Risques toxiques pour la santé

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1 Risques toxiques pour la santé
L3 – Biologie Humaine et Technologies de la Santé Risques toxiques pour la santé Erwan STÉPHAN-BLANCHARD

2 Plan Éléments de toxicologie Toxicocinétique et toxicodynamique
Investigations toxicologiques Toxicité de fonction Système cardiovasculaire Système respiratoire Système nerveux Étiologie : principaux toxiques et effets

3 Toxicocinétique

4 Systèmes de transport membranaire
Mécanismes Énergie Molécules Diffusion passive Sens gradient [] Lipophiles Filtration Sens gradient p° Lipophiles PM<100 Diffusion facilitée Sens gradient [] Ligands transporteurs Métabolisme Contre gradient [] Transport actif Ligands transporteurs Pinocytose, phagocytose Métabolisme PM élevé

5 La voie digestive

6 ADME d’un xénobiotique

7 La voie pulmonaire

8 Fractions inhalables (2)

9 ADME d’un xénobiotique

10 La voie percutanée

11 ADME d’un xénobiotique

12 Distribution (4)

13 ADME d’un xénobiotique

14 Métabolisme des xénobiotiques
Il existe 3 phases de biotransformation enzymatique : Phase I : fonctionnalisation Phase II : conjugaison Phase III : exclusion cellulaire

15 Réactions de conjugaison

16 Synthèse du métabolisme

17 L’auto-épuration

18 Vascularisation hépatique

19 Élimination urinaire : le rein

20 Unité fonctionnelle : le néphron

21 ADME d’un xénobiotique

22 Toxicodynamique

23 Exemples d’électrophiles
Métabolite électrophile Toxique parent Formulation Électrophiles non ioniques Aldéhyde Éthanol Quinones Paracétamol Epoxydes Benzo[a]pyrène Électrophiles cationiques Ion carbonium Diméthylbenzanthracène Ion nitrénium Acétylaminofluorène

24 Formation des EROs Dioxygène Anion (radical) superoxyde
Peroxyde d’hydrogène Radical hydroxyle (le plus puissant oxydant connu)

25 Synthèse de la formation des EROs

26 Atteintes moléculaires : altérations des lipides (2)

27 Atteintes moléculaires : réparation de l’ADN (2)

28 Atteintes cellulaires : synthèse mitochondriale d’ATP (3)

29 Apoptose et nécrose

30 Synthèse des atteintes

31 Investigations toxicologiques

32 Relation dose – toxicité
"Toute substance est un poison … la dose adéquate fait la différence entre un poison et un remède." Paracelse,

33 Relation dose – toxicité (2)
Ex : doses létales chez la souris, voie orale Eau : mg/kg NaCl : mg/gk Métaldéhyde : 200 mg/kg Strychnine : 1 mg/kg Toxine botulique : 10-6 mg/kg

34 Effet et exposition

35 Études de toxicité aiguë (3)
DL 50 : dose de toxique qui tue 50% des animaux testés Grande variabilité : Voie d’exposition Espèces, souches, âge, sexe…

36 Études par administration réitérée (2)

37 Études par administration réitérée (3)
ED : dose efficace (chez 50 ou 99% des animaux) TD : dose qui produit l’effet toxique recherché LD : dose létale

38 Malformations sur un fœtus de souris

39 Organogenèse et sensibilité

40

41 Test d’Ames ou Mutatest

42 Mouse Lymphoma Assay

43 Test du micro-noyau in vivo

44 Dénombrement par microscopie

45 Étiquetage

46

47 Études de tolérance cutanée (3)
Méthode alternative : évaluation de la corrosion par modèle de peau humaine reconstituée -> matrice de collagène ou support polycarbonate -> Episkin®, Epiderm®

48 Phase de sensibilisation

49 Phase de révélation