ELLA MD : FAIT-IL LE POIDS ? Caroline Morin, B.Pharm., M.Sc. Pharmacienne, CHU Sainte-Justine 31 e Journée annuelle de pharmacothérapie Hôpital du Sacré-Cœur de Montréal 11 mars 2016

Objectifs de la présentation Mettre en lumière les avantages et les inconvénients de l’ulipristal (Ella MD ) comparativement aux autres traitements disponibles pour la contraception orale d’urgence. Discuter des recommandations sur l’utilisation de l’ulipristal (Ella MD ) en fonction de l’indice de masse corporelle de la femme. Conseiller adéquatement les patientes sur l’utilisation de l’ulipristal (Ella MD ) comme contraceptif oral d’urgence. 2/23

Cas clinique Madame Tremblay vous consulte pour obtenir une contraception d’urgence Moment des relations sexuelles non protégées : dans les dernières 12 heures Que lui suggérez- vous ? Âge : 35 ans G0, DDM : 1 er mars HDV : s/p Poids : 90 kg Taille : 180 cm IMC : 27,8 kg/m 2 Bonne santé Médicaments : Multivitamines Contraceptif oral (30 mcg EE + désogestrel 150 mcg), dernière prise le 27 février 3/23

Contexte – options de CU au Canada Contraception hormonale d’urgence par voie orale Méthode Yuzpe (500 mcg lévonorgestrel mcg EE) po pour 2 doses à 12 heures d’intervalle Lévonorgestrel 1,5 mg po x 1 dose Plus efficace et mieux toléré en comparaison de Yuzpe Ulipristal 30 mg po x 1 dose Pour la CU au Canada : depuis l’automne 2015 Dispositif intra-utérin avec cuivre (DIU-Cu) 4/23

Ulipristal Posologie : 30 mg PO x 1 dose jusqu’à 120 heures (5 jours) après une RSNP Pharmacocinétique Métabolisé principalement par le CYP 3A4 Demi-vie d’élimination de 32 ± 6 heures Prescription possible par le pharmacien pour la CU Médicament non couvert par la RAMQ pour la CU Coût : environ 40 $ 5/23

Ulipristal – mécanisme d’action Modulateur sélectif des récepteurs de la progestérone Dérivé de 19-norprogestérone Effets antagonistes et agonistes partiels au récepteur de la progestérone Effet sur l’ovulation : empêche la progestérone de se lier à son récepteur par inhibition compétitive Mécanisme principal : inhibition ou retard de l’ovulation Selon le stade du cycle menstruel : Milieu de phase folliculaire : Inhibition de la folliculogenèse Poussée de LH : Retard de la rupture du follicule de 5 à 10 jours Demeure efficace jusqu’à peu avant l’ovulation Peu vs pas d’effet sur l’endomètre 6/23

Cycle menstruel 7/23 Par Nicole Vacheret,

Mécanisme d’action - Comparaison Similarité ulipristal vs lévonorgestrel : Inhibition ou retard de l’ovulation Inefficaces lorsqu’ils sont administrés le jour du pic de LH ou après Différence ulipristal vs lévonorgestrel : Fenêtre d’action plus grande pour l’ulipristal Lévonorgestrel : Retarde le développement folliculaire avant l’augmentation de LH Inefficace pour retarder l’ovulation quand le diamètre du follicule dominant est > 18 mm ou lorsque la LH a commencé à augmenter Ulipristal : Agit avant la poussée de LH + agit durant la poussée de LH 8/23

Ulipristal – études d’efficacité clinique Méta-analyse de deux études ulipristal vs lévonorgestrel Creinin 2006 (0-72h) et Glasier 2010 (0-120h) Glasier 2011 : données de cette méta-analyse utilisées pour l’évaluation de l’impact de l’IMC sur l’efficacité Fine 2010 Ulipristal 30 mg po x1 entre 48 et 120 heures après relation sexuelle Absence de groupe comparateur 9/23 total48-72 h72-96 h h Grossesses n/N (%) 26/1241 (2,1%) 16/693 (2,3%) 8/390 (2,1%) 2/158 (1,3%) % attendue5,5%6%5%4,9%

Ulipristal - Efficacité Glasier AF et coll. Ulipristal acetate versus levonorgestrel for emergency contraception: a randomised non-inferiority trial and meta- analysis. Lancet 2010;375: Objectif primaire de l’étude de non infériorité : Taux de grossesse lors de prise ≤ 72 h suivant RSNP 1,8 % ulipristal vs 2,6 % lévonorgestrel; RC 0,68 (IC 95 % 0,35-1,31) 10/23

Ulipristal - Efficacité Glasier AF et coll. Ulipristal acetate versus levonorgestrel for emergency contraception: a randomised non-inferiority trial and meta- analysis. Lancet 2010;375: Méta-analyse : 2 études (la leur + une autre étude) 11/23 Grossesses, n/N (%)RC (IC 95%)p UlipristalLévonorgestrel Creinin et al (0-72h)7/773 (0,9%)13/773 (1,7%)0,50 (0,18-1,24)0,135 Leur étude (0-120h)15/941 (1,6%)25/958 (2,6%)0,57 (0,29-1,09)0,091 Méta-analyse (0-24h)5/584 (0,9%)14/600 (2,3%)0,35 (0,11-0,93)0,035 Méta-analyse (0-72h)22/1617 (1,4%)35/1625 (2,2%)0,58 (0,33-0,99)0,046 Méta-analyse (0-120h)22/1714 (1,3%)38/1731 (2,2%)0,55 (0,32-0,93)0,025 N.B.: 0,01 % grossesse lors d’insertion DIU-Cu dans les 7 jours

Influence du poids sur le taux de grossesse? UlipristalLévonorgestrel IMC (kg/m 2 ) < 2512/1110 (1,1%)15/1122 (1,3%) 25 – 29,94/377 (1,1%)9/367 (2,5%) ≥ 306/227 (2,6%)14/242 (5,8%)* Relations sexuelles non protégées après la prise de la COU Non17/1625 (1,0%)32/1649 (1,9%) Oui5/89 (5,6%)6/82 (7,3%) Méta-analyse (les 2 mêmes études qu’avant) 12/23 Glasier A et coll. Contraception 2011;84: * 5,8 % correspond au taux de grossesse sans contraception d’urgence (4-6%) Comparaison IMC ≥ 30 kg/m 2 vs IMC < 25 kg/m 2 : Ulipristal : RC 2,62 ( IC 95 % 0,89-7,00, NS) Lévonorgestrel : RC 4,41 (IC 95% 2,05-9,44)

Ulipristal et IMC - Recommandations Avis de Santé Canada 2014: Santé Canada a demandé aux fabricants [de contraception d’urgence à base de lévonorgestrel] d’ajouter de nouvelles mises en garde aux emballages des produits pour indiquer que ces pilules sont moins efficaces chez les femmes pesant de 165 à 176 livres (75 à 80 kg), et qu’elles sont inefficaces chez les femmes pesant plus de 176 livres (80 kg). Compagnie : Plan B MD : Lors de deux essais cliniques, l’efficacité contraceptive du lévonorgestrel était réduite chez les femmes pesant 75 kg ou plus et inefficace chez les femmes ayant un poids supérieur à 80 kg Ella MD : IMC ≥ 35 kg/m 2 : Efficacité non évaluée. IMC > 30 kg/m 2 (16 % des sujets) : Taux de grossesse de 3,1 % (IC 95 % 1,7 à 5,7), non significatif vs taux prévu de grossesse de 4,5 %. ACOG (American college of obstetricians and gynecologists): Considérer d’utiliser le DIU-Cu plutôt que la contraception orale d’urgence chez les femmes obèses. Toutefois, la contraception orale d’urgence ne devrait pas être refusée aux femmes obèses ou ayant un surplus de poids. Absence d’études de puissance suffisante pour évaluer un poids limite où la contraception orale d’urgence deviendrait inefficace. 13/23

Ulipristal et IMC - Recommandations SOGC 2015 : «Les fournisseurs de soins ne devraient pas déconseiller l’utilisation de la contraception d’urgence hormonale en fonction de l’indice de masse corporelle de la femme qui en fait la demande» «L’utilisation d’un dispositif intra-utérin au cuivre à des fins de contraception d’urgence devrait être recommandée pour les femmes présentant un indice de masse corporelle supérieur à 30 qui sollicitent une contraception d’urgence.» « En présence de conditions favorables en matière d’accessibilité et de coût, la contraception d’urgence faisant appel à l’acétate d’ulipristal devrait constituer l’option de première intention à offrir aux femmes présentant un indice de masse corporelle de 25 ou plus qui préfèrent avoir recours à une contraception d’urgence hormonale.» 14/23

Ulipristal – Contre-indications et précautions Contre-indications Hypersensibilité au produit Aucune autre Précautions Allaitement Absence de données Évaluer selon l’âge de l’enfant et la fréquence d’allaitement Poids... Interactions Inducteurs enzymatiques Progestatifs Interaction dans les deux sens 15/23

Ulipristal – posologie/administration Ulipristal 30 mg po x 1 dose, dans un délai pouvant atteindre jusqu’à 5 jours suite à une RSNP Prendre le plus tôt possible Si vomissements : prendre une autre dose de 30 mg en cas de vomissements moins de 3 heures suivant la dose Ne pas prendre de progestatif durant les 5 jours suivant la prise Interaction pouvant diminuer l’efficacité de l’ulipristal Méthode de contraception barrière ou abstinence Durant les 5 jours suivant la prise de l’ulipristal ET durant 14 jours suivant le début d’une contraception hormonale 16/23

Effets indésirables 17/23 Thomin 2014 et coll. Expert Opin Drug Saf. 2014;13(7):

Quand faire un test de grossesse ? Absence de saignements menstruels après 21 jours (ou 28 jours si contraception hormonale cyclique). Acétate de médroxyprogestérone retard (Depo- Provera MD ) ou prise d’un contraceptif hormonal combiné en continu : test de grossesse après 21 jours. DIU-cu : suivi 4-6 semaines à la suite de l’insertion. 18/23

Retour sur le cas clinique Madame Tremblay vous consulte pour obtenir une contraception d’urgence Moment des relations sexuelles non protégées : dans les dernières 12 heures Que lui suggérez- vous ? Âge : 35 ans G0, DDM : 1 er mars HDV : s/p Poids : 90 kg Taille : 180 cm IMC : 27,8 kg/m 2 Bonne santé Médicaments : Multivitamines Contraceptif oral (30 mcg EE + désogestrel 150 mcg), dernière prise le 27 février 19/23

Points-clés (SOGC 2015) Contraception d’urgence la plus efficace = DIU-Cu Difficulté d’accès et plus invasif Ne pas déconseiller l’utilisation de contraception d’urgence hormonale en fonction de l’IMC de la femme IMC > 30 : DIU-Cu devrait être recommandé (si accessible…) IMC ≥ 25 : privilégier l’ulipristal chez les femmes qui préfèrent avoir accès à une contraception d’urgence hormonale, si le coût est acceptable (non couvert RAMQ) Ulipristal est plus efficace que lévonorgestrel, avec une différence plus marquée entre 72 et 120 heures Ne pas utiliser ulipristal et lévonorgestrel en concomitance Reprise de la contraception hormonale suite à l’ulipristal : Attendre 5 jours avant de reprendre la contraception hormonale Contraception d’appoint durant les 5 jours post-dose, puis durant les 14 premiers jours suivant le début de la contraception hormonale Conseil vs test de grossesse 20/23

Abréviations utilisées CU : contraception d’urgence DIU-Cu : dispositif intra-utérin avec cuivre DDM : date des dernières menstruations EE : éthinyloestradiol FSH : hormone folliculo-stimulante G0 : gravida zéro (n’a jamais eu de grossesse) IC : intervalle de confiance IMC : indice de masse corporelle LH : hormone lutéinisante RC : rapport de cote RNSP : relation sexuelle non protégée s/p : sans particularité SOGC : Société des obstétriciens et gynécologues du Canada 21/23

Références American College of Obstetricians and Gynecologists. Emergency Contraception. Practice Bulletin No 152. Obstet Gynecol 2015;126(3):e1-11. Black A, Guilbert E, et coll. Consensus canadien sur la contraception (1 re partie de 4). J Obstet Gynaecol Can 2015;37(10):S1-33. (accessible Creinin MD, Schlaff W, Archer DF, et coll. Progesterone receptor modulator for emergency contraception: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2006;108: Fine P, Mathé H, Ginde S, et coll. Ulipristal acetate taken h after intercourse for emergency contraception. Obstet Gynecol 2010;115: Glasier AF, Cameron ST, Fine PM, et coll. Ulipristal acetate versus levonorgestrel for emergency contraception: a randomised non-inferiority trial and meta-analysis. Lancet 2010;375: Glasier A, Cameron ST, Blithe D. Can we identify women at risk of pregnancy despite using emergency contraception ? Data from randomized trials of ulipristal acetate and levonorgestrel. Contraception 2011;84: /23

Références Laboratoire HRA Pharma. Monographie de produit : Ella MD. 2015, 29p. Rosato E, Farris M, Bastianelli C. Mechanism of action of ulipristal acetate for emergency contraception: a systematic review. Front Pharmacol. 2016;6:315. Santé Canada. Les contraceptifs oraux d’urgence porteront des mises en garde indiquant leur efficacité réduite chez les femmes au-delà d’un certain poids. [En ligne. Page consultée le 4 mars.]; sc/2014/38701a-fra.php Teva. Monographie de produit : Plan B MD. 2015, 39 p. Thomin A, Keller V, Daraï E, et coll. Consequences of emergency contraceptives: the adverse effects. Expert Opin Drug Saf. 2014;13(7): /23