Macrophages Guide de l’enseignant Tatiana Scorza Stéfany Bazinet Dept. Sciences Biologiques, UQAM

Qu’est-ce qu’un macrophage? Un Macrophage est une cellule vivante dans les tissus, provient d’un globule blanc spécifique appelé monocyte et vit dans les tissus. Les monocytes et les macrophages sont des phagocytes* et participent à la fois dans les défenses non spécifiques (immunité innée) et les défenses spécifiques (immunité acquise). *cellules qui ingèrent et détruisent les matières étrangères telles que les microorganismes ou débris via un processus de phagocytose. Voir vidéo 1 La flambée respiratoire est un processus visant à détruire les pathogènes ingérés via la production de substances toxiques et de radicaux oxygénés/azotés.

D’où proviennent les macrophages? Toutes les cellules sanguines sont formées dans la moelle osseuse par un procédé nommé hématopoïèse. Les cellules souches hématopoïétiques donnent naissance à des progéniteurs myéloïdes qui peuvent, par la suite, se différencier en divers types de cellules sanguines, dont les monocytes. Les Monocytes sont les précurseurs sanguins des macrophages. Le terme macrophage fait référence à un monocyte sanguin qui a accédé à un tissu via un procédé nommé extravasation* *extravasation: passage des cellules du sang vers les tissus; c’est un processus guidé par les interactions entre les molécules d’adhésion sur les monocytes (ou autres cellules) et les cellules endothéliales vasculaires et par les chimiokines (messagers solubles attirant les cellules d’une place à une autre en fonction du gradient de concentration). Voir vidéos 2 et 3.

L’environnement dans la moelle osseuse est crucial pour la différenciation des cellules souches en monocytes IL-3, GM-CSF et M-CSF sont des cytokines (polypeptides messagers) menant la différenciation des cellules souches en monocytes.

Rôles des macrophages dans l’immunité innée Les macrophages sont les premières cellules impliquées dans l’inflammation*. Pourquoi? Ils sont distribués stratégiquement dans tous les tissus. Ils sont équipés d’une panoplie de récepteurs (pattern recognition receptors) permettant la détection non-spécifique d’une variété de microorganismes (virus, bactéries, protozoaïres, etc). Lorsque ces récepteurs sont stimulés, les macrophages libèrent des messagers qui agissent sur le tissu avoisinant et mènent au recrutement de neutrophiles et autres cellules. Lorsqu’ils sont activés, les macrophages deviennent davantage phagocytaires et libèrent de puissantes substances toxiques pour les microorganismes envahisseurs. *groupe de réactions dirigeant les composants du système immunitaire au site de la blessure ou d’infection, caractérisé par une alimentation sanguine et une perméabilité vasculaire augmentées.

Distribution stratégique des macrophages Macrophages alvéolaires (poumons) Histiocytes (tissu connectif) Cellules de Kupffer (foie) Cellules Mésangiales (reins) Cellules microgliales (cerveau) Ostéoclastes (os) Note: Les macrophages des différents tissus ont des fonctions spécialisées, mais ils contribuent tous à l’homéostasie tissulaire en retirant les cellules mortes et autres débris. De plus, ils détectent tous les agents infectieux grâce à leurs récepteurs cellulaires. En fonction du tissu, les macrophages vont exprimer plus ou moins de «pattern recognition receptors». Par exemple, les monocytes pénétrant la muqueuse intestinale deviennent des macrophages n’exprimant pas le TLR-4, un récepteur permettant la détection de bactéries Gram-négative. Ceci permet de contrôler la tolérance immunitaire requise dans ce tissu important, riche en flore bactérienne inoffensive.

Récepteurs exprimés par les macrophages Chaque population de macrophages à l’intérieur d’un tissu spécifique exprime des récepteurs distincts. Le tableau suivant présente un survol de quelques récepteurs de macrophages, impliqués dans la reconnaissance immunitaire : Famille de récepteur Exemple Function Éboueurs SR-A Phagocytose de bactéries et cellules apoptotiques Récepteurs Toll TLR4 TLR2 Réponse à LPS Réponse au peptidoglycane Lectine de type NK, de type C Dectin-1 Récepteur du B-glucan, ingestion de particule fongique Intégrines CR3 Phagocytose dépendante du complément Adhésion à l’endothélium Superfamille d’Ig FcR Liaison/destruction dépendante d’anticorps

Exemple: reconnaissance de LPS par TLR-4 L’engagement du récepteur induit des changements à l’intérieur du macrophage, menant à l’activation de facteurs transcriptionnels spécifiques (i.e. NFB) et l’expression de gènes impliqués dans la production de cytokines pro-inflammatoires et de médiateurs de l’inflammation.

Comment l’engagement d’un récepteur mène à des changements fonctionnels/structurels dans une cellule? Peut être une cytokine, un motif à la surface de pathogènes ou autres

Les macrophages adoptent des phénotypes hétérogènes en fonction du stimuli activateur Innate activation Classical activation Alternative activation Stimuli: Neiseria meningitidis et autres bactéries IFN- (produit par les cellules NK et les cellules TH1 CD4+) IL-4/13 (produit par les cellules TH2 CD4+) Effets sur les antigènes de surface:  Des molécules de co-stimulation; CMH de classe II  Des molécules de co-stimulation  Récepteur mannose Récepteur du mannose Dectin-1  CD14 Changements métaboliques:  INOS, flambée respiratoire  INOS  Arginase Réponses sécrétrices: Synergie avec les réponses induites par IFN- Production de cytokines pro-inflammatoires et chimiokines: TNF-α, IL-12, IL-1, IL-6, etc) Il-10, IL-1RA Potéines de type chitinase Effets fonctionnels: Phagocytose Présentation de l’antigène Destructions des pathogènes Promeus la croissance cellulaire, formation de collagène et réparation tissulaire; promeus les allergies

Macrophages et immunité acquise (défenses spécifiques de l’hôte) Les macrophages sont des cellules présentatrices d’antigènes, puisque: Ils expriment des molécules du CMH de classe II à leur surface; ils internalisent les microorganismes ou antigènes, les apprêtent et les présentent aux cellules T par leurs molécules de CMH de classe II (signal 1) Ils expriment des molécules co-stimulatrices lorsqu’ils sont activés; ces molécules interagissent avec des molécules de co-stimulation à la surface des cellules T CD4+ (signal 2)

Présentation de l’antigène par les macrophages C’est un processus/procédé par lequel une cellule présentatrice d’antigène ingère/takes up du matériel soluble ou particulaire (peut être une protéine, une bactérie, un virus), le dégrade en petits peptides et le présente avec des molécules du CMH de classe II* Les cellules T reconnaissent des combinaisons spécifiques de peptide antigénique/molécules de CMH de classe II. * Voir vidéos 4-5, Janeway

1 2 Macrophage

Les macrophages peuvent déterminer le type de réponse T ou de réponse B à être enclenché Les macrophages participent dans la reconnaissance précoce des pathogènes. Dépendamment du type de récepteurs engagés durant ces événements précoces, les macrophages peuvent produire de l’IL-12 ou de l’IL-10 (messagers/cytokines) IL-12 favorise l’activation d’un type particulier de cellules T CD4+, connu sous le nom de cellules TH1 (H : helper ou auxiliaire) et l’activation des cellules NK; les cellules TH1 induisent les réponses immunitaires cellulaires contrôlées par les macrophages activés, les cellules T CD4+ et CD8+ (impliquées dans la destruction des pathogènes intracellulaires) IL-10 favorise l’activation des cellules TH2 CD4+ qui mènent à la production de certains types d’anticorps par les cellules B et à l’élimination des pathogènes extracellulaires.

Les macrophages présentent des fonctions immunitaires régulatrices En plus de leurs rôles dans l’activation des cellules T, les macrophages peuvent atténuer (supprimer) l’activation des cellules T, spécialement dans les sites privilégiés immunitairement qui incluent les yeux, le cerveau, les ovaires et les testicules. Ces sites doivent être protégés des inflammations trop importantes/overwhelming. Les macrophages peuvent exercer des effets immunosuppressifs par des mécanismes impliquant des cytokines suppressives présentes dans les fluides des sites immunitairement privilégiés tel le TGF-β. L’IL-10, les prostaglandines et l’oxyde nitrique sont également de puissants inhibiteurs, dérivés des macrophages, des réponses des cellules T.

Macrophages et maladies Les macrophages activés peuvent être impliqués dans plusieurs désordres chroniques telles la sclérose multiple, l’arthrite inflammatoire, la démence du Parkinson, la maladie pulmonaire obstructive chronique, la colite ulcérative et autres. Plusieurs facteurs peuvent participer dans la déréglementation de la fonction des macrophages dont : des réponses biologiques à l’IL-10 altérées, une production incontrôlée de substances pro-inflammatoires et toxiques (TNF-α, acide arachidonique, radicaux oxygénés libres, oxyde nitrique).

Exemple d’une maladie contrôlée par les macrophages Colite ulcérative : est une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (IBD) caractérisée par une inflammation mucosale diffuse limitée au colon. Le symptôme dominant dans une colite ulcérative est une diarrhée, qui est habituellement associée avec du sang dans les selles. Les macrophages sont un composant important des réponses immunitaires dans les IBD. Leur recrutement est facilité par une régulation à la hausse des protéines chimiotactiques des macrophages (macrophage chemotactic proteins (MCP)). Les macrophages activés produisent de l’IL-1b, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18 et TNF-α, qui inhibe/élimine la tolérance et active les réponses immunitaires dans l’intestin. Les thérapies actuelles pour les colites ulcératives inhibent ou limitent l’activité des macrophages.

Rendu possible par: www.immunologymontreal.ca www.cihr-irsc.gc.ca/synapse www.mcgill.ca/hostres/training