La médecine personnalisée appliquée à la mucoviscidose Harriet Corvol Centre de Ressources et de Compétences de la Mucoviscidose Centre de Référence des Maladies Respiratoires Rares Service de pneumologie pédiatrique Inserm U938 / UPMC APHP, Hôpital Trousseau, Paris

Le concept de la médecine personnalisée Un même médicament peut provoquer des réactions différentes selon les patients Problématique : identifier les patients « répondeurs » et « non répondeurs » Un exemple : les thérapies ciblées Thérapies géniques et/ou protéiques

La mucoviscidose Maladie autosomique récessive Cl- - Gène muté : CFTR Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator > 2000 mutations le long du gène F508del la + fréquente ~ 6 000 malades en France ~ 70 000 dans le monde - Espérance de vie 5 ans en 1965  ~40 ans aujourd’hui - Dépistage néonatal systématique en France depuis 2002  47 CRCM Espérance de vie (années) 2

Canal chlore et régulateur d’autres canaux ioniques CFTR Canal chlore et régulateur d’autres canaux ioniques ORCC : outward rectifying chloride channel ENaC : canal sodique - ORCC ENaC Na+ CFTR + Cl- Membrane cytoplasmique Milieu intracellulaire En conditions normales

Canal chlore et régulateur d’autres canaux ioniques CFTR Canal chlore et régulateur d’autres canaux ioniques - ORCC ENaC Na+ CFTR + Cl- Membrane cytoplasmique Milieu intracellulaire En conditions normales Lorsque CFTR est absente ou non fonctionnelle Hyperabsorption de sodium et d’eau  Déshydratation du liquide de surface extracellulaire ORCC : outward rectifying chloride channel ENaC : canal sodique

Les différentes manifestations cliniques Atteinte des épithéliums sécrétoires due à un épaississement des sécrétions Atteinte pancréatique et digestive Insuffisance pancréatique externe (85%) Diabète (après 10 ans) Obstruction intestinale Iléus méconial (15%) Retard de croissance Atteinte hépatobiliaire  cirrhose (5%) Atteinte respiratoire Bronchopathie chronique obstructive Bronchectasies Infections chroniques Conditionne le pronostic Atteinte ORL Polypose naso-sinusienne Sinusite chronique Glandes sudoripares Modification ionique de la sueur (test de la sueur) Sensibilité à la déshydratation Syndrome de perte de sel Atteinte génitale Homme : infertilité par absence bilatérale des canaux déférents (95%) Femme : hypofertilité par épaississement de la glaire cervicale

Les classes de mutations du gène CFTR Mutations « sévères » Mutations « modérées » NORMAL CFTR CFTR non formée I G542X 2.4% CFTR non mature II F508del 68% Fonction altérée III G551D 1.6% Conductance altérée IV R117H <1% CFTR formée en faible quantité V - VI 5,7,9T <1% 2

Les thérapies ciblées de la mucoviscidose Gène CFTR muté Protéine CFTR défectueuse Thérapie génique Thérapie « protéique » 2

La thérapie génique : pour tous les patients Principe Vecteur Copie normale du gène CFTR Viral adénovirus adeno-associated virus (AAV) retrovirus Non-viral Nanoparticule d’ADN avec CFTR non muté Epithelium respiratoire 2

Nanoparticules d’ADN contenant l’ADNc CFTR Essai de phase IIB 140 patients inclus Gène CFTR normal conditionné avec les vecteurs lipidiques ou le placebo Administration en inhalation 1 fois par mois pdt 1 an => Amélioration modeste du déclin de la fonction respiratoire Alton et al., Lancet Respir Med 2015

Les thérapies « protéiques » : différentes selon les classes G542X I II III IV V-VI NORMAL CFTR formée en faible quantité CFTR non formée CFTR non mature Fonction altérée Conductance altérée 2

Protéine CFTR tronquée Traduction normale Codon stop normal Protéine CFTR normale Arrêt prématuré de la traduction Codon stop prématuré Codon stop normal Protéine CFTR tronquée PTC 124 Codon stop prématuré Codon stop normal Protéine CFTR normale

Ataluren (PTC124) ~3% de différence de VEMS Phase 3 : Etude radomisée en double aveugle Ataluren (n=116) vs placebo (n=116) Patients > 6 ans, 48 semaines de traitement Porteurs d’au moins 1 mutation de type I ~3% de différence de VEMS = effets modérés à confirmer Kerem, Lancet Respir Med 2015

Les thérapies « protéiques » : différentes selon les classes II III IV V-VI NORMAL CFTR formée en faible quantité CFTR non formée CFTR non mature Fonction altérée Conductance altérée G551D Potentiateur 2

Ivacaftor (VX-770) Phase 3: Étude randomisée en double aveugle Ivacaftor (n=84) vs placebo (n=83) Patients : > 12 ans et VEMS 40-90% Porteurs d’au moins 1 mutation G551D Amélioration de la fonction respiratoire Diminution du nombre d’exacerbations respiratoires Ramsey, NEJM 2011 15

Amélioration de la qualité de vie Ivacaftor (VX-770) Amélioration de la qualité de vie Prise de poids Ramsey, NEJM 2011 16

Diminution du chlore sudoral Pas d’effet secondaire notable Ivacaftor (VX-770) Diminution du chlore sudoral Pas d’effet secondaire notable Ramsey, NEJM 2011 17

Ivacaftor (VX-770) Extension de la phase 3 Résultats similaires chez les enfants entre 6-11 ans Davies, JCF 2012 Ivacaftor commercialisé sous le nom de Kalydeco Approuvé par la FDA et l’EMA en 2012 pour les patients de plus de 6 ans initialement pour les patients porteurs de la mutation G551D uniquement puis extension à d’autres mutations de classe 3 Concerne ~2500 patients dans le monde Coût : 250 000 euros / patient / an 18

Les thérapies « protéiques » : différentes selon les classes CFTR non formée Conductance altérée formée en faible quantité NORMAL non mature Fonction I II III IV V-VI F508del 2

2 approches complémentaires pour restaurer CFTR-F508del ADN ARNm Correcteur Vx-809 Lumacaftor reticulum endoplasmique Potentiateur Vx-770 Ivacaftor + CFTR F508del membrane

Association Ivacator (VX-770) et Lumacaftor (VX-809) Phase 3 : Etude randomisée chez des patients > 12 ans homozygotes F508del - Lumacaftor 600 mg/j + Ivacaftor : 368 patients - Lumacaftor 400 mg/12h + Ivacaftor : 369 patients - Placebo : 371 patients Amélioration de la fonction respiratoire Diminution des exacerbations respiratoires Wainwright et al, NEJM 2015 21

Association Ivacaftor (VX-770) et Lumacaftor (VX-809) Association commercialisée sous le nom de Orkambi Approuvée par la FDA et EMA pour les patients > 12 ans Pour les patients homozygotes F508del Soit près de 35 000 patients dans le monde (tout âge) Coût ? …aux USA, commercialisée depuis juillet 2015 ~250 000 dollars par an par patient En France: ATU probable vers fin novembre 2015 22

La médecine personnalisée connait actuellement un essor important dans le domaine de la mucoviscidose Médecine dite Personnalisée ou individualisée Les thérapies ciblées Poumons Tube digestif Pancréas Foie Os Atteinte génitale ORL Médecine Prédictive & Préventive Les gènes modulant la sévérité des différentes atteintes Médecine Participative Médecine des « 4P »

Service de pneumologie pédiatrique RespiRare CRCM Laboratoire d’EFR Hôpital Trousseau et Université Pierre et Marie Curie, Paris Annick Clement Nadia Nathan Guillaume Aubertin Guillaume Thouvenin Jessica Taytard Caroline Perisson Blandine Prevost Aline Tamalet Corine Troadec Nicole Beydon Michèle Boule Equipe “Mucoviscidose : Phénogénomique et Physiopathologie” Unité Inserm U938 CdR St Antoine, Paris Olivier Tabary Loic Guillot Philippe Le Rouzic Michel Chignard Viviane Balloy Nathalie Rousselet Tania Kombi Florence Sonneville Léa Perra Anastasia Tchoukaief Hortense Pétat Laura Berdah 24