1- ANTIAGRÉGANTS PLAQUETTAIRES Module Pharmacologie D1 2- ANTICOAGULANTS 3- PHARMACOVIGILANCE Module Pharmacologie D1 23 Novembre 2011 Fanny ROCHER (pour le Pr MD DRICI) CRPV de Nice

Médicaments agissant sur l’hémostase Antiagrégants plaquettaires Inhibiteurs de la thrombine Anticoagulants 2

1.1 Antiagrégants plaquettaires Aspirine Clopidogrel Prasugrel 3

L’aspirine ( acide acétylsalicylique ) Mode d’action Acétylation de la cyclo-oxygénase = Inhibition Plaquettes : inhibition irréversible . 8 - 10 jours Vaisseau : inhibition réversible Posologies Faible : < 500 mg : inhibition sur la plaquette ( inh TXA2 ) Posologie «  forte » : 1gr et plus : inhibition de la PGI 2

de la muqueuse gastrique L’aspirine ASPIRINE - 10 mg/jour (3 mois) réduction de 60% des Pg de la muqueuse gastrique COX 1 PGE 1, PGE 2 ( estomac ) THROMBOXANE A2 ( plaquette) Fonction protectrice de la muqueuse gastrique Effet agrégant plaquettaire Disparition de la Protection gastrique Effet antiagrégant

Indications actuelles Prévention secondaire après un 1er accident ischémique myocardique ou cérébral lié à l'athérosclérose : 1- Réduction de la mortalité et de la morbidité de cause cardiovasculaire  . Après IDM . Dans le cadre de l'angor stable et instable ; . Lors d'angioplastie coronaire transluminale ; . Après AI transitoire ou constitué ; 2- Réduction de l'occlusion des greffons après pontage aorto-coronaire.

Pharmacocinétique Résorption au niveau de l’estomac et de l’intestin Hydrolyse en acide salicylique . Métabolite actif Demi-vie : 3 à 9 heures (fonction posologie) Elimination urinaire

Troubles gastro-intestinaux . Gastralgies Profil de tolérance Troubles gastro-intestinaux . Gastralgies Au long cours : saignements occultes ou patents . AVC . Hémorragies digestives Réactions allergiques . Eruptions diverses « Intolérance à l’aspirine » : Syndrome de Fernand Widal . Triade . Fréquence : 10 – 20 % des asthmes de l’adulte . Mécanisme : Inhibition des PG bronchodilatatrices . Réactions croisées avec les autres AINS = Contre-indication Polypose nasale Asthme Intolérance à l’aspirine

Contre-indications absolues : En lien avec le risque hémorragique Ulcère gastro-duodénal en évolution Syndrome hémorragique En lien avec le risque allergique Allergie à l’aspirine Syndrome de F.Widal

Le clopidogrel ( Plavix® et génériques ) Mode d’action Dérivé de la ticlopidine Inhibition plaquettaire irréversible . Inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par ADP Posologies Demi-vie: 8h 1 prise / jour (75mg/j) En aigu : 300mg de dose de charge dans le SCA ou l’IDM Indications Prévention des événements athérothrombotiques : . IDM avec aspirine . Artériopathie oblitérante MI . Syndrome coronaire aigu sans sus décalage ST . AVC ischémique Prévention dans la FA après échec des AVK . En association à l’aspirine

Mode d’action du clopidogrel

Métabolisation hépatique . Métabolite actif (dérivé thiol) : prodrogue Pharmacocinétique Absorption rapide Métabolisation hépatique . Métabolite actif (dérivé thiol) : prodrogue . Métabolisme faible (2 à 14%) Demi-vie de 6 à 8h Elimination mixte

Interactions médicamenteuses Risque hémorragique . AVK Non recommandé . Aspirine . Héparines et apparentés Prudence . AINS Inhibiteurs du CYP2C9 . IPP, cimétidine Déconseillé . Fluvoxamine, fluoxétine C’est une prodrogue !

Les contre-indications HSR Insuffisance hépatique sévère Saignements évolutifs . Lésions susceptibles de saigner Les Précautions d’emploi Risque hémorragique . Surveillance clinique, recherche saignements . Si nécessaire, contrôle biologique . Rechercher les interactions Pharmacogénétique du CYP2C9

Comparable à celui de l’aspirine Risque hémorragique : Profil de tolérance Comparable à celui de l’aspirine Risque hémorragique : . Comparable à l’aspirine (CAPRIE : 1.4% vs 1.6%) . Majoré en association à l’aspirine .(CLARITY : 17.4% vs 12.9%) Troubles digestifs Réactions cutanées…

Le prasugrel (Efient®) Mode d’action Le même que clopidogrel (petit frère) . Inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par ADP Posologies Demi-vie: 8h 1 prise / jour (10mg/j) En aigu : 60 mg de dose de charge Indications Prévention des événements athérothrombotiques : . Syndrome coronaire aigu traité par intervention coronaire percutanée . En association à l’aspirine Pas d’indication dans la FA

Métabolisation hépatique Pharmacocinétique Absorption rapide Métabolisation hépatique . Métabolite actif également mais moins important qu’avec clopidogrel . Métabolisme faible (2 à 14%) Demi-vie de 8h Elimination mixte Interactions Risque hémorragique Pas d’interaction au niveau du CYP2C9 (avantage / clopidogrel) Contre-indications ATCDs d’AVC Précautions d’emploi Liées au risque hémorragique

Profil de tolérance Comparable à celui du clopidogrel Risque hémorragique : Troubles digestifs Réactions cutanées… Au total, par rapport au clopidogrel Profil comparable Moins d’indications Moins d’interactions

Quelques indications des antiagregants (en fonction des études cliniques) Prévention secondaire des thromboses artérielles après IDM aspirine AIT ou AVC clopidogrel Angioplastie coronaire aspirine Clopidogrel Artérite MI, au stade claudication clopidogrel Prévention des thromboses veineuses (Phlébite – embolie pulmonaire ) Peu d’effet des antiagrégants

1.2 Inhibiteurs de la thrombine Dabigatran Rivaroxaban 20

Dabigatran (Pradaxa®) Mécanisme d’action Inhibiteur direct de la thrombine (IIa) Réversible

Indications actuelles Prévention MTEV Chirurgie prothèse genou ou hanche Prévention AVC ou embolie dans la FA Avantage majeur : Forme orale Gélule à 75 mg et 110 mg HAS: avis du 16/07/2008 SMR important Mais ASMR niveau V / enoxaparine

Posologies et adaptation Fonction rénale N Sujet âgé > 75 ans Cl créat 30 à 50 ml/min <30 ml/min Prothèse de hanche 28 à 35 j 1 gél à 110 mg 1 à 4 h post intervention Puis 2 gél à 110mg 1/j en une prise 1 gél à 75 mg 1 à 4 h post intervention Puis 2 gél à 75 mg 1/j en une prise 1 gél à 75 mg 1 à 4 h post intervention Contre indication Prothèse de genou 10 j FA Long cours 2 gél à 150mg 1/j en une prise

Transformation rapide en dabigatran Pharmacocinétique Transformation rapide en dabigatran Dabigatran étexilate Dabigatran Très faible métabolisation Demi-vie de 12 à 17h Elimination urinaire Hydrolyse par estérase

Interactions médicamenteuses Dabigatran = substrat de la PgP Inhibiteurs de la PgP . Quinidine, amiodarone, vérapamil, clarithromycine . Risque de surdosage en dabigatran . Contre-indication / Prudence Inducteurs de la PgP: . Rifampicine, millepertuis . Risque d’inefficacité du dabigatran . Prudence Risque hémorragique Anticoagulants, antiagrégants plaquettaires Prudence

Les contre-indications IR sévère Insuffisance hépatique Risque hémorragique (Saignements évolutifs, Lésions susceptibles de saigner,Troubles de l’hémostase) Quinidine Profil de tolérance Risque hémorragique : même risque que les HBPM

Rivaroxaban (Xarelto®) Mécanisme d’action Inhibiteur direct du facteur Xa (Xarelto®) Hautement sélectif Non compétitif et réversible Indication actuelle restreinte Prévention MTEV . Chirurgie prothèse genou ou hanche Avantage majeur : Forme orale Voie orale, cp à 10mg

Pas d’indication à ce jour dans la FA, mais…

Forte biodisponibilité Pharmacocinétique Forte biodisponibilité Métabolisation multiple : CYP3A4, 2J2, autres Demi-vie = 7 à 11h Elimination mixte Interactions à prévoir Par les CYP… Par la PgP (substrat)

Posologies et adaptation Début de l'anticoagulation en post-chirurgical : . 1 cp à 10mg (en cours ou en dehors des repas) . 6 à 10 h après l’intervention (et après obtention d’une hémostase) Durée de traitement recommandée : . Hanche : 5 semaines . Genou : 2 semaines Interactions Inducteurs du CYP3A4 (rifampicine, phenobarbital…) Inhibiteurs du CYP3A4 (Ketoconazole, ritonavir…) Risque hémorragique (anticoagulants, antiagrégants plaquettaires, AINS…)

Saignements non majeurs cliniquement significatifs Profil de tolérance Troubles digestifs Toxicité rénale . Quelques aggravations en début de traitement Risque hémorragique Prothèse genou RECORD 3 Prothèse hanche RECORD 1 Enoxaparine 40mg (n=1239) Rivaroxaban 1cp/j (n=1220) (n=2224) (n=2209) Prophylaxie: 10–14 j Prophylaxie : 5 semaines Saignements majeurs 0.5% 6 0.6% 7 0.1% 2 0.3% 6 Saignements non majeurs cliniquement significatifs 4.4% 54 4.3% 53 5.8% 129 5.8% 128

1.3 Anticoagulants Héparines et apparentés Anticoagulantes oraux 35

Héparines et apparentés HNF (héparine non fractionnée) HBPM (héparines bas poids moléculaire) Fondaparinux 36

Mécanisme d’action HNF Activité anti Xa et anti IIa HBPM Activité anti Xa prédomine sur l’activité anti IIa Fondaparinux Activité anti Xa uniquement

. Chaînes de sucres de longueur variable L’héparine Mucopolysaccharide ( muqueuse de porc) Selon les procédés d’extraction : . Chaînes de sucres de longueur variable . PM variable 3000 à 30 000 ( = différences d’activité) . Activité mesurée par le rapport anti Xa / anti IIa Toutes les héparines n’étant pas à la même concentration les prescriptions doivent être rédigées en ui Toute activité thérapeutique prouvée pour une HBPM ne peut être extrapolée aux autres Le fondaparinux Pentasaccharide synthétique Inhibiteur sélectif du F Xa . Interrompt le processus de coagulation Pas d’action sur F IIa ni sur l’agrégation plaquettaire

Héparines (HBPM, HNF) __________________________Présentations (UI anti Xa)___________________________ HBPM Dalteparine Fragmine® 2500, 5000, 7500 ou 10000 Enoxaparine Lovenox® 2000, 4000, 6000, 8000, 10000 ou 30000 Nadroparine Fraxiparine®, Fraxodi® 1900, 2850, 3800, 5700, 7600 ou 9500 Tinzaparine Innohep® 2500, 3500, 4500, 10000, 14000 ou 18000 ___________________________________________________________________________ HNF Héparine calcique Calciparine® 5000 à 25 000 Héparine Choay® 2500, 5000 ou 25000 Héparine sodique Héparine sodique Panpharma® _____________________________________________________________________________ Autres Fondaparinux Arixtra® 2.5, 5, 7.5 ou 10mg/volume ______________________________________________

Forte résorption : proche de 100% Pharmacocinétique Forte résorption : proche de 100% Métabolisation hépatique (sauf fondaparinux) Demi-vie variable . 1h (IV) à 2h (SC) pour les HNF . 4h en moyenne pour le HBPM . 17 à 21h pour fondaparinux Elimination . HBPM, fondaparinux : urinaire . HNF : Système reticulo-endoplasmique En cas d’IR sévère HBPM, fondaparinux : contre indiqué HNF possible

Prophylaxie des accidents thromboemboliques Indications des HBPM Prophylaxie des accidents thromboemboliques . Médecine : Enoxaparine, dalteparine (patients alités pour une affection médicale aiguë) . Chirurgie : Toutes . Hémodialyse : Toutes Traitement curatif des accidents thromboemboliques . Thromboses veineuses contituées : Toutes . Embolie pulmonaire sans gravité : Enoxaparine, tinzaparine

Indications de l’héparine naturelle (HNF) Produit de référence Traitement curatif et préventif de la maladie thromboembolique veineuse ou artérielle Traitement curatif en phase aigue . De l’IDM et de l’angor instable . Des embolies artérielles (membres inférieurs…) . Des coagulopathies (CIVD … ) . Des thromboses veineuses en cas de C.I. aux HBPM Traitement préventif . En chirurgie cardiaque, vasculaire

Accidents hémorragiques +++ . Mineurs : Hématurie, épistaxis Effets indésirables Accidents hémorragiques +++ . Mineurs : Hématurie, épistaxis . Graves : hémorragies digestive ou cérébrale, hématomes des parties molles, SC ou musculaires . Facteurs favorisants Thrombocytoses . Plaquettes > 500 000 . Asymptomatique . Régression à l’arrêt . Hyperstimulation de la moelle ?? Réactions cutanées . HSR immédiate, retardée . Nécroses cutanées Surdosage Sujet âgé Lésion préexistante ++++ Association à d’autres médicaments   Insuffisance rénale (HBPM)

. Non grave, non immunoallergique Thrombopénies Type 1 . Non grave, non immunoallergique . Thrombopénie mineure, précoce . Régression le plus souvent spontanée Type 2 . Immunoallergique . Chute importante des plaquettes Risque hémorragique Risque thrombotique . Produits en cause HNF : 1% à 3% des sujets HBPM : très rare (< 0,1 % ) Arixtra® ? . Délai : 5 à 10 jours, jusqu’à 21 jours . Evolution à l ’arrêt : régression rapide . Recherche d’AC « antiPF4 – héparine » . Prévention: Surveillance des plaquettes modifications récentes Relais AVK dès que possible

Contre indications Communes Syndrome hémorragique HTA sévère non contrôlée Antécédent de TIH immunoallergique A doses curatives Injections IM. et I. Articulaires Pratiques de biopsies HBPM I.R. sévère ( clairance de la créatinine < 30 ml / mn) Antidote de l’héparine : sulfate de protamine

Interactions Liées au risque hémorragique Aspirine, AINS . Agression de la muqueuse gastrique, inhibition plaquettaire Héparines, AVK, dextran 40 . Inhibition plaquettaire Hyperkaliémies Diurétiques hyperkaliémiants, sels de K+, IEC, AINS, sartans, trimethoprime, ciclosporine, tacrolimus . Inhibition surrénalienne d’aldostérone

Surveillances biologiques HNF Temps de céphaline active (TCA) Sujet adulte Sujet âgé Zone efficacité 1,5 – 3 T 1,5 – 2 T Risque hémorragique > 3 t > 2 t Héparinemie ( activité anti Xa ) : 0,2 - 0,5 UI / ml Calciparine® : quand pratiquer ces tests . Résiduel (2h avant) TCA = 1,5N Surveillances biologiques HBPM Prophylaxie (1inj / j) : Aucune surveillance Traitement curatif : . Dosage de l’activité anti Xa (Ne teste pas l’activité mais la tolérance) . A J2, entre 3ème et 4ème heure après inj. . N : 0,1 – 0,4 UI/ml

ORAL DIRECT PARENTERAL INDIRECT Mécanismes d’action des anticoagulants ORAL DIRECT PARENTERAL INDIRECT FT / VIIa X IX IXa VIIIa Anti facteur Xa indirect via antithrombine (AT) AT AT Va facteur anti Xa direct Fondaparinux Xa Rivaroxaban AT HBPM II AT HNF facteur anti IIa direct IIa Dabigatran Fibrinogène Fibrine AT, antithrombin; adapted from Weitz et al., J Thromb Haemost 2005

Antivitamines K (AVK) Coumadine Warfarine Fluindione 50

Les Antivitamines K (AVK) ____________________________________________________________________ Coumariniques Action Acénocoumarol SIintrom® 4 mg (quadrisécable intermédiaire Mini-Sintrom® 1 mg Action longue Warfarine Coumadine® 5mg (blanc sécable) 2 mg (rose sécable __________________________________________________________________ Indanediones Action longue Fluindione Préviscan® 20mg (quadrisécable)

- AVK Inhibition de synthèse des formes actives FOIE Vitamine K oxydée KO Ac. glutamique Vitamine K époxy réductase (VKOR) - Vitamine K réduite KH2 AVK Ac.gamma carboxyglutamique Inhibition de synthèse des formes actives de facteurs de la coagulation Facteur II Prothrombine 60h Prot S 60h C 9h Facteur X 40h Facteur VII 6h Facteur IX 24h

Fixation sur les protéines plasmatiques . +++ > 90% Pharmacocinétique Fixation sur les protéines plasmatiques . +++ > 90% Métabolisme hépatique +++ . Polymorphisme génétique . VKORC1 (époxy réductase vitamine K) découvert en 2004 Elimination rénale de métabolites inactifs Passent . La barrière placentaire . Dans le lait

Prévention des complications thromboemboliques Exposition générale 900 000 personnes soit 1% de la population Indications Prévention des complications thromboemboliques . Artérielles . Veineuses . Prévention primaire ou secondaire Relais d’une héparinothérapie . Prévention et traitement . Temps de latence avant efficacité . Commencer 2 à 3 jours avant d’arrêter l’héparine

Les Contre-Indications HSR Insuffisance hépatique sévère Grossesse ou Allaitement Certaines interactions: . Aspirine fortes doses, phenylbutazone, Millepertuis Situations déconseillées Risque hémorragique Certaines interactions : . AINS, Aspirine faible dose, 5 fluorouracile Insuffisance rénale sévère

Surveillance biologique : contrôles de l’INR INR = International Normalized Ratio = TP patient / TP témoin < 2 hypercoagulabilité INR > 4,5 hypo Entre : efficacité A l’initiation du traitement : . J2 puis J3 à J6 et enfin tous les 2 à 4j jusqu’à équilibre . Au maximum tous les mois Après modification de posologie . J2 à J4 puis tous les 4 à 8j jusqu’à équilibre Tout événement intercurrent Plus rapprochée pour les sujet âgé

Valeurs cibles de l’INR Recommandations Indications pour l’INR ___________________________________________________________ Sujet sans pathologie 1 Prévention des complications thromboemboliques - FA (si>75A) 2-3 (3-4,5) - IDM 2-3 - Chirurgie de la hanche 2-3 - Prothèses mitrale ou aortique avec FDR 3-4,5 - Autres prothèses valvulaires 2-3 ___________________________________________________________ Traitement des complications thromboemboliques 2-3 ______________________________________________________________ Sujet âgé : INR cible entre 2 et 3

Consulter le thésaurus des interactions de l’Afssaps Interactions médicamenteuses (IAM) Modification de l’effet de l’AVK par un autre médicament Thésaurus des IAM de l’Afssaps : 64 IAM . 4 Contre indications . 2 Associations déconseillée . 58 Précautions d’emploi Consulter le thésaurus des interactions de l’Afssaps

Vérifier l’INR à 1 semaine de la modification de traitement Interactions médicamenteuses (IAM) Potentialisation des AVK Augmentation du risque hémorragique . Addition des risques : AINS, HBPM, antiagrégants plaquettaires, ISRS, tamoxifene… . Inhibiteurs enzymatiques du CYP3A4 : millepertuis, miconazole, phenylbutazone…et de nombreux autres . Diminution de synthèse de l’AVK : antibiotiques . Interférences transport de la vit K : hypolipémiants . Autres : amiodarone, paracetamol… Diminution de l’efficacité de l’AVK . Diminution de leur résorption : Topiques digestifs . Augmentation du catabolisme des AVK : Les inducteurs enzymatiques Vérifier l’INR à 1 semaine de la modification de traitement

Différences interindividuelles Variations des réserves en vitamine k . Déficience en vitamine k . ATB au long cours Aliments Etats de malabsorption Variations de la pharmacocinétique des AVK . Au niveau du métabolisme hépatique

BESOINS :45 µg/j de vitamine K AVK et alimentation BESOINS :45 µg/j de vitamine K Teneur en vitamine K1 des aliments courants (µg/100g) Aliments ayant une forte teneur en vitamine K1 >1000 choucroute 600-900 Thé vert, (persil *) 200-700 Chou vert, chou rouge, choux de Bruxelles,brocolis, épinards, oseille crue, pissenlit cru et cresson 100 -200 Graine de soja, salade, poireau Aliments ayant une faible teneur en vitamine K1 20-50 oeufs 10 -50 Pommes de terre, haricots blancs,carottes, tomates, asperges 6-20 fruits

Accidents hémorragiques Facteurs de risques : Profil de tolérance Accidents hémorragiques Facteurs de risques : . Age > 75 ans, HTA, lésion préexistante : ulcère gastro-duodénal, tumeur, insuffisance hépatique sévère . Anticoagulation prolongée, > zone thérapeutique . Interactions médicamenteuses Fréquence des hémorragies . Données Nationales : Etude EMIR en 2007 . EIM = 3.6% des hospitalisations . Toujours vainqueurs avec 12.3% … les AVK (hémorragies) !! Méconnaissance / malobservance . Etude de 2000 de 750 ordonnances d’AVK (questionnaire en officine) . Patients âgés, trt prolongé, méconnaissance des risques . Autre étude en 2000 : 2900 INR analysés en laboratoire : 45% seulement en zone cible

67 notifications « d’accident thérapeutique » chez le SA Petit bilan, sur notre région, depuis 2005 : 67 notifications « d’accident thérapeutique » chez le SA . 49 Préviscan* . 11 Sintrom* / Minisintrom* . 7 Coumadine* Accidents hémorragiques . Hémorragies cérébrales (6DC) . Hémorragies gastro-intestinales (1DC) . Hématomes, Anémies… Elévations de l’INR . De 5… à 25

Moyenne d’âge : 78 ans (72-98) Délai de survenue : . Début de traitement (4j à 1,5 mois) . En cours de traitement : événement intercurrent Interactions médicamenteuses . ATB, AINS, anticancéreux, antiépileptiques… Affections diverses . Infection . Troubles digestifs (diarrhée) . Déshydratation…

Contre indication si INR entre 3 et 4,5 Surdosage Précautions d’emploi Éviter les IM qui peuvent provoquer des hématomes (si INR entre 2 et 3) Contre indication si INR entre 3 et 4,5 Surdosage Identifier les signes cliniques évocateurs Surdosage Gingivorragie Epistaxis Hématomes Hématurie Hémoptysie Rectorragie Fatigue inhabituelle Pâleur Céphalées Malaise inexpliqué

Surdosage : Que faire ? Les AVK

Le nouveau carnet patient

Respecter la dose et les horaires Les « 7 règles d’or » Respecter la dose et les horaires INR régulièrement Alimentation équilibrée Tenue régulière du carnet Avertir les différents professionnels de santé Avis médical pour tout événement intercurrent Alerte si saignements

Bon usage du médicament Pharmacovigilance et Bon usage du médicament Règlementation Imputabilité Organisation 70

Développement clinique d'un médicament Fait suite au développement pré-clinique Quatre phases essentielles Phase 1 (sécurité chez l’être humain ?) Phase 2 (marche t-il) Phase 3 (mieux ?) AMM Phase 4 et pharmacovigilance … Aurons nous des surprises ?

Genèse d’un médicament 100 000 molécules identifiées 100 testées 10 candidats 1 médicament Les cinq diapos suivantes peuvent être sautées car on les retrouve plus loin avec les détails chiffrés sur Procoralan Procédures administratives Pharmacovigilance Phase IV Phases I, II, III Recherche Tests Dév. clinique AMM Commercialisation 1-2 ans 1-3 ans 3-5 ans 1-2 ans Expiration brevet (20ans + CPP 5ans) Brevet 20ans 72

Thalidomide Commercialisé en 1956 comme sédatif, utilisé comme anti-nauséeux chez les femmes enceintes Lenz, Allemagne de l’Ouest, 50 cas d'une malformation très rare (phocomélie), toutes les mères des cas avaient été exposées au thalidomide pendant la grossesse Etudes de tératogénèse conduites chez une seule espèce animale (rat) insensible Retrait du marché mondial en 1961 Estimation mondiale : 4000-6000 cas mondiaux, 40 % de létalité

Thalidomide et phocomélie Propriétés sédatives et anti-émétiques (1956) 74 74

Pourquoi les EI ne sont-ils pas tous identifiés dans les EC ? Fréquence Incidence attendue d’un E.I Nombre de sujets nécessaires 1 an 3 mois d’utilisation 1/10.000 30.000 65.000 1/1000 3000 6500 Nombre limité de malades dans les essais « pré-AMM » Un prescripteur isolé peut ne jamais constater un E.I. Intérêt de centraliser les cas Population « Sélectionnée » dans les essais Non représentative de la population générale Temps d’observation Limité Pas de limitation de la surveillance en post-AMM 75

Nécessité d’évaluation des médicaments après l’AMM

Pharmacovigilance: Définitions 1 - Identification 2 - Evaluation 3 - Prévention Effet indésirable 1 - Réaction nocive et non voulue d’un médicament se produisant aux posologies normalement utilisées pour : . La Prophylaxie (ex : vaccins…) . Le Diagnostic (ex : opacifiants radiologiques …) . Le Traitement d’une maladie (médicaments) . La Modification d’une fonction physiologique (ex : AG….) 2 - Nouvelle réglementation européenne : également en cas de mésusage, surdosage… Du risque d’effet indésirable ou de tout autre problème lié aux médicaments 77

Mauvais usage « mésusage » des médicaments Utilisation d’un médicament non conforme aux recommandations du résumé des caractéristiques du produit (RCP = monographie du dictionnaire Vidal®) Exemples Vous prenez un médicament prescrit à votre voisin sans ordonnance vous le prescrivant Utilisation d’un médicament contre-indiqué pendant la grossesse chez une femme enceinte . Risque de toxicité pour l’embryon ou le fœtus . Exemple des Inhibiteurs de l’Enzyme de Conversion… Absence de diminution de la posologie chez un insuffisant rénal (=> diminution de l’élimination des médicaments) . Cas des aminosides (ototoxicité, toxicité rénale) Exemple de l’acétazolamide 78 78

Historique de la Pharmacovigilance 1961 : Drame du Thalidomide 1971 : OMS : « Drug Monitoring Center » En France 1973 : Premiers Centres de Pharmacovigilance hospitaliers 1982 : Création de la Pharmacovigilance ( décret) 1995 Décret (nouvelles définitions ) 31 Centres agréés par le Ministère de la Santé Dans l’industrie pharmaceutique Structuration de la P.V. : « Département de PV » Responsable de PV qui coordonne les activités 79

Pharmacovigilance But ultime : Amélioration du rapport bénéfice / risque des médicaments : A l'échelon individuel : choisir le traitement le mieux adapté pour un malade donné A l'échelon populationnel (santé publique) : maintenir ou non un médicament sur le marché, informer les prescripteurs des risques potentiels (mises en garde, précautions d'emploi, etc.) Le retrait du marché est très médiatisé mais relativement rare 80 80

Les effets d’un médicament Les Effets Pharmacodynamiques Action de la substance, effet recherché. Les Effets Secondaires Ou effets latéraux En rapport avec propriété annexe de la molécule Les Effets Toxiques Observés à dose supra- thérapeutique, chez tous les sujets Les Effets Indésirables Pharmacovigilance

Mécanismes des Effets indésirables (EI) Immuno-allergiques = réaction immunitaire 4 types différents ( fonction du type d’anticorps…) Conséquences . Réadministration positive . (avec aggravation éventuelle) Produit contre-indiqué à l’avenir Toxicité directe Sans intervention d'un mécanisme immunologique Toxicité dose- dépendante . Réadministration possible à plus faible dose Pas de contre-indication 82

Sur quels critères suspecter un EIM ? Ne pas arrêter tout le traitement Récidive à la reprise du traitement responsable Fausses contre-indications ultérieures Ne pas poursuivre un produit toxique Aggravation Ne pas conclure à tort car : « C’est dans le Vidal »

1er critère : la chronologie Délai entre la prise du traitement et l ’Effet indésirable « Délais très suggestifs » . Les hypersensibilités immédiates . < 1 h (70%) . < 4 h (95% des cas) « Délais suggestifs » . Erythème pigmenté fixe qq h (< 24h) . Pustulose ex. aigue généralisée < 2 jours . Exanthème maculo-papuleux 5 - 10 jours . Maladie sérique 9 jours Délais longs . Plusieurs semaines à mois . Neuropathies périphériques . Hépatites chroniques Urticaire - Œdème de Quincke Asthme - Bronchospasme Choc anaphylactique

En résumé : « Délais courts » Pour de nombreux types d ’E.I.M. Pièges Une reprise de Trt raccourcit le délai Penser aux génériques Penser aux  de posologies Survenue de l’E.I.M. après arrêt du médicament . Hépatite cholestatique AUGMENTIN  1 mois . Colite sous AB  1 mois

1er critère (suite) : la chronologie Arrêt du médicament suspect Temps d’élimination . = 7 demi-vies Régression des signes Pas de régression . Autre médicament ? . Autre étiologie ? 50%, 25, 12, 6, 3, 1.5, 0.75

2ème Critère : Sémiologie Spécifique d’une étiologie médicamenteuse Signes évoquant une réaction immunoallergique . Hyperéosinophilie . Fièvre Les diagnostics différentiels Ex : Hépatites : Echographie abdominale Marqueurs viraux Ex : Eruptions : Médicaments / maladies infectieuses Ex : Rhabdomyolyses : Alcool, sport, maladies infectieuses Maladies musculaires …. 87

Imputabilité Bégaud B, Evreux JC, Jouglard J, Lagier G Imputabilité Bégaud B, Evreux JC, Jouglard J, Lagier G. Imputabilité des effets inattendus ou toxiques des médicaments. Therapie 1985; 40 : 111-118. Trois éléments Malade Médicament (s) Effet indésirable Méthode française d’imputabilité Chronologie Séméiologie Bibliographie Score total « I » 1 = douteux 2 = plausible 3 = vraisemblable 88 88

Notifications des E.I.M. (Décret du 15 mars 1995) «  Tout médecin, chirurgien-dentiste ou sage-femme ayant constaté un effet grave ou inattendu susceptible d’être dû à un médicament qu’il l’ait ou non prescrit doit en faire la déclaration immédiate au centre régional de pharmacovigilance » « de même tout pharmacien ayant eu connaissance d’un effet indésirable grave ou inattendu susceptible d’être dû à un médicament qu’il a délivré doit également le déclarer aussitôt au CRPV » « tout membre d’une profession de santé ayant fait la même constatation peut également en informer le CRPV » « Nouvelle Directive européenne décembre 2010 (décret national à venir) : les patients peuvent à présent également effectuer une déclaration de pharmacovigilance » 89

= Non mentionné dans le R.C.P. (VIDAL ...) Effet indésirable grave Entraînant ou prolongeant l'hospitalisation Entraînant une invalidité ou une incapacité importantes ou durables Mettant la vie en danger Médicalement grave Se manifestant par une anomalie ou malformation congénitale Décès Effet inattendu = Non mentionné dans le R.C.P. (VIDAL ...) Ou dont la sévérité ou l’évolution ne correspondent pas aux informations contenues dans le RCP) 90

Iatrogénie : Quelques chiffres nationaux Hospitalisation pour effet indésirable en 1998 CHU : 3,92 % CHR  : 2,77 % Hospitalisation pour effet indésirable en 2007 : étude EMIR 3.6 % par an . Complications cardio vasculaires : 20% . Complications neurologiques : 11% . Complications gastrointestinales : 9% …….. Incidence estimée Patients hospitalisés : 10 % auront un effet indésirable Médecine ambulatoire : 1 EI tous les 2 jours / médecin Notifications en moyenne : Aux 31 CRPV . Près de 25 000 EIM dont 13 200 EIM graves… . 25% des notifications transmises à l’EMEA proviennent de la France 3.2% par an 143 000 patients / an et 12 000 DC / an AVK ++++ 91

Organisation de la Pharmacovigilance

Centre Régional de Pharmacovigilance Professionnels de santé Signalement des effets indésirables Fiche de déclaration Centre Régional de Pharmacovigilance = Notification spontanée

94 94

Notification spontanée Avantages Facile et peu coûteuse Suivi de tous les médicaments, dans toute la population Permet ainsi . Une alerte précoce . Une évaluation des effets rares Inconvénients Volontariat Sous-notification +++ Taux de notification  dans le temps Ne permet pas un calcul de fréquence A analyser avec une méthode d’imputabilité Observation détaillée . Sinon, risque de fausses alertes 95

31 Centres Régionaux de Pharmacovigilance en France (CRPV) CRPV de Nice (1983) ≈ 2 millions d'habitants Alpes Maritimes Var Hautes Alpes

Centre Régional de Pharmacovigilance et d’Information sur le Médicament (CRPV) Effets indésirables Recueil, évaluation, analyse, transmission Afssaps Analyse, documentation Information médicale Interactions, exposition grossesse Prévention / gestion d’un effet indésirable… Formation sur le bon usage du médicament Formations initiale et continue Politique régionale du médicament Expertises de dossiers de pharmacovigilance Dossiers nationaux et européens Missions Locales Régionales Nationales Européennes 97 97

Centre Régional de pharmacovigilance de Nice Informations utiles Centre Régional de pharmacovigilance de Nice Notifier un effet indésirable Obtenir une information Bulletin mensuel 98

Le site Internet de votre CRPV http://pharmacovigilance-sante-publique.pharmacovigilance-nice.fr/ 99

Notre bulletin d’information Envoi électronique tous les 2 mois 100

Bilan d’activité du CRPV de Nice Notifications d’effets indésirables Entre 800 et 1000 notifications par an (environ 50% graves) Demandes de renseignements 2000 questions en moyenne par an . Recherche / gestion d’un effet indésirable : 60% des cas) . Exposition grossesse ou allaitement : 15% . Interaction médicamenteuse : 8% . Médicaments étrangers, nouveau médicament, conseil thérapeutique, recommandations… Formations sur le Bon Usage Formations initiales : médecins, sage-femme, autres… Formations complémentaires : DEA, masters, DU… Formations continues : médecines, pharmaciens, IDE… 101

Que deviennent vos notifications ? Et après Que deviennent vos notifications ? 102

Afssaps (Agence Française de Sécurité SAnitaire des Produits de Santé)

Après enregistrement dans la Base Nationale de Pharmacovigilance Que deviennent vos notifications ? Après enregistrement dans la Base Nationale de Pharmacovigilance Transmission à l’Afssaps . Transmission à l’EMA . Transmission au laboratoire Comité technique de pharmacovigilance 1 réunion / mois à l’Afssaps Directeurs des 31 CRPV Présentation des observations marquantes Décision d’une enquête (nationale, européenne) 150 à 170 par an depuis 2001 Commission nationale de pharmacovigilance Evalue les informations de pharmacovigilance Donne un avis sur les mesures à prendre en retour . Avis consultatif 104

Les actions entreprises par la suite Rappel de Bon Usage Que deviennent vos notifications ? Les actions entreprises par la suite Rappel de Bon Usage Amélioration de l’information . Professionnels, patients Précautions d’emploi ou mises en garde Interactions Médicamenteuses Contre-indications Restriction d’indication …Retrait de l’AMM / suspensions d’AMM 105

Site WEB de l’Afssaps www.afssaps.fr Mises au point, recommandations, lettres aux prescripteurs, etc. Liste de diffusion pour recevoir les informations Thesaurus des interactions médicamenteuses Répertoire des spécialités pharmaceutiques Fiches de pharmacovigilance Bonnes pratiques de pharmacovigilance Idem pour les médicaments dérivés du sang Bulletin des vigilances Rapport d’activité Afssaps 106 106

Site WEB de l’Afssaps www.afssaps.fr 107 107

Agences du médicament Une agence par pays (au moins en Europe) Afssaps : Agence des produits de santé en France Responsable de la politique du médicament en France depuis 1993 (ADM puis Afssaps) EMA : European Medicine Evaluation Agency. L’Agence Européenne du Médicament Basée à Londres, existe depuis 1995 111 111

Pharmacovigilance européenne : Organisation Réseau de 27 Systèmes Nationaux Etats membres responsables des activités de pharmacovigilance sur leur territoire Coordination par l ’Agence européenne des médicaments (EMA) Son comité des médicaments à usage humain (CHMP) Le groupe de travail européen de pharmacovigilance (Pharmacovigilance Working Party, PhVWP) 112

Circuit de la Pharmacovigilance européenne ACTIONS ACTEURS Signal Etat membre Professionnels de santé CRPV - Surveillance - Prise de mesures - Surveillance - Prise de mesures Titulaire d’AMM Alerte rapide Information non urgente Alerte rapide Information non urgente Autres Etats membres EMEA/Commission européenne Recommandations GROUPE DE TRAVAIL EUROPEEN de PhV Etats membres - Proc. Nationale - Rec. mutuelle CHMP (EMEA) - Proc. centralisée Décision Décision Saisine du CHMP Intérêt communautaire Risque de santé publique Commission européenne Arbitrage : Réévaluation du B/R 113 113

Quelques exemples Médicament AMM Retrait Raisons Ananxyl® 1991 1992 (1 an) E.I. hépatiques Téaline® 1989 1992 E.I. hépatiques Hémoclar® 1962 1994 (32 ans) E.I. hématologiques Praxilène inj.® 1967 1995 E.I. cardiaques Atrium 100® 1967 1997 (30 ans) E.I. hépatiques Acomplia® 2007 2008 E.I. psychiatriques (rimonabant) Mediator® 1976 2009 (33 ans) E.I. cardiaques Equanil® 2000 2010 E.I. cardiaques Et la liste continue… 114

Les messages à retenir Les EI non déclarés ne seront jamais pris en compte … Ne déclarer que les EI pertinents EI graves EI inattendus Importance de renseignements précis Cf génériques Ne pas hésiter à nous contacter 115