Sounalet Thomas phD 2 ème année Elaboration et optimisation de cibles dédiées à la production de radio- isotopes innovants pour la recherche médicale (Cu-67, Sc-47, Ge-68/Ga- 68) au cyclotron ARRONAX

4 thématiques principales -En radiobiologie : servant à mieux comprendre certains effets des rayonnements sur la matière vivante, -en radiolyse et radiochimie: servant à mieux comprendre certains effets des rayonnements sur la matière inerte, -en physique nucléaire: détermination des sections efficaces de réactions nucléaires, conception de nouveaux détecteurs, … -pour la médecine nucléaire: production de radio-isotopes innovants pour l’imagerie médicale (diagnostique) et radiothérapie vectorisée (thérapeutique). Objectif Arronax?

Un laboratoire de physique et chimie nucléaire du CNRS SUBATECH Un laboratoire de médecine nucléaire CHU –INSERM U601 Un centre de lutte contre le cancer (CRLCC) Centre René Gauducheau (CHU- Nord) Regroupement de l’ensemble des compétences nécessaires: physique, chimie, biologie, pharmacie, médecine Pourquoi à Nantes ?

4 thématiques principales -En radiobiologie : servant à mieux comprendre certains effets des rayonnements sur la matière vivante, -en radiolyse et radiochimie: servant à mieux comprendre certains effets des rayonnements sur la matière inerte, -en physique nucléaire: détermination des sections efficaces de réactions nucléaires, conception de nouveaux détecteurs, … -pour la médecine nucléaire: production de radio-isotopes innovants pour l’imagerie médicale (diagnostique) et radiothérapie vectorisée (thérapeutique). Objectif Arronax?

en médecine nucléaire, –Le diagnostique en imagerie ( ,  + ) –La thérapie en radiothérapie dite interne (  -,α) Interêt ? (médicaments couplés à des radio-isotopes)

diagnostiques en imagerie ( ,  + ) Gamma camera ou scintigraphie (émetteur  ) Camera TEP + scanner X Interêt ? Tomographie à émission de positron (TEP, émetteur  + )

Interêt ? diagnostiques en imagerie ( ,  + ) Tomographie à émission de positron (TEP)

thérapies en radiothérapie dite interne (  -,α) Radiothérapie interne : la radio-immunothérapie (RIT) Le médicament porte un anticorps spécifique de la tumeur ciblée qui contient le radio-isotope Le radio-isotope émet un rayonnement toxique très localisé près ou dans la tumeur Interêt ?

Anticorps Chelate Cellule Cancereuses Etudes de cytotoxicité Interêt ? thérapies en radiothérapie dite interne (  -,α) Radiothérapie interne : la radio-immunothérapie (RIT)

70 µm 1000 µm 67 Cu 211 At   Interêt ? thérapies en radiothérapie dite interne (  -,α) Radiothérapie interne : la radio-immunothérapie (RIT)

Même principe mais en utilisant un émetteur de positron Interêt ? diagnostiques en imagerie ( ,  + ) Immuno-TEP

Radio-isotopesPériodes radioactive Utilisation DiagnosticRadiothérapie vectorisée Emetteurs β+ Cu h Cancérologie Sc h Sc-44m2.4 j Ga-6868 min Rb mincardiologie Emetteurs β- Cu jRadio-immunothérapie & Radiopeptide-thérapie Sc j Emetteurs α At hAlpha-immunothérapie Les différents radio-isotopes à Arronax

Extraction chimique, séparation, purification radioélément à marquer De la production de radio-isotopes à leur utilisation

Extraction chimique, séparation, purification radioélément à marquer De la production de radio-isotopes à leur utilisation

Particules: protons (H + et H - ) Les particules à Arronax De la production de radio-isotopes à leur utilisation de 30 à 70 MeV jusqu’à 750μA

Particules: protons (H + et H - ) deuteron (D + ) de 30 à 70 MeV jusqu’à 750μA Les particules à Arronax De la production de radio-isotopes à leur utilisation 35 MeV 50 μA

Particules: protons (H + et H - ) deuteron (D + ) alpha (He +2 ) 68 MeV 35 μA Les particules à Arronax De la production de radio-isotopes à leur utilisation de 30 à 70 MeV jusqu’à 750μA 35 MeV 50 μA

Extraction chimique, séparation, purification radioélément à marquer De la production de radio-isotopes à leur utilisation

- De la poudre ou un liquide encapsulée - Un dépôt sur un solide (électrodéposition) Fabrication de la cible De production de radio-isotopes à leur utilisation

Cibles Ni-64 Ga-69 At-211 Zn-68 Rb-85 Des cibles à Arronax De production de radio-isotopes à leur utilisation encapsulation électrodéposition

Extraction chimique, séparation, purification radioélément à marquer De la production de radio-isotopes à leur utilisation

1) « sortir » le radioélément qui nous intéresse de la cible 2) « l’isoler » des autres éléments et radioéléments Extraction sur résineExtraction par voie sèche Extraction chimique et purification De production de radio-isotopes à leur utilisation

Radio-isotopesVoies de production Cu-64Ni-64 (p,n) Cu-64 Sc-44 Ca-44 (p,n) Sc-44 Sc-44m Ga-68Ga-69 (p,2n) Ge-68 Rb-82Rb-85 (p,4n) Sr-82 Cu-67Zn-68 (p,2p) Cu-67 Sc-47Ti-46 (p,2p) Sc-47 Ho-166Ho-165 (n) Ho-166 At-211Bi-209 (α,2n) At-211 Gallium 68

TEP 69 Ga + p  68 Ge + 2n Ga68 Eluant Ge68 (mère)

Réaction: 69 Ga + p  68 Ge + 2n Energie optimale = 20.5 MeV dans la cible Gallium 68

Réaction: 69 Ga + p  68 Ge + 2n Gallium 68 Energie incidente Ei Energie de sortie Es Es<Ei Il y a une perte d’énergie dans le dépôt

Réaction: 69 Ga + p  68 Ge + 2n Gallium 68 Energie incidente: 30 MeV Energie de sortie: 14 MeV Épaisseur: mm (calcul par SRIM) en réalité

Le gallium 69 se liquéfie dès 30°C or pendant l’irradiation, la température excède plus de 100°C Ce gallium sera liquide Pour l’irradier, on encapsule le gallium 69 liquéfié (titane, niobium,…) Gallium 68

Le gallium 69 se liquéfie dès 30°C or pendant l’irradiation, la température excède plus de 100°C Ce gallium sera liquide Pour l’irradier, on encapsule le gallium 69 liquéfié (titane, niobium,…) Gallium 68 le gallium est très corrosif, il va abîmer l’encapsulation

Le gallium 69 se liquéfie dès 30°C or pendant l’irradiation, la température excède plus de 100°C Ce gallium sera liquide Pour l’irradier, on encapsule le gallium 69 liquéfié (titane, niobium,…) on réalise un alliage avec un autre métal pour avoir une température de fusion plus élevée Gallium 68 le gallium est très corrosif, il va abîmer l’encapsulation

Pour bien produire des radio-isotopes, il y a des critères à respecter étudiés par IAEA (International Atomic Energy Agency): - la couche doit être homogène à + ou – 5% sous toute l’aire de la surface, - elle doit parfaitement adhérer au porteur et résister à haute température pendant l’irradiation, - elle doit être lisse, dense et plate, - elle ne doit pas contenir des impuretés organiques Gallium 68

Pour bien produire des radio-isotopes, il y a des critères à respecter étudiés par IAEA (International Atomic Energy Agency): - la couche doit être homogène à + ou – 5% sous toute l’aire de la surface, - elle doit parfaitement adhérer au porteur et résister à haute température pendant l’irradiation, - elle doit être lisse, dense et plate, - elle ne doit pas contenir des impuretés organiques Gallium 68 En somme, la couche métallique doit être la plus proche possible de la perfection

Gallium 68 Diagramme de phase Ga + Ni Or Alliage: Ga et Ni

Gallium 68 Ni 3 Ga 4, T° fusion = 542°C Ni 2 Ga 3, T° fusion = 895°C NiGa 4, T° fusion = 363°C

Ga +3 Ni +2 Électrode de référence Électrode auxiliaire Électrode de travail Gallium 68 aimant Schéma d’électrodéposition

Ga e - Ga Ni e - Ni Gallium 68 Schéma d’électrodéposition Ga +3 Ni

Gallium 68 Les difficultés Choisir la tension à appliquer aux électrodes Choisir les concentrations des ions métalliques Ga+3 et Ni+2 Faut-il ajouter de sels ? Chlorure Cl - à 1 mol/L Choisir les pH du milieu: acide, pH = 2 Choisir la matière du support: Or Choisir la vitesse de rotation d’aimant: 300 tr/min

Gallium 68 Les difficultés Choisir la tension à appliquer aux électrodes Choisir les concentrations des ions métalliques Ga+3 et Ni+2

Gallium 68 Choisir la tension à appliquer aux électrodes L’ion métallique de Ga+3 Ga+3 + 3e- = Ga V

Gallium 68 Choisir la tension à appliquer aux électrodes L’ion métallique de Ga+3 Ga+3 + 3e- = Ga dépôtPas de dépôt V

Gallium 68 L’ion métallique de Ni+3 Choisir la tension à appliquer aux électrodes Ni+2 + 2e- = Ni V dépôtPas de dépôt

Gallium 68 Choisir la tension à appliquer aux électrodes En superposant les courbes de réduction de Ga +3 et Ni +2, il faut que la tension à appliquer soit inférieur à V Si on veut obtenir à la fois Ga et Ni dans le dépôt

Gallium 68 Les difficultés Choisir la tension à appliquer aux électrodes Choisir les concentrations des ions métalliques Ga+3 et Ni+2

Gallium 68 Choisir les concentrations des ions métalliques Ga+3 et Ni+2 On a fixé la concentration en gallium : 0.05 mol/L et la tension à appliquer : -1.7 V Plusieurs dépôts avec différentes concentrations en nickel ont été testés afin d’obtenir la phase voulue.

Gallium M Ni M Ni +2 Δt = 5 min C(Ga +3 ) at = 84.7 % ± 3.5 % C(Ga+3) at = 80.1% ± 3% 0.03 M Ni +2 echec

Gallium M Ni M Ni +2 Δt = 5 min C(Ga +3 ) at = 84.7 % ± 3.5 % C(Ga+3) at = 80.1% ± 3% 0.03 M Ni +2 echec C(Ga +3 ) at = 86.7% ± 8.1% Δt = 10 min

Gallium M Ni M Ni +2 Δt = 5 min C(Ga +3 ) at = 84.7 % ± 3.5 % C(Ga+3) at = 80.1% ± 3% 0.03 M Ni +2 echec C(Ga +3 ) at = 86.7% ± 8.1% Δt = 10 min Δt = 15 min echec

Gallium M Ni M Ni +2 Δt = 5 min C(Ga +3 ) at = 84.7 % ± 3.5 % C(Ga+3) at = 80.1% ± 3% 0.03 M Ni +2 échec C(Ga +3 ) at = 86.7% ± 8.1% Δt = 10 min Δt = 15 min échec plus on augmente la durée de l’acquisition, plus il y a d’atomes de gallium dans le dépôt et moins ils adhèrent entre eux s’il y a trop d’atomes de nickel, ils n’adhérent plus au support et entre eux

Gallium 68 Ni 3 Ga 4, T° fusion = 542°C Ni 2 Ga 3, T° fusion = 895°C NiGa 4, T° fusion = 363°C 0.02 M Ni +2 C(Ga+3) at = 80.1% ± 3%

Gallium 68 Ni 3 Ga 4, T° fusion = 542°C Ni 2 Ga 3, T° fusion = 895°C NiGa 4, T° fusion = 363°C 0.02 M Ni +2 C(Ga+3) at = 80.1% ± 3%

Gallium 68 Ni 3 Ga 4, T° fusion = 542°C Ni 2 Ga 3, T° fusion = 895°C

Gallium M Ni M Ni +2 Δt = 5 min C(Ga +3 ) at = 84.7 % ± 3.5 % C(Ga+3) at = 80.1% ± 3% 0.03 M Ni +2 Le dépôt n’y a pas adhéré C(Ga +3 ) at = 86.7 ± 8.1 Δt = 10 min Δt = 15 min Le dépôt n’y a pas adhéré Pour avoir moins de gallium dans le dépôt, il faut soit diminuer la tension soit augmenter un peu la concentration en Ni entre 0.02 mol/L et 0.03 mol/L

Merci de votre attention