PRESENTATION SESSION ARV Pr Innocent Pierre GUISSOU Dr Estelle YOUL Février 2013

2 SESSION 1: 15h30 – 17h30 1.Pharmacothérapeutique : propriétés pharmacologiques des médicaments des 03 maladies 2.Classes et présentations pharmaceutiques des ARV Semaine 1 – J1 – Lundi 4 Fév.

Semaine 1 – J2 – Mardi 5 Fév. 3 SESSION 2: 08h h 3. Propriétés pharamacologiques par groupe d’ARV -Pharmacocinétique pratique -Mécanisme d’action -Effets pharmacologiques -Interactions

LES ARV : DIFFERENTES CLASSES ET PRESENTATIONS Pr Innocent Pierre GUISSOU Dr Estelle YOUL Février 2013

OBJECTIFS 5 1.Décrire les supports pharmaco-thérapeutiques de la PEC par les médicaments ARV 2.Classer les différents groupes de médicaments ARV 1.Préciser les différentes molécules commercialisées par groupe.

6 PLAN INTRODUCTION I. RAPPELS PHYSIOPATHOLOGIQUES II. CLASSES D’ARV III. PRESENTATIONS PHARMACEUTIQUES CONCLUSION

7 PLAN INTRODUCTION I. RAPPELS PHYSIOPATHOLOGIQUES II. CLASSES D’ARV III. PRESENTATIONS PHARMACEUTIQUES CONCLUSION

8 Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH) de type 1 et 2 : lentivirus appartenant à la famille des retroviridae. VIH 1 : type prédominant à l’échelle mondiale Rétrovirus, du fait de la présence de transcriptase inverse, ayant la propriété de “rétrotranscrire” le matériel génétique viral (ARN) en ADN, appelé proviral. INTRODUCTION (1)

9 Infection par le VIH : -induction d’un déficit immunitaire d’apparition lente et progressive et d’évolution chronique ; -exposition de l’organisme à des infections opportunistes ; -entraînant en l’absence de PEC, la mort du malade. INTRODUCTION (2)

10 A ce jour : aucun traitement n’élimine totalement le virus. PEC/ARV de l’infection à VIH : -réduction du taux de morbidité et de mortalité -retarde l’évolution vers le SIDA -accroissement de la durée de survie -amélioration de la qualité de vie de l’individu. INTRODUCTION (3)

Les ARV = molécules de synthèse natures chimiques variées utilisées pour combattre les rétrovirus en général, le VIH en particulier. Les ARV disponibles actuellement sont des virustastiques qui agissent sur le VIH en interférant avec son cycle de reproduction. INTRODUCTION (4)

12 PLAN INTRODUCTION I. RAPPELS PHYSIOPATHOLOGIQUES II. CLASSES D’ARV III. PRESENTATIONS PHARMACEUTIQUES CONCLUSION

I. RAPPELS : STRUCTURE DU VIH

Ce sont les cellules présentant des récepteurs CD 4 à leur surface -lymphocytes TCD4 (90% des cellules infectées) récepteurs+corécepteurs (CCR5, CXCR4) -monocytes/macrophages (5 à 7%) -cellules folliculaires dendritiques (ne sont pas productrice de virus) -cellules de Langerhans -cellules micro-gliales du cerveau I. RAPPELS : CELLULES CIBLES

I. RAPPELS:CYCLE DE REPLICATION DU VIH Fixation Pénétration Décapsidation Fixation Pénétration Décapsidation

RAPPELS HISTORIQUES Début années 80Découverte du VIH (VHI-1, VHI-2) 1987AZT, Azidothymidine, Zidovudine Premier médicament antirétroviral (AMM) Monothérapie 1990 (1 ére classe) Introduction des Analogues nucléosidiques Inhibiteurs de la transcriptase inverse (INTI) Bithérapie 1996 (2 éme et 3 éme classe) Développement des Inhibiteurs de la protéase (IP) et des Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Trithérapie (Nouvelles classes) Développement de nouvelles molécules et de nouvelles classes : Inhibiteurs de fusion (IF), Inhibiteurs de l’Intégrase et les Inhibiteurs de la maturation.

Le bévirimat ou PA 457 (laboratoire Myriad), est un inhibiteur de la maturation du VIH : - peu biodisponible, diffusant mal dans l’organisme ; -non actif chez certaines personnes (raisons génétiques); -réponse antivirale assez faible notamment chez ceux qui ont un virus résistant aux inhibiteurs de la protéase. Actuellement, aucune molécule de cette nouvelle classe thérapeutique des inhibiteurs de la maturation n’est disponible. RAPPELS HISTORIQUES

RAPPELS PHYSIOPATHOLOGIQUES 18 Où en est on aujourd’hui avec la commercialisation des ARV? Quelles sont les différentes classes d’ARV? Quelles sont les molécules commercialisées ? Quelles sont les présentations disponibles ?

19 PLAN INTRODUCTION I. RAPPELS PHYSIOPATHOLOGIQUES II. CLASSES D’ARV III. PRESENTATIONS PHARMACEUTIQUES CONCLUSION

20 Il existe plusieurs critères de classification. -Chimique -Pharmacologique -Thérapeutique : Actifs sur VIH1, VIH1 et 2 Le critère pharmacologique qui tient compte du support d’action est le plus utilisé. II-CLASSES D’ARV (1)

21 Les inhibiteurs de la transcriptase inverse (INTI, INtTI, INNTI) Les inhibiteurs de la protéase virale (IP) Les inhibiteurs de fusion (IF) et les inhibiteurs du co-recepteur CCR5 Inhibiteurs de l’intégrase II-CLASSES D’ARV (2)

22 Les inhibiteurs de la transcriptase inverse Cette classe comprend : - Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) - Les inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse (INtTI) - Les inhibiteurs non nucléosidiques de transcriptase inverse (INNTI) II-CLASSES D’ARV (3)

23 Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)  Ce sont des analogues des nucléosides naturels.  Les nucléosides naturels: -Thymidine, -Adénosine, -Cytidine, -Guanosine  Antagonisme compétitif (analogie du pharmacophore) II-CLASSES D’ARV (4)

les INTI et leurs analogues DENOMINATIONANALOGUE ZIDOVUDINE ou azidothymidineTHYMIDINE STAVUDINETHYMIDINE LAMIVUDINECYTIDINE EMTRICITABINE (d é riv é fluor é de la lamivudine) CYTIDINE TENOFOVIRADENOSINE DIDANOSINEADENOSINE ABACAVIRGUANINE II-CLASSES D’ARV (5)

25 Formule chimique Zidovudine (AZT) 3'-Azido-3'-deoxythymidine ou Azidothymidine (AZT) LES INTI II-CLASSES D’ARV (6) THYMIDINE

26 Formule chimique stavudine (d4T) 2',3'-Didehydro-3'-deoxythymidine ou 3'-deoxy-2'-thymidinene (D4T) LES INTI II-CLASSES D’ARV (7) THYMIDINE

27 Formule chimique lamivudine (3TC) 3'-thia-2',3'-dideoxycytidine; 3TC LES INTI II-CLASSES D’ARV (8) CYTIDINE

28 Abbréviations, Noms chimiques des autres INTI II-CLASSES D’ARV (9) DCIAbréviation, nom chimique Nucleoside reverse transcriptase inhibitors Zalcitabine DDC; dideoxycytidine Lamivudine 3TC; dideoxythiacytidine Abacavir ABC; cyclopropylaminopurinylcyclo pentene Tenofovir disoproxil fumarate TDF; phosphinylmethoxypropylade nine (PMPA) EmtricitabineFTC; fluorooxathiolanyl cytosine

29 Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)  Ce ne sont pas des analogues des nucléosides naturels.  Efavirenz (EFV)  Névirapine (NVP)  Etravirine (EVR)  Rilpivirine (RPV) II-CLASSES D’ARV (10)

30 Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) II-CLASSES D’ARV (11) Ce sont des molécules structurellement et chimiquement non apparentées entre elles.

31 Certains sont des peptidomimétiques -Indinavir : IDV -Saquinavir : SQV -Ritonavir : RTV -Lopinavir = LPV (analogue structurel du ritonavir) -Atazanavir = ATV II-CLASSES D’ARV (12) Les inhibiteurs des protéases (IP)

32 D’autres non peptidiques: - Nelfinavir : NFV - Amprénavir (APV) et fosamprenavir = N,N- disubstituted (hydroxyethyl) amino sulfonamide non peptidique (Adkins and Faulds, 1998) - Tipranavir : TPV II-CLASSES D’ARV (13) Les inhibiteurs des protéases (IP)

33 Les inhibiteurs des protéases (IP) II-CLASSES D’ARV (14) -Lopinavir = analogue structurel du ritonavir

34 Les inhibiteurs des protéases (IP) II-CLASSES D’ARV (15) Saquinavir Indinavir Amprénavir Lopinavir

35 Les inhibiteurs des protéases (IP) II-CLASSES D’ARV (16) Ritonavir Nelfinavir Atazanavir Fosamprenavir

36 Autres classes -Les inhibiteurs de l’entrée -Inhibiteurs de fusion : Enfuvirtide, peptide synthètique de 36 acides aminés -Inhibiteurs de l’interaction avec le corécepteur CCR5 : maraviroc - Les inhibiteurs de l’intégrase: raltégravir II-CLASSES D’ARV (17)

37 MOLECULES ANTIRETROVIRALES (1) GROUPES PHARMACOLOGIQUES CIBLE D’ACTION MOLECULES ET ABBREVIATIONS Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) Transcriptase inverse zidovudine (AZT) Didanosine (ddI) Lamivudine (3TC) Stavudine (d4T) Abacavir (ABC) Emtricitabine (FTC) Inhibiteurs nucléotidiques trancriptase inverse (INtTI) Ténofovir disoproxil fumarate (TDF) Inhibiteurs non nucléosidiques de la trancriptase inverse (INNTI) Névirapine (NVP) Efavirenz (EFV) Etravirine (EVR) Rilpivirine (RPV)

38 MOLECULES ANTIRETROVIRALES (2) GROUPES PHARMACOLOGIQUES CIBLES D’ACTION MOLECULES ET ABBREVIATIONS Inhibiteur de l’intégrase (IT) Intégrase virale Raltégravir Inhibiteurs de la protéase (IP) Protéase virale Saquinavir (SQV) Ritonavir (RTV) Lopinavir–ritonavir (LPV/r) Indinavir (IDV) Nelfinavir (NFV) Darunavir (DRV) Inhibiteur de l’entrée du virus Gp41 (protéine virale) Enfuvirtide (T20) Corécepteur CCR5 Maraviroc CELSENTRI

39 PLAN INTRODUCTION I. RAPPELS PHYSIOPATHOLOGIQUES II. CLASSES D’ARV III. PRESENTATIONS PHARMACEUTIQUES CONCLUSION

PRESENTATIONS 40 Quelles sont les molécules commercialisées ? Quelles sont les présentations disponibles ? Présentations par classes d’ARV: -INTI -INtTI -INNTI -IP -Inhibiteurs d’entrée -Inhibiteurs d’intégrase

PRESENTATIONS ADULTES 41 PRESENTATIONS

42 INTI Inj 200mg Fl/20ml IVL (1H) : 1 à 2 mg/kg toutes les 4H

43 INNTI

44 INHIBITEURS DES PROTEASES

45 Inhibiteurs de l’intégrase Inhibiteurs du corécepteur CCR-5

46 INHIBITEUR DE FUSION

47 QUELQUES ASSOCIATIONS Associations Médicamenteu ses Lopinavir+ Ritonavir (LPV/r) 3TC+d4T ZDV+3TC Dosage (mg)133,3+33, Classe thérapeutique IPINRT Nom commercial Kaletra ® (Abbott) Aluvia ® (Abbott) Combivir ® (GSK) Dose journalière 6222

48 QUELQUES ASSOCIATIONS Associations Médicamenteu ses ZDV+3TC+NV P ABC+3TC+ZD V 3TC+d4T+NVP Dosage (mg) Classe thérapeutique INTI + INNTIINTIINTI + INNTI Nom commercial Trizivir ® (GSK) Dose journalière 2222

49 QUELQUES ASSOCIATIONS Associations Médicamenteus es TDF + FTC + EFV TDF + FTCABC + 3TC Dosage (mg)300 / 200 / 600 mg 300 / 200 mg600 / 300 mg Classe thérapeutique INRT + INNRTINTI Nom commercial ATRIPLA BMS et Gilead Truvada ® (Gilead) Kivexa ® Dose journalière 111

PRESENTATIONS PEDIATRIQUES 50 PRESENTATIONS

PRESENTATIONS PEDIATRIQUES : INTI ARV (Abréviation) Compagnie (nom commercial) Dosage/forme pharmaceutique Présentation Zidovudine GSK (Retrovir ® ) 10mg/ml solution buvable. Flacon 200ml Cipla (Zidovir ® ) 50mg/5ml solution buvable. Flacon 100ml Antivir ® 10mg/ml sirop.Flacon 60ml/200ml Combinopharm 50mg/5ml solution buvable. Flacon 200ml Lamivudine GSK (Epivir ® ) 10mg/ml solution buvable. Flacon 240ml Cipla (Lamivir ® ) 10mg/ml solution buvable. Flacon 100ml Lamivir ® 10mg/ml sirop.Flacon 60ml Didanosine BMS (Videx ® )poudre: 2g de principe actif vendu en flacon pour reconstitution avec de l’eau et des anti-acides.

AUTRES INTI  Stavudine (d4T) Poudre pour Suspension buvable 5 mg/5ml  Stavudine (d4T) Gélule 15mg  Abacavir (ABC) Sirop 100 mg/5 ml  Emtricitabine (FTC) Sirop 10 mg/ml PRESENTATIONS PEDIATRIQUES

PRESENTATIONS PEDIATRIQUES : INNTI ARV (Abréviation) Compagnie (nom commercial) Dosage/forme pharmaceutique Présentation Efavirenz Merck&Co., Inc (Stocrin ® ) 50mg comp 200mg gélules Boîte de 30 Boîte de 90 Nevirapine Viramune ® 10mg/ml suspension. Flacon 240ml Cipla (Nevimune ® ) 50mg/5ml suspension. Flacon 100ml & 25ml (PTME)

PRESENTATIONS PEDIATRIQUES : IP ARV (Abréviation) Compagnie (nom commercial) Dosage/forme pharmaceutique Présentation Ritonavir Abbott (Norvir ® ) 80mg/ml solution buvable. Flacon 450ml (5x90ml) Ritonavir + Lopinavir Abbott (Kaletra ® ) 20mg+80mg/ml solution buvable. Flacon300ml (5x60ml) NelfinavirRoche (Viracept ® ) 50mg/g, poudre pour suspension. Flacon 144g

Associations à dose fixe D4T + 3TC + NVP Comprimé 6 mg + 30 mg + 50 mg (Cipla) D4T + 3TC + NVP Comprimé 12 mg + 60 mg mg (Cipla) D4T+3TC+NVP Comprimé 5 mg + 20 mg + 35 mg D4T+3TC+NVP Comprimé 10 mg + 40 mg + 70 mg PRESENTATIONS PEDIATRIQUES

Associations à dose fixe AZT+ 3TC comprimé 60mg + 30mg AZT + 3TC + NVP comprimé 60mg + 30mg + 50mg ABC + 3TC comprimé 60mg + 30mg ABC + AZT + 3TC comprimé 60mg + 60mg + 30mg PRESENTATIONS PEDIATRIQUES

Plusieurs groupes pharmacologiques d’ARV dont certains peu fournis en molécules. Connaissance des propriétés pharmacologiques des ARV pour comprendre les bases des associations. Principes des associations : Recherche d’efficacité : synergie d’effet thérapeutique, éviter les résistances Recherche de la tolérance : éviter la majoration des toxicités. CONCLUSION

58 Merci pour votre attention