NOUVEAUTES DANS LA PRISE EN CHARGE DU DIABETE DE TYPE 2 Pr Ag Med Saber DAKHLI

INTRODUCTION * Le Diabète sucré est un problème de santé publique : prévalence, fréquence et gravité de ses complications. 1ère cause de cécité de l’adulte 1ère cause de mortalité cardiovasculaire 2ème cause de Néphropathie

Les différents diabètes Le diabète de type 1 Le diabète de type 2 Tous les autres… diabètes secondaires diabètes génétiques Diabète MODY Diabète mitochondrial Diabète cortico-induit Diabète post-pancréatite chronique

CRITERES DIAGNOSTIQUES DU DIABETE (ADA 2010) * Glycémie à jeun (8h) ≥ 1.26 g/l * Glycémie casuelle ≥ 2 g/l (11,1 mmol/l) accompagnée de symptômes (polyurie, polydipsie, polyphagie) * HGPO75 ≥ 2 g/l (11,1 mmol/l) NB. Ces critères doivent être vérifiés à 2 reprises.

CRITERES DIAGNOSTIQUES DU DIABETE (ADA 2010) * Glycémie à jeun (8h) ≥ 1.26 g/l * Glycémie casuelle ≥ 2 g/l (11,1 mmol/l) accompagnée de symptômes (polyurie, polydipsie, polyphagie) * HGPO75 ≥ 2 g/l (11,1 mmol/l) * HbA1c ≥ 6,5% NB. Ces critères doivent être vérifiés à 2 reprises.

Objectifs Glycémiques HbA1c < 7,0 % GAJ 0,9 – 1,30 g/l GPP < 1,80 g/l Diabète type 2 Consensus Tunisien2009 ADA(2011)

HbA1c (IFCC): 10,93 HbA1c (DCCT) – 23,5 Objectif HbA1c (IFCC) < 53mmol/mol GME mg/dl= 28,7* HbA1c – 46,7 Hb A1c = 7% GME= 1,54g/l

1. Equilibre glycémique commun: 2. Equilibre glycémique optimal: (HbA1c<7%) 2. Equilibre glycémique optimal: (HbA1c<6,5%) Femme enceinte Rétinopathie débutante Neuropathie hyperalgique Infection sévère 3. Equilibre glycémique de confort (et de sécurité): (HbA1c<9%) Sujet âgé (sans rétinopathie diabétique) Macro angiopathie sévère Espérance de vie réduite

Objectifs thérapeutiques HbA1c : 7% Glycémie à jeun : 1,3 g/l Perte pondérale de 7 % PA < 13 / 8 LDL-ch : < 1 g/l TG: < 1,5g/l

Moyens thérapeutiques

MOYENS THERAPEUTIQUES Elle repose sur : le régime, l’activité physique, le traitement médicamenteux, l’éducation. Il s’agit d’une prise en charge pluridisciplinaire impliquant médecins, infirmières, diététiciens.

RECOMMANDATIONS DIETETIQUES GENERALES L’apport calorique d’un sujet diabétique de type 2 de poids normal ne doit pas être modifié La restriction calorique n’est envisagée qu’en cas de surcharge pondérale Une perte pondérale même modérée améliore les paramètres glycémiques, lipidiques et même tensionnels

Niveau 1: Stratégies thérapeutiques bien validées Etape 1 Etape 2 Etape 3 Hygiène de vie +metf +insulinothérapie basale Hygiène de vie +metf+insulinothérapie intensifiée Au moment du dg: hygiène de vie +metformine Insister sur l’hygiène de vie à chaque consultation HbA1c tous 3 mois →obj<7% puis / 6 mois L’intervention thérapeutique doit être modifiée si HbA1c≥7% * SH autre que glibenclamide ou chlorpropamide Hygiène de vie +metf +SH*

A chaque consultation, on doit vérifier: 1- poids 2- rythme alimentaire 3- respect du délai médicament-repas 4- écarts de régime: ♣ sucre de table ♣ Pain ♣ Fruits fortement hyperglycémiants ♣ Miel ♣ Boissons hyperglycémiantes (alcool, jus, boissons gazeuses…)

RECOMMANDATIONS POUR L’ACTIVITE PHYSIQUE (OMS) Insister sur une activité modérée quotidienne : un minimum de 30 mn de marche par jour. Limiter le temps passé devant la télévision, l’ordinateur et les jeux vidéo (enfants). Privilégier les déplacements à pied. Eviter de rester assis pendant longues périodes. Eviter l’ascenseur au profit des escaliers sur les lieux de travail. Garer la voiture à 10-15 mn du lieu du travail ou du rendez-vous. Déambuler en attendant le transport en commun. Privilégier le jardinage pendant les jours de repos.

Absorption intestinale de glucose Sécrétion Insuline Production hépatique de glucose Utilisation périph. de glucose 1 Absorption intestinale de glucose Hyperglycémie 2 3 4

Niveau 1: Stratégies thérapeutiques bien validées Etape 1 Etape 2 Etape 3 Hygiène de vie +metf +insulinothérapie basale Hygiène de vie +metf+insulinothérapie intensifiée Au moment du dg: hygiène de vie +metformine Insister sur l’hygiène de vie à chaque consultation HbA1c tous 3 mois →obj<7% puis / 6 mois L’intervention thérapeutique doit être modifiée si HbA1c≥7% * SH autre que glibenclamide ou chlorpropamide Hygiène de vie +metf +SH*

Titration de la metformine Commencer par faible dose: cp 500 ou 850mg, 1à2prises /j (au pt déj et/ou dîner) Après 7j, en l’absence EI digestifs, ↑dose de 1cp 850 ou 2cp 500 en 2 prises (avant pt déj et/ou dîner) Si EI+, réduire la dose et attendre un peu avant de la réintroduire Le max d’effet est atteint avec 1gr*2 ou 850mg*2, un discret effet supplémentaire est observé avec des doses atteingnant 2,5gr/j Les EI digestifs peuvent limiter la dose max autorisée

Initiation du traitement insulinosécréteur Médicaments: ♣ Gliclazide 30 1cp/j ♣ Gliclazide 80 ½ cp/j ♣ Répaglinide 0,5mg 1cp-1cp-1cp ♣ Glimépiride 1mg ½ cp/j Surveillance: ♣ GAD 1 à 2 fois/semaine (matin, soir) ♣ Plus de GAD si changement de TT, infection

GLP-1 and GIP are Synthesized and Secreted from the Gut in Response to Food Intake L-Cell (ileum) ProGIP Proglucagon GLP-1 [7-37] GIP [1-42] This schematic compares the synthesis and secretion of GLP-1 and GIP. Both GLP-1 and GIP are released from the gut in response to nutrient intake—primarily glucose and fat. GLP-1 is synthesized from proglucagon in specialized endocrine L-cells located in the mucosa of the lower intestine. GIP is synthesized in K-cells located in the upper intestinal mucosa. K-Cell (jejunum) GLP-1 [7-36NH2] GLP-1=Glucagon-Like Peptide-1; GIP=Glucose-dependent Insulinotropic Peptide Adapted from Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.

GLP 1 Est rapidement dégradé par des enzymes DPP4 Demi vie très courte

(Le GLP-1 et le GIP sont les incrétines majeures) Les incrétines sont des hormones intestinales sécrétées lors de l’ingestion d’aliments (Le GLP-1 et le GIP sont les incrétines majeures) GLP-1 Secrétée par les cellules L de la partie distale du tube digestif ( iléum et colon) Stimule la libération d’insuline glucose-dépendante Inhibe la sécretion de glucagon dépendante du glucose (réduit la libération de glucose par le foie) Augmente la prolifération des cellules β chez l’animal et dans des préparation d’îlots humains Les incrétines sont des hormones intestinales libérées en réponse à l’ingestion d’un repas. La plus importante est le glucagon-like peptide 1 (GLP-1), qui est synthétisé par les cellules L dans le tube digestif distal (iléon et colon), et le glucose-dépendent insulinotropic polypeptide (GIP), qui est secrèté par les cellules K du tube digestif proximal (duodénum). Toutes deux jouent un rôle dans la réponse insulinique à l’absorption d’aliment et à l’élévation de la glycémie. De plus, le GLP-1 inhibe la sécrétion de glucagon Dans des études in vitro et in vivo chez le rongeur et sur les cellules isolées d’îlots pancréatiques humains, il est observé que le GLP-1 augmente de la masse de cellules  par un effet prolifératif et anti-apoptosique. Sur des lignées cellulaires, GIP augmente la prolifération et la survie des cellules .

INHIBITEURS DE LA DPP 4 (GLIPTINES) Vildagliptin : GALVUS : 100 mg / j Sitagliptin : JANUVIA : 100 mg / j

ANALOGUES DU GLP1. Résistent aux DPP 4. Hb A1c ANALOGUES DU GLP1 * Résistent aux DPP 4 * Hb A1c * Injection S/C 1 à 2 fois / jour avant repas Liraglutide - VICTOZA Exénatide - BYETTA

QUELLES STRATEGIES THERAPEUTIQUES ? IL FAUT TROUVER LA BONNE INDICATION LA BONNE COMBINAISON ET NE PAS OUBLIER LES EFFETS SECONDAIRES

Standard Approach to the Management of T2DM: Treatment Intensification Lifestyle Changes Insulin Oral + Insulin + Oral Combination + Oral Monotherapy Diet and Exercise

Niveau 1: Stratégies thérapeutiques bien validées Etape 1 Etape 2 Etape 3 Hygiène de vie +metf +insulinothérapie basale Hygiène de vie +metf+insulinothérapie intensifiée Au moment du dg: hygiène de vie +metformine Insister sur l’hygiène de vie à chaque consultation HbA1c tous 3 mois →obj<7% puis / 6 mois L’intervention thérapeutique doit être modifiée si HbA1c≥7% * SH autre que glibenclamide ou chlorpropamide Hygiène de vie +metf +SH*

Niveau 2: Stratégies thérapeutiques moins validées Au moment du dg: hygiène de vie +metf Hygiène de vie +metf+insulinothérapie intensifiée Etape 1 Etape 2 Etape 3 hygiène de vie +metf + pioglitazone hygiène de vie+metf +pioglitazone+ SH Patients chez qui il faut éviter les hypo hygiène de vie +metf+ GLP-1agoniste hygiène de vie +metf +insulinothérapie basale Perte pondérale++ HbA1c<8%

Consensus tunisien

Paramètres de surveillance Cliniques - Poids -Signes cardinaux -Pression artérielle Biologiques - Glycémie à jeun Glycémie post prandiale Glycémie de 17 h Hb A1c Carnet de surveillance : glycosurie, acétonurie, glycémies capillaires

Un problème de santé publique Grave COMPLICATIONS 34

COMPLICATIONS DEGENERATIVES Vasculaires Petits vaisseaux = capillaires Gros vaisseaux = artères MICROANGIOPATHIE MACROANGIOPATHIE Oeil(rétinopathie) Rein(néphropathie) Nerf(neuropathie) Artères coronaires Artères cérébrales Artères des membres inférieurs SPECIFIQUES NON SPECIFIQUES 35

DCCT : Progression des complications en fonction de l’HbA1c Risque relatif HbA1c (%) Adapté de Skyler JS Endocrinol Metab Clin North Am 1996: 25; 243

Rétinopathie : Détection surveillance ophtalmologique systématique, au minimum annuelle, pratiquée dès le diagnostic de DNID. Cas particuliers : grossesse, instauration d'une insulinothérapie intensive, rétinopathie proliférante Moyens: - FO: dilatation pupillaire avec examen par lampe à fente et examen de la périphérie rétinienne par verre à 3 pans, - angiographie à la fluorescéine, - caméras non mydriatiques à haute résolution

Caractéristiques de la glomérulopathie diabétique Albuminurie / Insuffisance rénale PA Rétinopathie diabétique sévère

Formule de Cockcroft 140 – âge (année) x poids (kg) x K Cl. créat= ---------------------------------------- Créatinine (µmol/l) K = 1.23 pour l’homme et 1.04 pour la femme Formule valable jusqu’à l’âge de 80ans

Stades d’insuffisance rénale chez le patient diabétique Description DFG (ml/min/1,73 m²) 1 FR normale ou élevée ≥ 90 2 IR débutante 60-89 3 IR modérée 30-59 4 IR sévère 15-29 5 IR terminale < 15 ou dialyse

Quand retient-t-on le diagnostic d’HTA chez le patient diabétique ?

Diagnostic - Définition : TA > ou = 13/8 cm de Hg - Contrôlée à 3 reprises en deux consultations différentes - Repos d’au moins 15 min - Brassard adaptée à la corpulence

Les Anti-hypertenseurs 1ère intention chez le diabétique type 2 : IEC ou Antagoniste de l’Ag II 2ème intention Association à un diurétique+++ (Thiazidique, furosémide) Selon co-morbidité Béta-bloqueur Inhibiteur calcique…

Stratégie du traitement TA Systolique TA Diastolique Optimale < 130 < 80 Moyens hygièno-diététiques (3mois) puis médicaments 130 – 139 80 – 90 Moyens hygièno-diététiques + médicaments > Ou = 140 > Ou = 90

Enseignements des grandes études

Steno-2: relative risk reduction with intensive treatment Autonomic neuropathy Nephropathy Retinopathy CVD Relative risk reduction for intensive vs conventional treatment (%) * p < 0.05 ** p < 0.01 During the average follow-up period of 7.8 years, intensive treatment significantly reduced the risk of the development of both CVD and microangiopathy relative to conventional treatment. * * ** ** Adapted from: N Engl J Med 2003;348:383–93

DROITS DU DIABETIQUE

Droits au travail : La législation du travail doit être revue Droits au voyage : Le droit au pèlerinage doit être reconnu même pour les patients insulinés ( bien équilibrés, éduqués, Auto surveillance ) Droits aux soins : Jeunes +++ Auto surveillance ( 1 lecteur / 4 à 5 ans, Bandelettes ) Traitements ( Remboursement… )

( Statistiques de la Pharmacie Centrale ) VENTE DES ANALOGUES EN 2010 ( Statistiques de la Pharmacie Centrale ) Béja : 128 Jendouba : 166 Kef : 397 Siliana : 120 Total Nord Ouest : 811 Monastir : 2484

CONCLUSION Le diabète de type 2 est une authentique « menace galopante » Conséquences se traduisent en une énorme souffrance humaine et un lourd fardeau économique Justifie la priorité d’une stratégie de prévention et de prise en charge