Vaccinations ROR, antigrippale et amarile chez les enfants allergiques à l’oeuf C. PONVERT Service Pneumo-allergologie pédiatrique Hôpital Necker-Enfants Malades Paris (France)

How many eggs in the vaccine ??? To immunize or not to immunize ??? The problem of egg-containing vaccines ??? I am an egg- allergic girl

 Predictive value of skin tests with vaccine in 114 egg-allergic children (Lavi, 1990) Reactions suggestive of immediate-type HS to vaccines Egg protein-containing vaccines  Conclusion : good predictive value of immediate responses in skin tests with egg protein-containing vaccines in children with severe IgE-dependent egg allergy »if skin tests are positive and vaccination is essential : injection of the vaccine must be performed using a « desensitization » procedure »if skin tests are negative : injection of a complete dose of the vaccine can be performed at home or at the office ST (results)%tageVaccination : protocolSystemic reactions Negative78,9 %full dosenone Positive21,1 %« desensitization »12,5 %

Suspected substancesSymptomsSuspected vaccines Egg proteins (in egg- allergic patients) Urticaria ± AO Anaphylaxis MMR, rubeola, yellow fever, influenza vaccines Recommendations for vaccination with egg protein (ovalbumin)-containing vaccines in egg-allergic patients according to the amount of egg proteins (Khakoo et al. Clin Exp Allergy 2000 ; 30 : ) Chick embryo fibroblasts (MMR, rubeola)0 - 1 ng/ml —» skin tests useless - mild - moderate egg allergy - severe egg-allergy - full dose without specialized supervision - full dose under specialized supervision Reactions suggestive of immediate-type HS to vaccines (Egg protein-containing vaccines)

Clark AT et al. British Society for Allergy and Clinical Immunology guidelines for the management of egg allergy. Clin Exp Allergy 2010; 40: Measles, mumps and rubella vaccines : all children with egg allergy should receive their normal childhood immunizations, including the MMR vaccination as a routine procedure performed by their family doctor/nurse. This advice should be provided at diagnosis of egg allergy. Studies on large numbers of egg-allergic children show there is no increased risk of severe allergic reactions to the vaccines. VIDAL-Médicaments (mise à jour du 26/07/2011) Les sujets ayant des antécédents de réactions anaphylactiques, anaphylactoïdes ou autres réactions immédiates (par exemple urticaire généralisée, gonflement de la gorge et de la bouche, difficultés respiratoires, hypotension ou choc) suite à l'ingestion d'oeufs peuvent être plus à risque de développer une réaction d'hypersensibilité immédiate suite à la vaccination. Chez ces patients, le rapport bénéfice-risque doit être évalué soigneusement avant d'envisager la vaccination., et les sujets ayant présenté une réaction anaphylactique à l’œuf doivent être vaccinés avec prudence, avec un traitement approprié à disposition pour le cas où surviendrait une réaction anaphylactique. ET POURTANT ??? AU FOU ??? The problem of egg-containing vaccines ???

Recommendations for vaccination with egg protein (ovalbumin)-containing vaccines in egg-allergic patients according to the amount of egg proteins (Khakoo et al. Clin Exp Allergy 2000 ; 30 : ) Chick embryo fibroblasts (MMR)0 - 1 ng/ml —» skin tests useless - mild-moderate egg allergy - severe egg allergy - full dose without specialized supervision - full dose under specialized supervision Extra-embryonnic fluid of chick embryo (Influenza, yellow fever, etc.)  g/ml —» skin tests with vaccines (prick pure, ID 1/1000-1/100) - if negative : full dose under specialized supervision - if positive : « desensitization » under supervision Reactions suggestive of immediate-type HS to vaccines (Egg protein-containing vaccines)

Mais, qu’en est-il de la teneur réelle en ovalbumine des vaccins contre la grippe saisonnière ? Waibel et al. Ovalbumin content in batches of 2009 to 2010 seasonal and A/H1N1 monovalent influenza vaccines ? J Allergy Clin Immunol 2010; 125: OVA content in FDA-approved seasonal influenza vaccines (n = number of batches analyzed) Brand name ManufacturerStated OVA content (  g/ml) Measured OVA content (  g/ml) AlfuriaCSL ltd≤ (n = 4) FluzoneSanofi-Pasteur≤ (n = 4) FluMistMedImmune≤ (n = 2) FluarixGSK≤ 2ND FlulavalID Biomed Corp≤ 2ND FluvirinNovartis 2 ND Li JT et al. Ovalbumin content of influenza vaccines. J Allergy Clin Immunol 2010 (ahead of pub.) Chung EY et al. Safety of influenza vaccine administration (2 dose-split 30 mn schedule : 1/10 + 9/10) in 178 egg-allergic children. Pediatrics 2010; 125: e —» no anaphylaxis in 171 children —» 7 cases of asthma in uncontrolled asthmatic children —» no difference between children with positive or negative responses in ST with vaccines

Mais, qu’en est-il de la teneur réelle en ovalbumine des vaccins monovalents contre la grippe A/H1N1 ? Waibel et al. Ovalbumin content in batches of 2009 to 2010 seasonal and A/H1N1 monovalent influenza vaccines ? J Allergy Clin Immunol 2010; 125: Li JT et al. Ovalbumin content of influenza vaccines. J Allergy Clin Immunol 2010 (ahead of pub.) OVA content in FDA-approved influenza A/H1N1 monovalent vaccines (n = number of batches analyzed) Brand name ManufacturerStated OVA content (  g/ml) Measured OVA content (  g/ml) H1N1Novartis≤ (n = 1) H1N1Sanofi-Pasteur≤ (n = 1) H1N1MedImmune≤ (n = 1) H1N1GSK≤ 2ND H1N1ID Biomed Corp≤ 2ND Gagnon et al. Safe vaccination of patients with egg allergy with an adjuvanted (GSK) pandemic H1N1 vaccine (2 dose-split 30 mn schedule : 1/10 + 9/10). J Allergy Clin Immunol 2010; 126: Patients with egg allergysuspected (n = 3600)proven (n = 830) Anaphylaxis0 (0 %) Cough/asthma9 (0,25 %)3 (0,35 %) Rash (mild/moderate)42 (1,2 %)9 (1 %)

Erlewyn-Lajeunesse M et al. Influenza immunization in egg allergy: an update for the season. Clin Exp Allergy 2011; 41: Tests cutanés prédictifs aux vaccins : inutiles  mauvaise spécificité (faux-positifs = 15 %)  taux de réactions (toutes bénignes à modérées) à la vaccination (1/10 e + 9/10 e à 30 mn d’intervalle) : identique chez les enfants ayant des TC positifs et négatifs (Chung et al, Pediatrics 2010) Recommandations : choix du vaccin et de la méthode d’immunisation selon la teneur des vaccins en ovalbumine et la gravité des réactions à l’œuf. Teneur en OVA (  g/ml) vaccins (France) LaboratoireOVA déclaré (  g/ml) Indications selon l’âge Risque faibleRisque élevé (anaphylaxie) Egg-free1 dose/cabinet Très faible (< 0,12) (Fluarix)GSK< 0,05≥ 6 mois 1 dose/cabinet ou hôpital1 dose/hôpital Faible (< 1,2) (Agrippal) (Previgrip) Novartis < 0,2 < 1,0 ≥ 6 mois 1 dose/hôpital2 doses/hôpital (*) Elevé (> 1,2)≤ 2CI absolue ou accoutumance (*) 1/10 e + 9/10 e à 30 mn d’intervalle

Webb L et al. Single dose influenza vaccination of patients with IgE- mediated egg allergy in a multicenter study. JACI 2011; 128 : Résultats : —» 10 patients vaccinés selon la méthode split :  tolérance parfaite —» 142 patients vaccinés à dose complète :  tolérance parfaite, y compris des vaccins contenant ≥ 1,2  g/ml d’ovalbumine Conclusions : pas de précaution particulière à l’injection des vaccins anti-grippaux chez les/la majorité des patients allergiques à l’oeuf. Patients et méthodes : —» Patients : 152 (TC et Rasts-œuf positifs), dont 34 (22 %) anaphylaxies graves —» Méthodes :  TC prédicitfs aux vaccins anti-grippaux  Vaccination : 292 injections (vaccins contre la grippe saisonnière et/ou H1N1) méthode split (1/10 e + 9/10 e ) si TC/vaccins positifs et/ou anaphylaxie grave à l’œuf dose complète si TC/vaccins négatifs

Kelso JM et al. Adverse reactions to vaccines : practice parameter 2012 update. JACI 2012 ; 130 : As far as egg allergy is in concern, patients with egg allergy of any severity should receive annual influenza vaccinations (if needed) because studies have demonstrated a very low rate of reactions. Studies to date have evaluated the injectable trivalent influenza vaccine (TIV), and thus TIV, rather than the live attenuated influenza vaccine (LAIV), should be used for recipients with egg allergy. All influenza vaccines available in the United States contain low amounts of ovalbumin. Neither skin testing with the vaccine nor dividing the dose is required ; however, the vaccine should be administered in a setting in which anaphylaxis can be recognized and treated.

l Effets de la vaccination anti-grippale sur le taux d’infection chez les enfants japonais asthmatiques (Sugaya N et al. J Am Med assn 1994; 272: ). EnfantsVaccinésNon vaccinés Taux d’infection - virus influenza A - virus influenza B 20 % 27 % 61 % 48 % l Etude des effets protecteurs de la vaccination anti-grippale chez enfants asthmatiques (Kramarz P et al. Arch Fam Med 2000; 9: ) AnnéesEnfants (nb) RR de crise d’asthme pendant les périodes épidémiques chez les enfants vaccinés ou non non oui , , ,65 Total ,67 La vaccination antigrippale des allergiques est-elle nécessaire ? Etudes d’efficacité (1)

Bueving HJ et al. Influenza vaccination in children with asthma : randomized double-blind placebo-controlled trial. AJRCCM 2004 ; 169 :  Matériel & méthode : étude prospective randomisée en double aveugle contre placebo  696 enfants atteints d’asthme bien contrôlé (347 vaccinés placebo)  Suivi : ýréactions à la vaccination ýcrises d’asthme (nombre, gravité, durée) pendant la saison épidémique suivante  Résultats (après ajustement/facteurs confondants classiques)  Conclusion : efficacité limitée de la vaccination anti-grippale chez l’enfant asthmatique. Crises d’asthmeGr. vaccinéGr. placeboRRp nombre total ,99 nombre lié à infect. grippale24181,310,44 gravité (score)4,76,40,730,14 durée (jours)9,211,20,820,06

 Background : whilst influenza may cause asthma exacerbations, there is controversy about the use of influenza vaccinations, since they may precipitate an asthma attack in some people.  Objectives : to assess the efficacy of influenza in children and adults with asthma  Material and methods : we searched randomized trials of influenza vaccination in chiklren and adults with asthma. Inclusion criteria and assessment of trial quality were applied by two reviewers independently.  Results : 9 trials were included, covering a wide diversity of people, settings and types of influenza vaccination. The pooled results did not demonstrate a significant increase in asthma exacerbations in the 2 weeks following influenza vaccination. The results of studies performed in asthmatic children did not demonstrate a significant reduction in influenza-related asthma exacerbations.  Comments : evidence from recently published trials indicate that there is no significant increase in asthma exacerbations immediately after vaccination. However, uncertity remains about the degree of protection vaccination affords against asthma exacerbations related to influenza infection. Cates CJ et al. Vaccines for preventing influenza in people with asthma. Cochrane database Syst Rev 2004 ; 2 : CD La vaccination antigrippale des allergiques est-elle nécessaire ? Etudes d’efficacité (2)

National guidelines continue to recommend influenza vaccination for all children with asthma receiving inhaled corticosteroids. (Grade D) On the basis of the published evidence, there are few data to suggest a benefit of influenza vaccination in children with asthma. (Grade B) The need for vaccination in children with asthma should be assessed on a case ‐ by ‐ case basis. Younger children may be more likely to benefit from vaccination. (Grade B) Carroll W, Burkimsher R. Is there any evidence for influenza vaccination in children with asthma (a systematic review and meta- analysis) ? Arch Dis Child 2007 ; 7 : La vaccination antigrippale des allergiques est-elle nécessaire ? Etudes d’efficacité (3)

Christy C et al. Effectiveness of influenza vaccine for the prevention of asthma exacerbations. Arch Dis Child 2004 ; 89 :  Matériel & méthode : étude rétrospective (base de données informatisées américaines)  800 enfants asthmatiques (400 vaccinés non vaccinés)  Paramètres : consultations aux urgences et hospitalisations pour asthme pendant la saison épidémique suivante, et gravité des crises  Résultats (après ajustement/facteurs confondants classiques)  Conclusion : effets délétères possibles de la vaccination anti-grippale chez l’enfant asthmatique, …… ParamètresRR gr. vacciné vs gr. non vaccinép Consultation aux urgences20,01 Hospitalisation1,9NS Gravité2—2,5< 0,01 étude rétrospective  Conclusion : effets délétères possibles de la vaccination anti-grippale chez l’enfant asthmatique, …… à confirmer par des études prospectives en DACP.

Recommendations for vaccination with egg protein (ovalbumin)-containing vaccines in egg-allergic patients according to the amount of egg proteins (Khakoo et al. Clin Exp Allergy 2000 ; 30 : ) Chick embryo fibroblasts (MMR)0 - 1 ng/ml —» skin tests useless - mild - moderate egg allergy - severe egg-allergy - full dose without specialized supervision - full dose under specialized supervision Extra-embryonnic fluid of chick embryo (Influenza)  g/ml —» skin tests useless - choice of the vaccine & benefit/risk assessment - immunization with 1 or 2 shots, at home or under specialized supervision Reactions suggestive of immediate-type HS to vaccines (Egg protein-containing vaccines) Extra-embryonnic fluid of chick embryo (yellow fever)  g/ml —» skin tests with vaccines (prick pure, ID 1/1000-1/100) - if negative : full dose under specialized supervision - if positive : « desensitization » under supervision

 Enfant XX : garçon de 14 ans  DA, asthme, anaphylaxie grade 2 à l’œuf cru avec tolérance de l’œuf cuit  en attente de vaccination Stamaril (voyage en Afrique) Reactions to egg protein-containing vaccines Valeur prédictive négative des TC aux vaccins (Catelain A et al. RFAIC 2002)  Bilan allergologique ?  TC à l’œuf et au Stamaril  IgE spécifiques des protéines aviaires Tests cutanésResultats Pricks - codéine - T négatif - oeuf entier - blanc d’oeuf - jaune d’oeuf - ovalbumine - Stamaril (1/1) ID (1/100)- Stamaril0 Inj. SC essai- Stamaril 0,05 mltolérée IgE ovalbumine = 1,69 KU/l  Résultats ?  CAT ?  CAT ? Injection dose complète de Stamaril bien tolérée  Conclusion : bonne VPN des TC aux vaccins chez les allergiques à l’oeuf

Merci de votre attention !!! Vaccination ROR, antigrippale et amarile chez les enfants allergiques à l’oeuf