Bortézomib IV (N=74) Bortézomib SC (N=148) p Polyneuropathie, % Grade 2, % Grade 3, % Références : Moreau, Haematologica, 2008 : Résultats de létude de phase I Velcade (SC) Comparaison de ladministration sous-cutanée et intraveineuse de Bortézomib dans le Myélome Multiple en rechute : Etude MMY-3021

74 Bortézomib hebdomadaire plus Temsirolimus (inhibiteur de mTor) chez les patients réfractaires ou en rechute : Résultats finaux étude de phase I/II I. Ghobrial et al., ASH 2010, # 990 Objectif primaire : réponses partielles ou mieux 20 patients inclus dans la phase I et 43 dans la phase II, pouvant être réfractaires au bortézomib (n=32) Nombre médian de lignes de traitement = 5 (1-11) phase I et 4 (1-14) phase II Pas de dexaméthasone autorisée Dose level,N=20Traitement, 1 cycle = 35 jours Level 13 Bortézomib 1.3 mg/m 2 J1, 8, 15 et 22. CCI mg J 1, 8, 15, 22 et 29 Level 23 Bortézomib 1.6 mg/m 2 J1, 8, 15 et 22 CCI mg J1, 8, 15, 22 et 29 Level 35 Bortézomib 1.3 mg/m 2 J1, 8, 15 et 22 CCI mg J 1, 8, 15, 22 et 29 Level 4*9 Bortézomib 1.6 mg/m 2 J1, 8, 15 et 22 CCI mg J1, 8, 15, 22 et 29 * 1 DLT = décès sur choc septique

75 Bortézomib hebdomadaire plus Temsirolimus (inhibiteur de mTor) chez les patients réfractaires ou en rechute : Résultats finaux étude de phase I/II I. Ghobrial et al., ASH 2010, # % de RP ou mieux dans la phase II dont 5% de RC, 9% VGPR et 19% RP Pour les patients réfractaires au bortézomib: 9 % de RP Toxicités de grade 3/4 gérables, principalement hématologiques avec 48% thrombopénie, 36% neutropénie, 26% anémie, 9% diarrhée et 0 neuropathie. A noter, 34% de neuropathie de grade 1/2 OS médian à 11,4 mois avec 3 décès pendant le traitement PFS médiane à 5,6 mois Mois Mois

76 Take home messages

77 Sujets jeunes Induction : plusieurs schémas éprouvés : VTD, VRD, Rev dex et des challengers (carfilzomib+lénalidomide+dexaméthasone) Lindication dautogreffe demeure (pour linstant) Consolidation = nouveau standard (?). Entretien post-greffe = nouveau standard (?). Lénalidomide : réduction du risque de progression de 50% à 60% Bortézomib aussi efficace que le thalidomide Pas de différence sur la survie globale Allogreffe : encore une étude négative Sujets âgés Un entretien est à considérer sérieusement = nouveau standard (?). Lénalidomide : réduction du risque de progression de 70% Bortézomib et thalidomide efficaces mais attention à la neuropathie Suivi médian trop court pour observer une différence sur la survie globale

78 Rechutes Efficacité démontrée du pomalidomide chez des patients lourdement traités, réfractaire au lénalidomide et bortézomib Appréciation du pronostic La cytogénétique demeure. Lévaluation moléculaire de la réponse est pronostique (SSP) Avenir Le bortézomib pourra être administré par voie SC Très nombreuses molécules en développement : la difficulté sera de définir une stratégie pour les intégrer dans notre arsenal thérapeutique


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