Immunité acquise ou adaptative Immunité naturelle versus Immunité acquise ou adaptative Définition (tentative) :réactions immunitaires qui fonctionnent sans connaissance préalable et spécifique de l’Ag. Autrefois considérée comme « non spécifique », (concept à préciser) première ligne de défense en attendant que l’immunité acquise s’installe faisant appel à des mécanismes « passifs », mécaniques et chimiques Phylogénétiquement la plus ancienne (invertébrés et même plantes.

Aujourd’hui, l’immunité naturelle : Est bien une première phase de défense, en attendant la mise en jeux de l’immunité adaptative, immunité qu’elle induit et qu’elle pilote pour la meilleure adaptation au type de l’agression « L’immunité adaptative brûle au feux de l’immunité innée »

Evolution d’une maladie infectieuse bégnine Contamination virale Symptomes Restitutio ad integrum incubation Lésions tissulaires virales Réaction inflammatoire temps 5 - 10 Immunité innée Immunité acquise

Cellule souche Un double système,cellulaire et moléculaire de reconnaissance de l’antigène Bourse de Fabricius Ou moelle osseuse Organe de différenciation thymus B cell CD3 T cell TCR BcR = immunoglobulines Récepteurs clonaux Peptide issu de l’antigène MHC Antigène entier Antigène (protéine bactérienne)

I - Les grands principes classiques (1955 – 1980) 1°) clonalité de la réponse spécifique : régulations Ag par Ag Spécificité pré-établie Mémoire Persistance clonale Tolérance au soi Délétion clonale

Spécificité Mémoire symptomes Symptomes symptomes Tolérance au soi 1° Contamination virale 2° Contamination Même virus symptomes 2° Contamination Autre virus Symptomes symptomes Spécificité Mémoire Tolérance au soi

C’ L’immunité innée : une première ligne de défense un activateur et un pilote de l’immunité acquise Barrières de 1° ligne ; défenseurs « passifs » mécaniques épithéliums ciliaires… chimiques mucus respiratoire, salive, défensines…… Défenseurs de 2°ligne : perçoivent l’agression puis s’activent (Voie principale : Ag+Ac) humoraux lyse directe des pathogènes Voie des lectines PAMPs C’ Voie alterne C3 sur PAMPs Chemotaxis (cellules inflammatoires) Pathogen Associated Molecular Patterns Opsonisation des pathogens Coagulation / fibrinolysis Limite l’nfection Facteurs chemotactiques Kinines Vasodilatation et perméabilité

agression Détection Identification de l’agresseur Elimination Immunité naturelle (immédiate) Immunité spécifique Tardif (>10j) Détection Identification de l’agresseur Protection et élimination Non spécifique Elimination (spécifique) de l’agresseur Réparations tissulaires

Warning the immune system : Stranger vs. Danger

Recognition of a stranger bacteria virus parasite Pathogens Associated Molecular Patterns (PAMPs) Pattern Recognition Receptors Immune cells : dendritic cells & macrophages NK cells T & B cell subsets

: De l’immunité innée à l’immunité acquise Active oriente et attenue Mémoire spécifique protection Senseurs (multiples) recepteurs specifiques de l’Ag (mutation-selection) Variétés limitées mais Distribution clonale agresseur

Les multiples niveaux de régulation des réponses immunes En passant de l’immunité innée à l’immunité adoptive 1°) Immunité innée : L’avertissement du Système immunitaire : Les récepteurs extra et intracellulaires des motifs de pathogènes 2°) Le réseau régulateur central de l’immunité adaptative : cytokines, cellules dendritiques et sous populations lymphocytaires T 3°) cellules T régulatrices et les réseaux cellulaires : les Cellules NKT 4°) Les réseaux de régulateurs intracellulaires. 5°) Le futur a déjà commencé, les microARN ; la biologie des systèmes complexes

Les récepteurs de l’immunité innée (Pattern Recognition Recepteurs) Récepteurs «  senseurs » de la surface cellulaire : TOLL-R détectent des motifs bactériens et viraux Récepteurs « senseurs » de l’intérieure de la cellule : NOD’S détectent des motifs bactériens ou viraux Les Récepteurs de « capture de l’antigène «  = Lectine de type C

The TOLL like Receptors in mammals Single stranded RNA NFkB inflammation

Discrimination between lipopeptide recognition by heterodimeric TOLL-L Receptors

Models for microbe detection by Toll like Receptors

Belong to the LRR family made Of multiple LRR modules of 24 Ligand-induced TLR dimers Belong to the LRR family made Of multiple LRR modules of 24 residues XLXXLXXLXLXXNXLXXPXXFX

TLRs inhibitors Surface receptors Intracelluler signaling pathway

TLRs signaling pathways and apoptosis

Negative regulation of Toll-like receptors 1°) Soluble decoy receptors TLR2 TLR4 2°)Intracellular negative receptors MyD88 spliced, IRAKM, SOCS1, NOD2, PI3K, TOLLIP, A20 3°) Transmembrane negative regulators ST2, SIGIRR (TIR),TRAILR 4°) Degradation of TLRs TRIAD3A 5°) Induced apoptosis of stimulated cells

Diseases mediated by Toll-like receptors Septic shock Lethal encephaltis Severe malaria candidiasis Agent Bacteria West Nile Virus Plasmodium Candida Alb. TLR mechanism infectious TLR4 TLR3 TLR9 TLR2 Hyper acute inflamm Double stranded virus Malaria pigment hemozoin C.A. binds the R. & induce immune suppress autoimmune EAE SLE Diabetis Cardiomyoathy atherosclerosis Bordatella pertussis Undetermined TLR4 TLR9 TLR2,3,4,9 TLR4 Pertussis tox recruit autorea T cells Chromatin IgG complexes => B cells T cell activ by TLRs DC present heart Ags Local inflamm<; Chronic inflamm. Asthma Chronic obstruct. pulm. Dis. Undetermined bacteria TLR4 TH2 response Local inflammation

Les récepteurs de l’immunité innée (Pattern Recognition Recepteurs) Récepteurs «  senseurs » de la surface cellulaire : TOLL-R détectent des motifs bactériens et viraux Récepteurs « senseurs » de l’intérieure de la cellule : NOD’S détectent des motifs bactériens ou viraux Les Récepteurs de « capture de l’antigène «  = Lectine de type C

NBS-LRR family of proteins Caspase activating & recruiting domain Nucleotide binding site Leucin rich repeat Pyrin domain baculoV inhib. Of apopt .prot. Repeat Activation domain Chamaillard et al, Cell Microbiol, 5, 581

bacteria TLRs TNFa INFg Model for Cytosolic surveillance in the mucosae (Chamaillard et al. 2003) bacteria PG PG Nod2 Nod1 NFkB NFkB Bacterial or Viral components TLRs TNFa INFg Cytokines NFkB Nod2 MHC & Ag present

Les multiples niveaux de régulation des réponses immunes En passant de l’immunité innée à l’immunité adoptive 1°) L’avertissement du Système immunitaire : Les récepteurs De danger ( = de motifs des pathogènes) ; extra et intracellulaires 2°) Le réseau régulateur central de l’immunité adaptive : cytokines, cellules dendritiques et sous populations lymphocytaires T 3°) cellules T régulatrices et les réseaux cellulaires : les Cellules NKT 4°) Les réseaux de régulateurs intracellulaires. 5°)Le futur a déjà commencé Petits ARN et biologie des systèmes complexes

Les récepteurs de l’immunité innée (Pattern Recognition Recepteurs) Récepteurs «  senseurs » de la surface cellulaire : TOLL-R détectent des motifs bactériens et viraux Récepteurs « senseurs » de l’intérieure de la cellule : NOD’S détectent des motifs bactériens ou viraux Les Récepteurs de « capture de l’antigène «  = Lectine de type C

ICAM-3 - DC-SIGN Required for primaryT cell activation Resting virgin T cells LFA-1 ICAM-3 DC-SIGN (ICAM-3 Grabbing Non-integrin) 44 kDa Ctype lectin like distal domain (CA² depdt. Mannose binding) + 7 tandem repeat (23 residues) Identical to gp120 binding C lectin in placenta DC sign gene form a cluster with CD23 on 19p13 DC-SIGN Activated DC

Resting or activated endothelium DC-SIGN – ICAM-2 interaction mediates DC migration to peripheral and lymphoid tissues Blood flow DC-SIGN ICAM-2 Resting or activated endothelium tissue

DC-SIGN enhances trans – HIV Infection of T cells Mucosal epithelium T cell ICAM-3 Lymph node CD4 HIV DC-SIGN Circulating Activated DC

Les Récepteurs de « capture de l’antigène » = Lectines de type C (=CLRs) DC-SIGN spécifique de Lewis, GLcNachigh mannose reconnaît de nombreux motifs bactériens et bactériens (HIV), HCV, MTuber, H Pilory Langerin Mannose – R Lie HIV1 Dectin 1 : reconnaît les Glycans sur les champignons et levures Macrophage mannose-R Large specidicités pour les motifs fungiques et viraux. Initie la phagocytose et l’inflammation Mannon binding lectine : collectine soluble, reconnaît les pathogènes dans les liquides

Lectines de type C : Fortes redondances pour leurs cibles Distribution cellulaire des récepteurs très variable Capturent l’antigène de façon variable et contribuent de façon variable à la réponse. Ex : certains favorisent la capture et la dégradation de l’Ag, et l’inhibition; d’autres la bonne activation CLRs et TLRs signalent CLRs + TLrs => activation CLRs seuls => Tolérance Importance des résidus sucrés de l’Ag pour orienter la réponse

The border between innate and adoptive immune reaction NODs

Cytokines & the T helper cell lineages

The 3 signals model for T cell functional polarization

Immature and Mature DCs

Modèles de maturation des cellules dendritiques Modèle des Sous-poplations distinctes Modèle de différenciation séquentielle Modèle du Précurseur unique

Cellules et récepteurs: Transition de l’immunité innée à l’immunité adaptive Macrophages R Nkcell R inhibitor activator Macrophages monocytes TLL-R Cytosolic R NK PRRs iNKT TCR BCR Antigène DC T B lymphocytes

Immunité innée : 2° ligne ; cellules et leurs récepteurs Premiers sur place Explosion oxydative Phagocytose +++++ Après quelques heures Secrètent cytoK. Inflammatoires Phagocytose +++ Présentent l’Ag Cytokines, facteurs de differentiation Molécules de co-activation Killers Secretion INF et cytokines inflam. Reconnaissent le soi manquant polynucléaires macrophages C. Dendritiques NKC B T lymphocytes

Dendritic cells are equipped to ingest living, apoptotic and necrotic cells Immune complexes Osponized live or dead cells Necrotic cells Toll R FcR CR3/4 PSR CD36 aVb5 CD91 Apoptotic cells

L’apoptose des cellules inflammatoires : Un phénomène majeur de régulation + Elimine les granulocytes puis les mono/macrophages des tissus inflammatoires (système Fas/Fas-L & NFKB?) + Régule aussi les cellules T pro-inflammatoires : Peut dévier une réponse immune vers tel ou tel état inflammatoire (TH1 TH2) Est requise pour arrêter une inflammation T dépendante (système CD47 & BH3 only)

Perte de l’homéostasie intestinale par TLR9 et l’ADN de bactéries commensales État stationnaire

Les multiples niveaux de régulation des réponses immunes En passant de l’immunité innée à l’immunité adaptative 1°) L’avertissement du Système immunitaire : Les récepteurs De danger ( = de motifs des pathogènes) ; extra et intracellulaires 2°) Le réseau régulateur central de l’immunité adaptive : cytokines, cellules dendritiques et sous populations lymphocytaires T 3°) cellules T régulatrices et les réseaux cellulaires : les Cellules NKT 4°) Les réseaux de régulateurs intracellulaires. 5°)Le futur a déjà commencé Petits ARN et biologie des systèmes complexes

Cellules i.NKT ( I ) Treg et iNKT sont les 2 populations cellulaires les plus efficaces pour parer à l’autoimmunité Elles travaillent différemment mais peuvent travailler indépendament ou coopérer. iNKT : 0,2 % des cellules du sang périphérique iNKT Equipées de récepteurs NK (CD161) Et d’un TCR invariant Va14 (24)-Ja18, Vb11 Qui reconnaît un Ag glyco-lipidique présenté par CD1d ( aGalactosyl-Ceramide) Deux sous populations phénotypiques et fonctionnelles: CD8-/ CD4+ (50%) et CD4- CD8- (50%) CD4+ induces TH1 and TH2 cytokines CD4- CD8- induces TNF-a and INF-g

Antigènes glyco-lipidiques reconnus par les TCR des iNKT Extrait d’éponge de mer Glycosphingolipides bactériens (natural ligand ?) Glycosphingolipide endogène (lysosomial) : isoglobotrihexosylceramide

CD1d : les molécules HLA de classe I non polymorphes, présentatrices d’ antigènes glyco-lipidiques aGalCer Béta 2 microglobuline

La décharge cytokinique des NKT Et ses conséquences fonctionelles Les iNKT rejettent des bouffées de cytokines… …et influencent les fonctions de Multiples types cellulaires

FiN