Le polymorphisme et ses conséquences dans l’industrie pharmaceutique Année: 2005-2006 UNIVERSITE PAUL SABATIER – TOULOUSE III U.F.R de Physique, Chimie, Automatique Le polymorphisme et ses conséquences dans l’industrie pharmaceutique Mémoire présenté par Martine DITSAMBOU Behzad KARAMI Jury: V. PIMIENTA U.P.S., P. EYRAND U.P.S., M. GOUYGOU U.P.S., O. DIALLO U.P.S. Université Paul Sabatier 118 Route de Narbonne F-31062 Toulouse cedex 04

Cristallisation La cristallisation est un changement d’état : il s’agit du passage d’un corps fondu (liquide), en solution (liquide) ou gazeux à l’état solide. L'Abbé René Just Haüy, Au XVIIIe, brise un cristal de calcite et obtient des petits cristaux ayant toujours la même forme géométrique. Toutes les structures cristallines des polymorphes proviennent de l’empilement de 7 solides élémentaires. « Les sept systèmes cristallins » ; URL : http://www.chez.com/pgosse/gem/crist.htm (Des. 2005)

Polymorphisme Martin Heinrich Klaproth en 1788 à propos du carbonate de calcium CaCO3 qui cristallise sous trois formes différentes. Le polymorphisme est défini comme la possibilité qu’ont certaines molécules d’exister sous au moins deux structures cristallines distinctes (McCrone 1965 ). plus d’un tiers des composés présentent du polymorphisme. plus de 80% des molécules de principe actif dans le domaine pharmaceutique! Gosselin, P. M.; Thibert , R.; Preda , M.; McMullen, J.N. International Journal of Pharmaceutics. 2003. 252, 225–233 URL: http://www.accelrys.com/materials/crystals/ (© 2001-2005 Accelrys Software Inc.)

b: même molécule organique mais de conformation différente Polymorphes vrais aaaaaaaaaa aaaaaaaaa 1 aaaaaaaaaa aaaaaaaaa 2 bbbbbbbbbbb bbbbbbbbbb 3 b: même molécule organique mais de conformation différente a: molécule organique les formes 1 et 2 diffèrent par l’empilement ; les formes 1 et 3 diffèrent par la conformation moléculaire s : molécule de solvant asasasasas sasasasasa Solvates a a a a a a a a a a a Solvates désolvatés a b Solide amorphe Isomorphes Teychené, S. « Maîtrise du Polymorphisme dans les Procédés de Cristallisation de Produits d’Intérêts Pharmaceutiques », Doctorat de l’institut national polytechnique de Toulouse, (Génie des Procédés et de l’environnement), 2004

Les différents paramètres mis en jeux: La solubilité Sursaturation – métastabilité Nucléation spontanée Zone métastable Solubililité Température Concentration La nucléation solvants, additifs, pH... peuvent orienter la cristallisation vers certaines formes polymorphes Différents polymorphes: différences de propriétés physico chimiques différences au niveau de la bio disponibilité, stabilité.... Krahn, F. U.; Mielck J. B.; International Journal of Pharmaceutics 1989. 53(1), 25-34

La stabilité des polymorphes monotrope Solubilité Température énantiotropes Solubilité I Tt Evolution de l’enthalpie libre G et de l’enthalpie H (à pression constante) en fonction de la température T, pour un système constitué de deux polymorphes. Toscani, S. Thermochimica Acta. 1998, 321, 73-79

Le cas de l’éflucimibe Cette molécule présente deux polymorphes A et B détectés à l’aide de différentes méthodes d’analyse.  L’éflucimibe est un puissant inhibiteur d’ACAT (enzyme acyl-coenzyme A cholestérol O-acyl-transférase). Analyses IR, RMN Microscopie électronique Rayons X et Calorimétrie différentielle à balayage (DSC) Enzyme impliquée dans l’absorption intestinale du cholestérol. Ribet, JP ; Pena, R ; Chauvet, A ; Patoiseau, J.F. ; Autin, J.M. ; Segonds, R ; Basquin, M ; Autret, J.M. ; Pub. Med. 2002, 60(3), 177-86.

Profils thermiques de A et B Photographies de la microscopie électronique à balayage des formes A et B A B Profils thermiques de A et B

Le cas de la carbamazepine Appareillage solution supercritique d'expansion rapide (RESS) La carbamazepine: Anticonvulsif quatre polymorphes (I_IV) différents et une forme de dihydrate United States Pharmacopeia (USP) stipule l'utilisation du polymorphe III (b-forme) dans les formulations pharmaceutiques S. Raw, Andre ; Furness, M. Scott ; S.Gill, Devinder ; C. Adams , Richard ; Holcombe Jr, Franc.O ; Yu, Lawrance X. Advanced Drug Delivery Reviews. 2004, 56, 397-414

Calorimétrie différentielle à balayage (DSC) Caractérisation par RX Radiographie de poudre RX: [a] non-traité de USP (III), [b] USP par la méthode de RESS, P= 170 bar, T d'extraction de 35 °C et à T d'expansion de 75 °C (III) [c] méthode de RESS à 170 bar, T d'extraction de 55 °C et T d'expansion de 75 °C (mélange de II et III). Bettini, R. ; Bonassi, L. ; Castoro, V. ; Rossi, A. ; Zema, L. ; Gazzaniga, A. ; Giordano, F. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2001, 13 ,281–286

Photomicrographes produits par microscopie électronique à balayage morphologie prismatique du produit de départ non-traité de carbamazepine Forme III: morphologie prismatique et petite taille des particules, méthode RESS Forme IV:morphologie aiguille, méthode RESS: P=240 bar Forme II: morphologie prismatique ovale, méthode RESS Yumiko Kobayashi, a ; Shusei Ito, a ; Shigeru Itai, a ; Keiji Yamamoto, b. Japan International Journal of Pharmaceutics. 2000,193, 137–146

Conclusion chaque polymorphe possède des propriétés physico-chimiques différentes à l’origine de l’efficacité ou non du futur médicament pour la carbamazepine, La forme polymorphe III (méthode RESS) correspond à la forme appropriée pour l’utilisation pharmaceutique Quant à l’éflucimibe, aucune des méthodes d’analyses utilisées ne permet, pour le moment, de dire quelle forme exacte serait appropriée pour son utilisation dans l’industrie pharmaceutique.