MYOZYME® (alpha-glucosidase) Suivi et Recommandations Dr Elsa Guiller Pharmacien assistant, GH Pitié-Salpêtrière, Paris Service Pharmacie, Dr P.Tilleul Secteur Dispensation Contrôlée, Dr MH.Fievet 26/09/2013: Congrès ABCPH

Indication AMM centralisée obtenue le 29/03/2006 : Traitement enzymatique substitutif (TES) à long terme chez les patients ayant un diagnostic confirmé de maladie de Pompe (déficit en α-glucosidase acide) => Forme infantile ou tardive de la maladie de Pompe Les bénéfices de Myozyme®, pour les patients atteints de la forme tardive de la MP n’ont pas été établis

HAS : avis de la Commission de Transparence (CT) Avis du 20 septembre 2006 : => Forme infantile : SMR important et ASMR de niveau II => Forme tardive : SMR insuffisant Avis du 16 juin 2010 : SMR faible et une ASMR de niveau IV AMM modifiée : «Chez les patients atteints de la forme tardive de la maladie de Pompe, l’évidence d’une efficacité est limitée» Avis du 9 Janvier 2013 : => SMR reste faible dans le traitement de la forme tardive et ASMR reste niveau IV => RECOMMANDATIONS: évaluation annuelle de tous les patients traités par MYOZYME dans la forme tardive

Mécanisme d’action Dans la maladie de Pompe : Anomalies du gène GAA => dysfonctionnement de l'alpha glucosidase acide. => processus de dégradation du glycogène perturbé => accumulation de glycogène dans les lysosomes des cellules de différents organes (cœur, foie, muscles...). Myozyme® : forme recombinante de l’alpha-glucosidase acide = enzymothérapie substitutive

Modalités de Prescription Médicaments à prescription restreinte dans la catégorie : Médicaments Réservés à l’usage Hospitalier => prescription par un médecin hospitalier « Le traitement par Myozyme® doit être supervisé par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge de patients atteints de la maladie de Pompe ou d’autres maladies métaboliques héréditaires ou neuromusculaires » => administration en milieu hospitalier : - hospitalisation de jour - hospitalisation complète

Modalités de Prescription Prescription initiale : Nom du centre de référence (CR) qui a été consulté. Renouvellement d’ordonnance : Aucune mesure particulière n’est requise . Comment avoir la preuve que la prescription initiale a été validée par un centre de référence compétent (ou son réseau) ? La structure dans laquelle le patient est hospitalisé héberge le CR => l’ordonnance est un élément de preuve suffisant Le patient est hospitalisé dans une structure n’hébergeant pas le CR => Document indiquant que la prescription initiale a été validée par un CR ou CC. Selon : Les médicaments orphelins - Comment les prescrire? Comment les dispenser? Document ARS, APHP

Modalités de Prescription Liste I, Hors-GHS (Arrêté du 2 avril 2012) Validation par le centre de référence ou centre de compétence Médicament orphelin (14/02/2001) CJP: Comité de la Juste Prescription (APHP) Principaux centres de référence concernés par la prescription du MYOZYME®: Maladies héréditaires du métabolisme / Maladies neuromusculaires Strasbourg, Bordeaux, Lille, Fort-de-France, Saint-Pierre, Nantes, Marseille/Nice, Lyon, Saint-Etienne, Nancy, APHP (5)

CJP (Comité de la Juste Prescription)

CBUS 2013

POSOLOGIE / ADMINISTRATION 1 flacon de MYOZYME® = 50 mg 20 mg/kg toutes les 2 semaines Soit : pour un adulte de 70 kg : 1400 mg = 28 Flacons Stockage du Myozyme® non reconstitué : entre 2 et 8°, à l’abri de la lumière Conditionnement non adapté au traitement chez l’adulte (forme pédiatrique) Reconstitution contraignante : nb de flacons +++, temps ++ Forme adulte non possible : problème de stabilité

POSOLOGIE / ADMINISTRATION Populations particulières => Population pédiatrique et personnes âgées : pas de mesure spécifique => Insuffisance rénale ou hépatique : aucune posologie spécifique

POSOLOGIE / ADMINISTRATION Perfusion intraveineuse vitesse d’administration progressive: Début: débit de 1 mg/kg/h de 2 mg/kg/h toutes les 30 minutes Max: 7 mg/kg/h. Un filtre en ligne de 0,2 micron doit être utilisé pour l’administration. (Nature protéique du produit)

PREPARATION (quelques éléments clés) Reconstitution : EPPI (10,3 ml) vol reconstitué = 10.5 ml = 5 mg/ml Dilution : Nacl (0,9 %) C finale recommandée dans les poches de perfusion : entre 0,5 mg/ml et 4 mg/ml Stabilité de la solution diluée : 24h entre 2°C et 8°C à l’abri de la lumière. Utilisation d’une technique aseptique Le tableau ci-dessus présente les volumes de perfusion utilisés dans le cadre des essais cliniques

SURVEILLANCE PENDANT LA PERFUSION Immédiatement, toutes les 30 min et 30 min après la fin : TA Température Fréquence cardiaque Fréquence respiratoire Surveillance après chaque perfusion Détection d’éventuels EI Durée = déterminée par le médecin ; Recommandations : ~ 2h

MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS D’EMPLOI Hypersensibilité / réactions anaphylactiques : Des réactions anaphylactiques graves avec menace du pronostic vital (chocs anaphylactiques) ont été rapportées => mesures médicales d'urgence appropriées : dispositif de réanimation cardio-respiratoire doit être immédiatement disponible lorsque Myozyme® est administré. => En cas de réactions anaphylactiques ou d’hypersensibilité sévère : arrêt immédiat de la perfusion

MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS D’EMPLOI Réactions associées à la perfusion (RAP) : = Tout EI associé survenant pendant la perfusion ou au cours des heures qui la suivent Facteurs semblant augmenter le risque de RAP : (surveillance étroite) - dose plus élevée (40 mg/kg) - titres d’anticorps IgG élevés chez les enfants - Ac IgE chez les patients traités - pathologie aiguë (par exemple pneumonie, sepsis) au moment de la perfusion - débits de perfusion élevés - fonctions cardiaque et respiratoire affaiblies => Réduction du débit de la perfusion, interruption temporaire de la perfusion ou prémédication: AH et/ou d’antipyrétiques oraux et/ou de corticoïdes

MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS D’EMPLOI Immunogénicité Dans les études cliniques, la majorité des patients a développé : des anticorps IgG anti alpha- glucosidase (généralement dans les 3 1ers mois de tt) => séroconversion attendue chez la plupart des patients traités par Myozyme® => SURVEILLANCE régulière +++ Chez les patients présentant des réactions d’hypersensibilité: Présence éventuelle d’anticorps IgE anti-alpha alglucosidase Les patients développant ces Ac = risque accru de survenue de RAP en cas de reprise du traitement. => surveillance plus étroite durant l’administration de Myozyme®.

MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D’EMPLOI Réactions à médiation immunitaire Réactions cutanées sévères, probablement à médiation immunitaire => lésions cutanées ulcéreuses et nécrosantes. Un syndrome néphrotique a été observé chez quelques patients présentant un titre d'IgG élevé => Recommandation: examen des urines régulier chez ces patients Surveillance +++ : détecter tout signe de réactions systémiques à médiation immunitaire impliquant la peau et d'autres organes En présence de réactions : interruption du traitement + tt médical approprié.

SUIVI CLINIQUE DES PATIENTS (Adultes) SOUS MYOZYME® Suivi tous les 6 mois par un centre de référence * : Visite annuelle: => évaluation musculaire et respiratoire exhaustive, standardisée et validée Visite médicale (entre 2 évaluations annuelles) : =>épreuves respiratoires classiques, mesure de la fonction motrice et test de marche de 6 min pour les patients ambulatoires. * Recommandations du Comité d’Evaluation du Traitement de la maladie de Pompe / Modalités d’utilisation de l’alpha-glucosidase: Janvier 2008

COUT DU TRAITEMENT 575 € HT le flacon Par cure, pour une posologie de 20 mg/kg , selon le poids du patient 20 kg à 80 kg : 4 600 à 18 400 € Coût annuel: 1 dose/15 jours 119 600 à 478 400 €

GH PITIE-SALPETRIERE : Patients sous MYOZYME Cohorte de 11 patients en 2013 (forme adulte MP) 7 H / 4 F ~ 310 flacons / 2 semaines, soit 28 flacons / patient 178 250 € / 2 sem. => 4 991 000 € / an

ENJEUX SUIVI / QUALITE / ADMINISTRATION ENJEUX MEDICO-ECONOMIQUE MAJEURS des traitement orphelins => Médicament très couteux / Service Rendu

Maladie de Pompe: Nouvelles pistes thérapeutiques BMN-701 = forme recombinante de l'alpha-glucosidase acide humaine (GAA) associée à l'IGF2 (améliore la pénétration de l'alpha-glucosidase recombinante dans les lysosomes des cellules musculaires). Alternative au traitement par Myozyme®. Essai international : 2 centres de référence Maladies neuromusculaires français (Hôpital de I´Archet à Nice et Institut de Myologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière à Paris). Essai de phase 1/2 : 30 personnes, forme tardive de la maladie de Pompe Dose à 20 mg/kg ttes les 2 sem pendant 6 mois

Nouvelles pistes thérapeutiques Enzyme recombinante de nouvelle génération : Nouvelle méthode de fabrication de l'alpha-glucosidase recombinante, qui pénètre mieux jusqu’aux lysosomes. AT 2200 : protéine chaperonne qui stabilise et augmente l'activité de l'alpha-glucosidase recombinante l’essai de phase I/II de l’AT 2200 chez 23 personnes atteintes de maladie de Pompe, montre une bonne tolérance. Thérapie génique : Remplacement du gène GAA anormal pour rétablir l’expression d’une protéine fonctionnelle. Bonne tolérance ; réalisée chez 5 enfants atteints de maladie de Pompe sous ventilation assistée.

Merci de votre attention