SECURISATION DU CIRCUIT DES CHIMIOTHERAPIES EN ETABLISSEMENT HOSPITALIER : APPLICATION A LA PRODUCTION DES MEDICAMENTS ANTICANCEREUX 6ème Congrès de l’AFGRIS Docteur Brigitte BONAN Ecole Centrale Paris Hôpital Européen Georges Pompidou Monsieur le Président, Messieurs les membres du Jury,Mesdames, Messieurs,Mes Chers Collègues et Amis, Je vais vous présenter les résultats de mon travail de thèse mené au sein du Laboratoire de Génie Industriel avec le Pôle Santé et la Faculté de Paris V sur la sécurisation du circuit des chimiothérapies en établissement hospitalier et son application à la production des médicaments anticancéreux

CONTEXTE GENERAL Essor important des médicaments anticancéreux dans les hôpitaux : patients toujours plus nombreux En Europe 3,2 millions de nouveaux cas de cancers [Ferlay, 2007] 1,7 millions de décès  Contexte général Caractéristiques des produits Problématique Objectifs de la recherche I – Méthodes A. Système B. Gestion des risques II - Résultats III - Conclusion budgets considérables Pour 18 établissements de l’AP-HP : plus de 90 millions d’euros en 2006 Pour l’Hôpital Européen Georges Pompidou : 7 millions d’euros en 2006 Le contexte général est un essor important des médicaments anticancéreux dans les hôpitaux avec -des patients de plus en plus nombreux Voici quelques chiffres récents:…. -des budgets considérables

l’organisation des soins en cancérologie [Circulaire du 22/02/2005]  Contexte général Caractéristiques des produits Problématique Objectifs de la recherche I – Méthodes A. Système B. Gestion des risques II - Résultats III - Conclusion Plan Cancer en 2003 et création de l’Institut National du Cancer en 2005 : l’organisation des soins en cancérologie [Circulaire du 22/02/2005] la responsabilité pharmaceutique de la préparation des chimiothérapies [CBUS 2005] En 2003, la mise en place du plan cancer et la création de l’Institut du Cancer en 2005 ont permis de consolider: -l’organisation des soins en cancérologie notamment par la circulaire du 22 février 2005 -la responsabilité pharmaceutique de la préparation des chimiothérapies au sein de l’établissement par le contrat de Bon Usage à l’hôpital mais aussi au niveau des réseaux des soins et HAD

CARACTERISTIQUES DES « PRODUITS » Contexte général Caractéristiques des produits Problématique Objectifs de la recherche I – Méthodes A. Système B. Gestion des risques II - Résultats III - Conclusion Médicaments stériles, toxiques, nominatifs (dose adaptée aux caractéristiques cliniques et biologiques des patients) fabriqués à façon

PROBLEMATIQUE Retours d’expériences Contexte général Caractéristiques des produits  Problématique Objectifs de la recherche I – Méthodes A. Système B. Gestion des risques II - Résultats III - Conclusion Retours d’expériences « Concentration » du risque sur l’équipe pharmaceutique fabrication en augmentation avec un personnel constant - REX notifiés dans la littérature ou recueillis par l’unité de préparation des chimiothérapies à l’HEGP - concentration du risque pharmaceutique sur la qualité de la poche elle-même , c’est un risque médico-légal et risque toxique potentiellement accru pour l’équipe qui produit - + 50 % en 4 ans à l’ HEGP nécessité de sécurisation des chimiothérapies à l’hôpital

OBJECTIFS DE LA RECHERCHE Procéder à une réduction des risques sur l’ensemble des phases du circuit des chimiothérapies en établissement hospitalier Identifier, analyser, prioriser les situations dangereuses pour chaque phase et plus particulièrement la phase de production des médicaments Etablir le catalogue des paramètres de sécurité Contexte général Caractéristiques des produits Problématique Objectifs de la recherche I – Méthodes A. Système B. Gestion des risques II - Résultats III - Conclusion

Fonctions, phases ou sous-systèmes matériels ou opérationnels A. Système Fonctions, phases ou sous-systèmes matériels ou opérationnels Contexte général Caractéristiques des produits Problématique Objectifs de la recherche I – Méthodes  A. Système B. Gestion des risques II - Résultats III - Conclusion Chaque phase a ses finalités propres donc des fonctions propres et des moyens et environnants propres

1. Différentes sous-phases du système et leurs finalités     Contexte général Caractéristiques des produits Problématique Objectifs de la recherche I – Méthodes  A. Système B. Gestion des risques II - Résultats III - Conclusion   Etablir le diagnostic Valider le bon protocole Incrémenter toutes les données dans le dossier patient Produire avec AQ les chimiothérapies adaptées Acheminer le traitement dans les conditions préconisées Administrer dans des conditions sécuritaires DOSSIER PATIENT PRODUCTION   ACHEMINEMENT ORDONNANCE CONSULTATION ADMINISTRATION Les différentes phases envisagées suivent la logique opérationnelle du circuit Phase A Prescription Patient Phase C Distribution Phase B Production

2. Analyse fonctionnelle des trois phases Acheminement et administration FC1 FC2 infirmière dossier patient pharmacien produit fabriqué et contrôlé temps réglementation environnement hospitalier informatique patient FC4 médecin FT28 FT30 FT31 agent hospitalier FC3 FT24/27 FT29 FT25 FT26

3. Exemple d’analyse d’une fonction (FT 16) 3 colonnes: -dans quel but est établi la fonction? -quelle est la fonction? -pourquoi existe-t-elle , à quoi ser-elle?

4. Analyse fonctionnelle du système Contexte général Caractéristiques des produits Problématique Objectifs de la recherche I – Méthodes  A. Système B. Gestion des risques II - Résultats III - Conclusion

B - Gestion des risques 1. Matériels et méthodes Contexte général Caractéristiques des produits Problématique Objectifs de la recherche I – Méthodes A. Système  B. Gestion des risques II - Résultats III - Conclusion Établissement d’une liste de risques : réglementaires, politiques, médico-pharmaceutiques,informatiques … Cartographie générale des situations dangereuses classées en Priorité 1 et en Priorité 2 à partir de l’analyse bibliographique et des retours d’expériences

Principe Fonctions de chaque phase

Principe Fonctions de chaque phase SYSTEMES/SOUS - SYSTEMES S1 Consultation S2 Phase 2 : Ordonnance S3 Phase 3 : Dossier patient S4 Phase 4 : Production S5 Phase 5 : Ache S6 Phase 6: Admin S1A S1B S2A S2B S2C S3A S3B S3C S3D S3E S4A S4B S4C S5A S6A ETAPES sous systèmes Dangers géné riques Dangers spécifiques Evénéments ou éléments dangereux Enregistrement RV Rédaction Diffusion Confirmation Dossier administratif Clinique Pharmaceutique IDE Opérateurs Préparation matières premières Fabrication Contrôle Pr1 Pr2 surcroît brutal d'activité 1 - Défaillance de l'organisation avec responsabilités mal définies Fonctions de chaque phase 2 - Arrivée simultanée de pat ients prévus et imprévus(jours fériés et vacances,réseaux de ville) 1 3 - Non maîtrise du process de fabrication (procédures de suivi non adaptées, reproductibilité difficile des produits) 2 1 4 Transport non maîtrisé 5 - Matériel d'administration non adapté 2 1 Management Difficultés liées aux moyens de production 6 Stocks trop coûteux nécessitant des réajustements et donc de travailler en fl ux tendu avec éventuellement des ruptures de stocks (médicaments, DMS,emballages..) 15 11

Principe Fonctions de chaque phase

Surcroît brutal d’activité Cartographie des situations dangereuses classée en P1 et P2 Surcroît brutal d’activité 2 - Arrivée simultanée de patients prévus et imprévus (jours fériés et Vacances, réseaux de ville)

Cartographie des situations dangereuses classée en P1

ECHELLES Echelle de gravité

Echelle de vraisemblance Impossible à Très peu Très probable Peu probable Probable improbable prob able à certain

Echelle de criticité et référentiel de décision Matrice de criticité

Echelle d’effort

APR des situations dangereuses classées en priorité 1 Opérateurs insuffisamment formés ou qualité des matières premières non conformes aux caractéristiques du produit TECHNIQUE Qualité défaillante du produit fini Défaillance de la fabrication due aux opérateurs ou à des matières premières défectueuses Mise en place d’un contrôle physicochimique sur 100 % des produits fabriqués en investissant sur des automates de contrôles coûteux et performant ainsi que sur du personnel technique qualifié Pharmacien assistant et Pharmacien responsable de l’assurance-qualité de la pharmacie Formation validée et régulière des opérateurs. Contact avec les pharmaciens responsables des différents laboratoires pharmaceutiques Pharmacien responsable de l’unité

II - RESULTATS Contexte général Caractéristiques des produits Problématique Objectifs de la recherche I – Méthodes A. Système B. Gestion des risques  II - Résultats III - Conclusion Etablissement de la cartographie des situations dangereuses classées en priorité 1

Analyse par phases  II - Résultats Contexte général Caractéristiques des produits Problématique Objectifs de la recherche I – Méthodes A. Système B. Gestion des risques  II - Résultats III - Conclusion

Analyse par nature de danger

Répartition des criticités Nous avons utilisé un logiciel conçu par Alain Desroches appelé Logiciel Trait-APR Avant traitement : 16% des scénarios présentent un risque inacceptable, 70% un risque tolérable sous contrôle, 14% un risque acceptable en l’état

Diagrammes de Kiviat Le diagramme de Kiviat ou diagramme radar permet de visualiser l’index de risque cad le produit de l’index de gravité par l’index de vraisemblance de chacun des risques génériques sur l’activité Cette représentation permet de positionner ce paramètre sur les rayons avec en fond trois zones de criticité des risques et d’avoir une bonne perception du risque global de l’activité Le rayon est l’index de risque moyen index V x index de gravité et ce n’est pas une criticité Sur chaque rayon il y a 2 bornes qui définissent le risque acceptable de 0 à cette limite De cette limite à couronne jaune risque tolérable sous contrôle Ligne pointillée verte pomme indique la limite entre le risque minimal et le risque moyen Ligne pointillée rouge indique la limite entre le risque moyen et maximal Au dessus de cette ligne rouge risque inacceptable Excell relie l’ ensemble des risques min moy et max Sur cette cible de 3 couleurs, le logiciel projette les risques moy max et min pour chaque risque L’analyse montre que: 2 risques présentent une criticité importante: professionnels et médico-pharmaceutiques avec un diagramme étiré en branches d’étoiles Criticité intermédiaire:management et réglementaire Criticité tolérable … Puis après maîtrise du risque résiduel: l’ensemble des risques se retrouvent dans une zone tolérable sous contrôle , aucun n’est inacceptable Nous avons analysé sur le risque moyen l’évolution du traitement du risque profil conforme entre les 2 diagrammes L’inacceptabilité est plus due à la gravité qu’à la vraisemblance, ce ne sont quasiment que des actions de prévention, on a déplacé verticalement Représentation de la matrice de criticité c’est une hyperbole

Diagrammes de Farmer Le diagramme de Farmer donne une vision en terme de gravité et de vraisemblance En abscisse: index de gravité En ordonnée:index de vraisemblance Courbe rouge: criticité C3 Entre les 2 courbes: criticité C2 Courbe verte: criticité C1 Ces cartographies ont été établies à partir des 120 scénarios avant et après maîtrise des risques La cartographie des risques initiaux est comparée à celle trouvée après action de réduction des risques pour définir la cartographie des risques résiduels Les risques professionnels et médicaux pharmaceutiques sont inacceptables en l’état, l’ensemble des autres risques sont tolérables car bien maîtrisés en amont Après action de maîtrise des risques, l’ensemble des risques voient leur criticité abaissée et amenés à un risque tolérable sous contrôle Criticité est une expression du risque inacceptable, tolérable sous contrôle, et acceptable défini à partir de sa vraisemblance et de sa gravité Qq chose lié à la gouvernance du risque Autorité politique, stratégique qui définit si le risque est acceptable

3. DISCUSSION 213 scénarios dont 117 scénarios en priorité 1 et 96 en priorité 2 les phases de production et d’administration sont des phases considérées à risques l’analyse des situations dangereuses (S.D.) par type de dangers indique qu’elles prédominent au niveau informatique, juridique, technique et professionnel Contexte général Caractéristiques des produits Problématique Objectifs de la recherche I – Méthodes A. Système B. Gestion des risques  II - Résultats III - Conclusion

risque réglementaire S2, S3, S4, S5, S6 : réseaux ville-hôpital risque juridique de la sous-traitance des préparations : S1, S2, S3, S4, S5, S6 risque informatique S2, S3, S4, S6 : l’ensemble du circuit des chimiothérapies risque management S1, S2, S4, S6 : par ex au niveau de l’afflux de patients prévus ou imprévus risque réglementaire S2, S3, S4, S5, S6 : réseaux ville-hôpital risque humain S4, S6 : qualité même des préparations Contexte général Caractéristiques des produits Problématique Objectifs de la recherche I – Méthodes A. Système B. Gestion des risques  II - Résultats III - Conclusion

4. APPLICATION A LA PHASE DE PRODUCTION 1er exemple : erreurs au niveau de la préparation des chimiothérapies (risque humain) S 4-5 Contexte général Caractéristiques des produits Problématique Objectifs de la recherche I – Méthodes A. Système B. Gestion des risques  II - Résultats III - Conclusion Comparaison avec l’assurance-qualité menée dans l’industrie pharmaceutique Mise en place d’un contrôle analytique rapide des chimiothérapies avant administration au patient investissement indispensable en équipement, personnel évite les contentieux médico-légaux.

2ème exemple : application à la phase de production (S1-2) Sélection de critères liés aux médicaments permettant une organisation rationnelle et un lissage de la production [Kooli ,2006] Utilisation de la méthode AHP (Procédure Hiérarchique d’Analyse) Classement des anticancéreux établi par la méthode AHP sur EXPERT CHOICE Critères de choix introduits dans le logiciel EXPERT CHOICE

5. Catalogue des paramètres de sécurité 20 scénarios de criticité résiduelle Contexte général Caractéristiques des produits Problématique Objectifs de la recherche I – Méthodes A. Système B. Gestion des risques  II - Résultats III - Conclusion   Gestion du risque résiduel C r Exigence issue de l’étude de sécurité Dispositif de réalisation, contrôle et validation S1_2 2 Mise en place d'un système d'alerte de gestion de stocks relié à la gestion du planning des patients attendus dans les services afin de déclencher automatiquement les préconisations de commandes en urgence Service informatique de l'établissement Assurer la cohérence entre les plannings des services cliniques et le planning prévisionnel de la pharmacie Différents secrétariats

5. Catalogue des paramètres de sécurité formation des acteurs hospitaliers (EPP) coordination informatique au sein de l’hôpital ainsi que dans la relation hôpital- ville procédure dégradée d’urgence de sous-traitance avec la PUI d’un autre établissement permettant de continuer à traiter les patients en cas de dysfonctionnement de l’unité coordination des activités médicales et pharmaceutiques afin de planifier les patients et d’envisager des organisations innovantes Contexte général Caractéristiques des produits Problématique Objectifs de la recherche I – Méthodes A. Système B. Gestion des risques  II - Résultats III - Conclusion

III - Conclusion Contexte général Caractéristiques des produits Problématique Objectifs de la recherche I – Méthodes A. Système B. Gestion des risques II - Résultats  III - Conclusion Elaboration d’une méthodologie générale aboutissant à la modélisation des processus des phases d’un système (système allant de la prescription à l’administration d’une préparation médicamenteuse à un patient, en passant par sa production) et de leurs risques L’augmentation significative du nombre de patients en France ainsi que la mise en œuvre du Plan Cancer incitent les pharmaciens hospitaliers à étudier la vulnérabilité du système concernant la sécurisation du circuit des chimiothérapies en établissement de santé