Thérapeutiques controversées du choc septique: enseignement des 10 dernières années JF TIMSIT Réanimation médicale CHU Grenoble Inserm U 823 Actualités En Réanimation- Lyon – 21 Nov 2008

EBM and treatment of septic shock No RCT –Antimicrobials –Vasoactive drugs RCT but not in sepsis –Fluid loading (SAFE) –Tight glycemic control –ARDS care –Red pack cells RCT but…many controversies and no definite answers –EGDT –Activated PC –Corticosteroids

Les questions Sepsis ou infection? Sepsis: un seul traitement pour tous ou traitement à la carte? Sepsis: les résultats des études Recherche clinique dans le sepsis: comment gérer les conflits d’intérêt?

« but the list of possible signs is much longer… » Vincent JL and Abraham E 2006

Accuracy of the definition of infection European sepsis project –Kappa coefficient for infection at admission: 0.8 –For ICU acquired infection: 0.7 –Community acquired:0.7, microbiogically documented:0.71 –For site of infection: 0.7 (UTI), 0.9 (neurological) Particularly in the ICU… ? microbiology Abx use

Sepsis sévère Défaillances d’organes: définition ancienne Les défaillances d’organes peuvent être due ou associées à l’infection: –Décompensation aigue de BPCO (Ventilation mécanique et hypotension) –Intoxication médicamenteuse avec inhalation (coma, hypoxie) Pourquoi si tard?

J’ai un sepsis… C’est quoi?  définitions peu précises et reproductibles De quoi?  pas d’homogénéisation et d’harmonisation du bilan, adapté à l’urgence Pourquoi?  Prédisposition mal connue C’est grave?  critères de triage précoce non connus Y a t-il un traitement?  optimisation (précoce, à la carte)

PIRO Vincent & Abraham AJRCCM 2006 …Manque de précision….

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Experimental Phase III Real life??? Sepsis: a dynamic process

Cytokine levels in Human sepsis (adapted from Marshall 2007 – MONARCS trial)

Conclusions Patients with completely resected non–small-cell lung cancer and ERCC1-negative tumors appear to benefit from adjuvant cisplatin- based chemotherapy, whereas patients with ERCC1-positive tumors do not. Il nous faut des biomarqueurs…

Cette infection…..est t’elle identique à celle-là?

Steroids and Drotrecogin Alfa (Activated) for Immunocompetent Adults < 45 y with Shock and DIC due to Early Pneumococcal Pneumonia The“splitter” approach may be preferable to the “clumper” approach to sepsis trials until the entire septic process can be better integrated. (Opal S Pediatr Crit Care 2005)

Annane D et al - Lancet 2005; 365: 63–78

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CRX – AntiTNF CRX

Anti-TNF…really nothing? (MONARC trial (4% decrease in mortality if IL6>1000 nG/ml… Panacek et al – Crit Care Med 2004; 32:217 ) Grass et al – Crit Care Med 2004; 32:2343 (editorial)

Panacek et al - Crit Care Med. 2004:

Dec 2007

Total (fixed effects) 898/ /1332 0R= 0,758 95% CI [ 0,629-0,913] Total (random effects) 898/ /1332 OR= 0,559 95% CI [0,403-0,776] Test for heterogeneity Q = 37,2885, DF = 19, P = 0,0073, I 2 =49,04%

Biais de publication… Laupland - Crit Care Med 2007;35: P<10 -3

TFPI in severe sepsis Abraham E et al- JAMA 2003; hospitals 17 countries Analyse intermédiaire: n=722 PB:38.9% vs TFPI 29.1% P=0.006!!!!

Au nom du petit p…. Combien faut t-il de décès qui change de bras pour que l’essai Prowess ne soit plus significatif…????? PlaceboXigris total DC259 (30.8%) 210 (24.7%) P=0.005 PlaceboXigris total DC251 (29.9%) 218 (25.6%) P=0.06

Prowess 1690 pts/ 11 pays/ 164 sites!!!! Uniquement 6.1% de réduction de DC Analyse intermédiaire Grande variabilité du reste de la prise en charge….non contrôlée… Cette étude est-t-elle généralisable…..?

Evaluating the use of Drotrecogin alfa (activated) in adult severe sepsis: a Canadian multicenter observational study Salmaan Kanji et al. Intensive Care Med (2007);33: Étude sur 1 an - rétrospective - 1/03/03 à 29/02/ centres TTT - mortalité: 45 %

Prowess – a learning curve? Macias et al – Crit care med 2004;32:2385

« CONCLUSIONS: A learning curve appeared to be present within the PROWESS trial … efficacy improved with increasing site experience... Investigational sites may need to require a minimum level of protocol-specific experience to appropriately implement a given trial. …This experience should be an important consideration in designing trials and analysis plans. … » Macias et al – Crit care med 2004;32:2385

On recommence… Prowess shock (Eli Lilly) APPROCCHS (PHRC 2007)

Effective dosing of E5564 in rats depends on the timing of treatment and the route of E. coli infection Solomon SB et al – J Infect Dis 2006; 193: rats!! - Contamination intra-vasculaire ou Intra-bronchique et intra-péritonéale - courbe dose-effet dans les infections intra- vasculaires - Effet persistant en post-traitement (H+1) - Courbe dose-effet inverse! en extra- vasculaire

Phase II Eritoran (E5564) study N=293DC 28 jours (ITT)DC 28 jours (P protoc) DC 28jours (Highest APACHE II) Placebo33.3%34.6%50.9% Low dose 45mg/6 jours 32%32.5%37.9% High dose 105mg/6 jours 26.9%*22.4%**33.3%*** *:p=0.34 vs PB;**: p=0.09 vs PB:***:p=0.07

Ou est le problème? Connaissances physiopathologiques parcellaires Expérimentations précliniques insuffisantes Définitions trop compliquées ou trop simples Maladies chroniques (Prédisposition génétique) Rapidité du processus pathologique  difficulté d’inclusion Diagnostic précoce  loi Huriet Compétences particulières des investigateurs Définitions sur des stades trop tardifs (rescue therapy)

Les questions Sepsis ou infection? Sepsis: un seul traitement pour tous ou traitement à la carte? Sepsis: les résultats des études Recherche clinique dans le sepsis: comment gérer les conflits d’intérêt?

Institutional Academic−Industry Relationships Campbell EG et al - JAMA. 2007;298(15): National survey, 2006, 125 allopathic medical schools 459 of 688 department chairs completed the survey (67%) 60% of department chairs had personal relationship with industry Consultant (27%) Member of a scientific advisory board (27%) Paid speaker (14%) officer (7%), founder (9%) A member of the board of directors (11%) Two-thirds (67%) of departments as administrative units had relationships with industry. No effect on professional activities (66%) BUT negative impact on conducting unbiased research (72%)

Campbell EG et al - JAMA. 2007;298(15):

Source of funding and beneficial effect Als–Nielsen B – JAMA 2003; 290: RCT included in meta-analyses of the Cochrane group « Conclusions in trials funded by for-profit organizations may be more positive due to biased interpretation of trial results…. »

Eichacker P et al. N Engl J Med 2006;355: Timeline of Controlled Trials of rhAPC, Regulatory Actions, Yearly Sales, and the Marketing Initiative by Eli Lilly

Optimisation de la prise en charge initiale +++ Rivers et al - N Eng J Med 2001; 345:1368

Rivers ….les bémols 288 malades en ITT  263 dans la publication 25 malades plutot dcd dans le bras EGDT et plutôt vivant dans le bras contrôle rendant les résultats NS Prix de EGDT (SvO2: $1100) Conflits d’intérêt: –Edwards & Eli Lilly  $ pour la surviving sepsis campaign – $ de Edwards à Henry Ford hospital –En plus: conférences payées par Edwards: $ , brevet $ , remboursements: $40 000, frais de consultants:$ A large multicenter NIH study is ongoing… The Wall Street Journal – August 14, 2008

Conclusion Malgré la négativité des études, le pronostic du sepsis s’améliore –Conforter les rationnels –Traitement ciblés ou Biomarqueurs permettant d’identifier des réalités différentes –Traitement homogène par ailleurs –Traitement précoce si possible –Répétition des études (industriels et académiques) –Analyse intermédiaire limitée à la toxicité