Iatrogénie et terrains particuliers: grossesse et personnes âgées Raphaël Favory

Iatrogénie et personne âgée > 90 % des personnes âgées de plus de 65 ans au moins 1 médicament/j 13 % en reçoivent ≥8 efficacité souvent moindre mais effets indésirables beaucoup plus fréquents car modifications physiologiques et pathologiques liées à l’âge dans le métabolisme des médicaments interaction médicamenteuse liée à une polymédication mauvaise coordination des différents prescripteurs mauvaise observance Une pathologie iatrogène conduit 11 % des plus de 65 ans à consulter aux urgences versus 1 à 4 % dans la population générale

Pourquoi plus d’effets secondaires médicamenteux ? modifications de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamie des médicaments liées à l’âge, polymédication, automédication, intrication de pathologies aiguës et chroniques chez le sujet âgé, manque d’essais thérapeutiques chez le sujet âgé, mauvaise observance thérapeutique

risque individuel de 15 % par médicament après 65 ans contre seulement 6 % avant 60 ans. 24 % des hospitalisations après 80 ans sont en rapport avec une iatrogénie médicamenteuse grande variabilité pharmacocinétique et pharmacodynamique du médicament Marge de sécurité plus restreinte Autres maladies chroniques (rein/foie)

absorption digestive o Augmentation du pH gastrique o Mais schématiquement seul le transport actif du calcium diminue avec l’âge.

Distribution Médicaments hydrophiles (lithium/digoxine) Baisse du Vd Médicaments lipophiles (benzodiazépines) Augmentation du Vd

Masse hépatique ↓30% Débit sanguin hépatique ↓ 30-50%

Métabolisme: o Hépatique Diminution du débit sanguin hépatique  augmentation de l’effet de premier passage hépatique augmentation de la biodisponibilité et donc toxicité modifications du métabolisme du cytochrome P450 principale enzyme de détoxification (siège de nombreuses interactions médicamenteuses) o Rénal Réduction du nombre d’unités fonctionnelles (néphrons) Adaptation (diminution) de la dose (posologie) ou de la fréquence d’administration

Élimination Baisse du DFG o Entre 20 et 90 ans ↓ de 25-50% Épaississement de l’intima des vx Modifications fibrotiques ↓ poids du rein De plus HTA / diabète / maladies vasculaires peuvent co- exister Formule de Cockroft et Gault bon compromis Manque de guides de prescription en fonction de la clairance Femme 90 ans, 48 Kg, creat.13 mgr/l :Clairance = 25

Formule de Cockroft chez la femme (140 - Age) x Poids (kg) /Créatininémie (μmol/l) chez l’homme (140 - Age) x Poids (kg) x 1,25 / Créatininémie (μmol/l)

Chutes psychotropes : responsables d’altération de la vigilance, d’hypotension orthostatique, d’hyponatrémie, d’un syndrome extrapyramidal antihypertenseurs : hypotension artérielle orthostatique, hyponatrémie ou déshydratation sous diurétiques... Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine doublent le risque de chûtes (mécanisme non connu) corticoïdes et hypolipémiants, responsables d’un dérobement de jambes (myopathie)ou de cheville, antipaludéens de synthèse, amiodarone, responsables de neuropathie périphérique, sulfamides hypoglycémiants, responsables d'une hypoglycémie

Malaises et médicaments Hypotension orthostatique o hypovolémie (diurétiques, laxatifs au long cours) o blocage de la réponse adrénergique à l'orthostatisme (bétabloqueurs) o dépression du baroréflexe (hypotenseurs centraux, L-dopa,bromocriptine, neuroleptiques), o vasodilatation artérielle et veineuse (dérivés nitrés) trouble de la conduction ou du rythme cardiaque o accès de bradycardie avec digitaliques associés à l’amiodarone, o extra-systoles ventriculaires ou torsades de pointe sous quinidiniques en cas d'hypokaliémie concomitante...).

Confusion surdosage sevrage

Interactions médicamenteuses l’association d'AINS et d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou de diurétiques (insuffisance rénale grave chez le sujet âgé) l’association d’anti-vitamine K et d'anti- inflammatoires non stéroïdiens (accidents hémorragiques) l’association de plusieurs médicaments anti-hypertenseurs (risque d’hypotension orthostatique, d’insuffisance rénale) l’association de diurétiques hypokaliémiants ou d’anti- arythmiques avec des laxatifs souvent pris en automédication déplétion potassique sévère avec trouble du rythme cardiaque l’association de plusieurs psychotropes ou de psychotropes et d’anti-hypertenseurs (risque de chute).

AINS Aux USA les plus de 65 ans o 70% au moins une fois par semaine o 34% quotidiennement Patients à risque modéré= AINS non sélectifs o Âge <70ans, pas d’ATCD gastroduodénaux, pas de cotraitement par antiaggrégants, anticoagulants) Patients à risque gastroduodénal= cotraitement par IPP Patients à risque cardiovasculaire bas= AINS non sélectifs ou coxib Patients à risque cardiovasculaire ou gastorduodénal élevé= Contre-indiqués

AINS Effet dose Formes à libération prolongée ou à demi-vie longue augmentent le risque d’ulcère Si FDR  éventuellement coxib + IPP IPP plus efficaces qu’anti-H2

Comment se débarrasser de sa belle-mère ? Médicament actif mais faux diagnostic Le diagnostic est bon mais le médicament inutile Le diagnostic était bon, le médicament a été utile mais l'indication a disparu. Vouloir aller trop vite Vouloir tout corriger Prescrire des associations

un médicament à marge thérapeutique étroite un médicament psychotrope un médicament cardiovasculaire un médicament récemment mis sur le marché une association de produits actifs plusieurs médicaments ayant une même propriété pharmacologique

Troubles digestifs Fièvre avec anorexie, épisodes infectieux, coup de chaleur et toute situation induisant une déshydratation

Principe « DICTIAS » Diagnostic bien établi Indication Contre-indications Tolérance Interactions Ajustement de dose Sécurité-suivi

Barrière protectrice  interface d’échanges Dans la population générale, environ 2 à 3% des enfants présentent une malformation congénitale dont moins de 5% sont liées à une cause médicamenteuse ! Ne pas arrêter par crainte un traitement chronique qui peut faire décompenser une pathologie chronique qui peut aussi avoir des conséquences néfastes sur l’embryon ou le fœtus Centre de référence sur les agents tératogènes

période embryonnaire (d’organogenèse) risques d’atteinte morphologique (= tératogène) sont les plus importants : du 13ème au 56ème jour après la conception. Pendant cette période, tous les organes se mettent en place selon un calendrier précis. période fœtale: croissance, maturation et différentiation des différents organes. Il n’y aura plus d’atteinte morphologique au sens strict.

En cas de traitement maternel jusqu’à l’accouchement, o nouveau-né devra éliminer seul le médicament o Or ses capacité d’épuration par le rein et le foie sont encore faibles (surtout si prématuré) o  surdosage ou inversement sevrage

Transfert à travers le placenta La plupart des médicaments ingérés traversent la barrière placentaire Prescrits / automédication / toxicomanie

Placenta humain « unique » Difficile de faire des modèles animaux Pas d’étude facile chez l’animal

Diffusion des médicaments Diffusion simple Q/t= K x S (C2-C1) / E Dépend du débit sanguin maternel (qui augmente au cours de la grossesse) et fœtal o Petites molécules o Peu ionisées o Liposolubles o Passent très facilement Diffusion facilitée o Glucose o Céphalosporines, corticoides Transport actif o AA essentiels o Excrétion xénobiotiques par foetus

Absorption Diminution de la sécrétion acide  pH gastrique ↑ Diminution de la motilité intestinale Augmentation du débit sanguin digestif Augmentation du volume minute pulmonaire

Distribution Augmentation des hormones sexuelles circulantes o en compétition avec médicaments pour fixation albumine Augmentation de la rétention hydrosodée et de la masse graisseuse  ↑ volume de distribution de certains médicaments  ↓ de leur concentratrion Baisse de l’albuminémie: augmente la fraction libre des médicaments transportés par elle

Métabolisme Hormones sexuelles o Modification de la régulation des CYP o Compétition récepteurs glucocorticoïdes dans le poumon

Élimination DFG ↑ (40-65% à terme) Clairance des médicaments en général augmentée

Antalgiques Tout le temps Pas à partir du 6 ième mois AINS

AVC Gadolinium: passe chez le fœtus pas d’effets secondaires reportés mais conseillé d’éviter Produits de contraste iodés: à utiliser avec modération Scanner cérébral possible IRM pour l’instant non recommandé mais possible Thrombolyse possible risque hémorragique comme en dehors grossesse IV ou locale HNF ou HBPM ne passent pas la barrière Warfarine CI embryopathie (par contre allaitement possible) Aspirine pas recommandée pour l’instant

Anti-épileptiques Risque malformatif essentiellement lié au traitement Tous les antiépileptiques passent la barrière Concentration fœtale > maternelle Le plus malformatif = acide valproïque (dépakine®) dose- dépendante (spina bifida, craniosténoses…) Lamotrigine (Lamictal®) 1 ère intention Sinon : Clobazal (urbanyl®) ou Clonazepam (rivotril®) Gabapentine (neurontin®) et lévétiracetam (keppra®) de plus en plus utilisé Limiter polythérapie Acide folique pas d’intérêt

Endocrinologie T4 et antithyroidiens = oui Diabète = insuline arrêt des antidiabétiques oraux Syndrome de sheehan (nécrose hypophysaire si hypovolémie dans le post-partum) Insuffisance surrénale classique= doses X 2 accouchement et pendant 48 heures Phéochromocytome = chirurgie au 2 ième trimestre

Traitements anti-hypertenseurs Traitement de fondTraitement d’une crise 1 ère ligneMéthyl-dopa (Aldomet®)Labetalol IV Hydralazine IV Nifédipine po Seconde ligne labetalol (trandate®) Nifédipine (adalate®) Hydralazine (Nepressol®) Béta-bloquants hydrochlorothiazide Contre-indiquésIEC sartans Diurétiques si hypovolémie IEC sartans Diurétiques si hypovolémie

SCA Aspirine: OK si mg/j Passage placentaire Au-delà de cette dose: Fœtus: décès, RCIU, intoxication salicylés, hémorragies, acidose néonatale, fermeture prématurée du canal artériel Mère: anémie, hémorragie, gestation prolongée, accouchement prolongé

SCA Héparine non fractionnée = anticoagulant de choix Haut poids moléculaire  ne passe pas la barrière Antagonisable par sulfate de protamine si besoin (péridurale…) A arrêter 24h avant accouchement si prévisible

SCA CONTRE-INDIQUES: IEC / SARTANS Statines Clopidogrel POSSIBLE: Béta-bloqueurs Certains anticalciques

SCA REVASCULARISATION ? Angioplastie transluminale préférée (Approche radiale ou brachiale, tablier de plomb, temps de scopie raccourcis, stents nus) Thrombolyse relativement contre-indiquée mais balance bénéfice/risque Contre-indiquée si placenta praevia, placenta inséré bas, près de l’accouchement, dissection coronaire (cause fréquente chez femme enceinte)

ECG Augmentation de la FC de 10bpm Diminution espaces PR, QRS, QT possibles Amplitude: P, QRS, T inchangée Modification d’axe (gauche++ possible) Dépolarisations atriales et ventriculaires prématurées fréquentes

Troubles du rythme Tachycardie mal tolérée = CEE Manœuvres vagales Adénosine (striadyne®) Digoxine, béta-bloquant ou anticalciques Sulfate de Mg pas d’effets secondaires Flecaïne/lidocaïne si TV Traitement au long court beta-bloquant cardiosélectif si échec sotalol Cordarone  RCIU, prématurité, hypothyroïdie fétale Bradycardie mal tolérée (rare) PM mis sous échographie

Asthme Dégrade 25%, améliore 25%, rien 50% Multiplie par 2 le risque d’HTA gravidique (ischémie  RLO  endothélium) Hémorragies délivrance ? Dépression post-partum RCIU

Traitements de l’asthme Glucocorticoïdes systémiques: o Fentes palatines au 1 er trimestre o  risque HTA gravidique o  risque diabète gestationnel o RCIU de 200g environ o Ceux donnés pour raison obstétrical ont potentiellement des effets secondaires neurologiques Glucocorticoides inhalés: o Clé de voute du traitement des asthmes partiellement ou non contrôlés Si théophylline maîtrisait bien on peut continuer mais jamais de bolus; par contre pas introduit

Traitements de l’asthme β-2: courte et longue durée d’action possibles Allaitement: traitements non contre-indiqués et allaitement protecteur pour développement d’asthme chez l’enfant

Maladie thromboembolique Angioscanner ou scinti faisable pendant grossesse et allaitement

Patientes sous AVK pour MTE  HNF ou HBPM Patientes sous AVK pour valve mécanique  HNF ou HBPM toute la grossesse ou AVK après 12 semaines (ancienne valve mitrale  AVK tout le temps) Traitement et prévention MTE  HBPM > HNF Si MTE 6 semaines au moins de traitement post- partum et 6 mois en tout au moins (voire toute la grossesse + 6 semaines) Arrêt HNF ou HBPM 24h avant déclenchement programmé

Pénicilline, acide clavulanique Céphalosporines Érythromycine Clindamycine Aminosides Bactrim Métronidazole Nitrofurantoïne: ! Aux femmes provenant de régions à forte prévalence de déficit en G6-PD (Afrique, Moyen-Orient, Grèce, Asie du Sud-est) STREPTOMYCINE CONTRE-INDIQUEE FLUOROQUINOLONES QUE SI RISQUE VITAL ENGAGE CLARYTHROMYCINE >2 ième Trimestre Utilisables quelque soit le trimestre

Antituberculeux=oui pour les 4 Isoniazide ajouter du pyridoxine (vitamine B6) Rifampicine ajouter vit K1 10mg per os dernier mois + injection nouveau-né IM 0,5-1mg

Maladies auto-immunes Le fœtus correspond à une greffe semi-allogénique A part la polyarthrite rhumatoide qui a tendance à s’améliorer pendant la grossesse Avant les autres maladies auto-immunes contre- indiquaient la grossesse Polyarthrite Rhumatoide: o on peut continuer sulfasalazine (Salazopyrine®) et l’hydroxychloroquine (Plaquenil®) o Anti-TNF- α d é conseill é o Méthotrexate/ léflunomide (Arava® )CI

Maladies auto-immunes Lupus: o ↑ complications: poussées, RCIU, FCS, pré-éclampsie o On peut poursuivre corticoides (allaitement possible), aziathioprine (Imurel®) (allaitement non recommandé), hydroxychloroquine (Plaquenil®) o Il faut arrêter plusieurs mois avant cyclophosphamide, méthotrexate, mycophénolate mofétil (Cellcept®), biphosphonates préventifs o Si associé à anticorps anti-phospholipides : aspirine (75-100mg/j)+/- Héparine ou HBPM o Si HTA : ↕ IEC ou sartans  labetalol ou anticalciques Sclérodermie : o IEC à prescrire malgré risque de tératogénicité si crise rénale o Hydroxychloroquine et faibles doses de corticoides peuvent être utilisés

MICI Risque non augmenté par la grossesse Le contrôle de la maladie est la priorité pour diminuer retentissement sur le foetus RCIU, malformations fœtales, prématurité Par contre si en phase de poussée continuera dans 60% des cas dont 2/3 s’aggraveront Chirurgie colorectale = mêmes indications qu’en dehors de la grossesse (perforation, hémorragie, occlusion, abcès) Coloscopie possible mais plus difficile