TRAITEMENT de L'HEMOPHILIE avec INHIBITEURS JF SCHVED Laboratoire d’Hématologie CHU Montpellier

AC inhibiteurs et Hémophilie Les facteurs anti hémophiliques actuels sont efficaces Les facteurs anti-hémophiliques actuels sont sûrs Les facteurs antihémophiliques sont toujours immunogènes Lorsque les facteurs antihémophiliques sont disponibles en quantité suffisante, l'apparition d'un inhibiteur est la principale crainte, sa prise en charge est difficile et coûteuse

AC inhibiteurs et hémophilie Qu'est ce qu'un inhibiteur? Comment le diagnostiquer?

AC inhibiteurs dans l'Hémophilie: Diagnostic Principe : Mesurer la capacité du plasma à inhiber l'activité F VIII Detection: Y'a-t-il une activité inhibitrice anti VIII? Dosage: Quelle est l'intensité de l'inhibition?

DETECTION des ANTI F VIII Incubation (1:1, 2 h à 37°C) : A:Plasma titré à 100% F VIII + plasma patient B :Plasma titré à 100% F VIII+ tampon Dosage de l'activité résiduelle F VIII Dans le mélange A [plasma 100% + plasma patient Dans le mélange B [plasma 100% + tampon] Dans ce mélange, le taux attendu de F VIII est 50% Interpretation F VIII dans le mélange A < 50% = présence d'un ihibiteur dans le plasma F VIII dans le mélange A = F VIII dans le mélange B : pas d'inhibiteur

ANTI F VIII: détection Plasma titré à 100% T° 1 vol. 1 vol. 1 vol. Plasma patient Tampon F VIII < 50 % F VIII = 50%

TEST BETHESDA 2 1 50 % 25% % Activité résiduelle (log) Cut-off : 0.6 UB/ml Unités Bethesda

ANTI FVIII : Forts/faibles répondeurs titre < 5 UB Réponse anamnestique faible ou absente Forts répondeurs Ac apparaît tôt titre > 5 UB Réponse anamnestique rapide (4-10 j) après nouvelle injection

PRISE en CHARGE des INHIBITEURS Peut-on les prévenir? Traitement des hémorragies Traitement de l'inhibiteur

INHIBITEURS: FACTEURS de RISQUE Therapeutique FVIIIpl ? rFVIII ? rFVIII BBD ? Environnement Age Mode d'administration Génétique Histoire familiale Ethnie Mutations FVIII HLA; IL10; TNFa A1 A2 C2 C1 A3 J.Astermark, 2005 J.Goudemand,2006 Wight, 2003; Kreuz, 2004; Escuriola, 2006

INFLUENCE du TRAITEMENT sur la PREVALENCE des INHIBITEURS 34 patients avec inhibiteurs sur 148 patients 16 patients (13 traités par rFVIII): > 5 UB 23 patients (19 traités par rFVIII): > 5 UB et/ou ITI Date du diagnostic < 10 JCPA chez 9 patients 10 à 20 JCPA chez 17 patients 21 à 50 JCPA chez 5 patients > 50 JCPA chez 3 patients 7/62 (11%) traités par dérivés plasmatiques F VIII (pFVIII) 27/86 (30%) traités par recombinant F VIII (rFVIII) Goudemand et al, Blood 2006

PRISE en CHARGE des INHIBITEURS Peut-on les prévenir? Traitement des hémorragies Traitement de l'inhibiteur

HEMOPHILIE avec INHIBITEURS: TRAITEMENT des HEMORRAGIES Traitement local aussi souvent que possible Immobilisation Glace Compression du site hémorragique… Antifibrinolytiques Acide tranexamique

HEMOPHILIE avec INHIBITEURS: TRAITEMENT des HEMORRAGIES Faibles répondeurs (<5 UB) Les fortes doses de FVIII sont habituellement efficaces Doses préconisées: 20 UI/Kg + 20 UI/Kg par UB Ex: 20 kg, 4 UB => 400 + 1600 = 2000 UI Taux de facteur mesuré immédiatement après perfusion: essayer d'obtenir un taux de 30%

HEMOPHILIE avec INHIBITEURS: TRAITEMENT des HEMORRAGIES Forts répondeurs ou échec chez faible répondeur FeibaTM : 50 à 100 µg/Kg toutes les 8 à 12 heures NovosevenTM : 90 µg/Kg toutes les 2 à 6 heures ou 270 µg/Kg une seule fois

MODE D'ACTION du FACTEUR VII ACTIVE

MODE D'ACTION DU rF VIIa Conception classique: action TF dépendante

FACTEUR TISSULAIRE 57 49 NH2 186 209 220 242 COOH 263

Fibroblaste

FACTEUR TISSULAIRE - F VII X Xa EGF1 Gla EGF2 Domaine catalytique du FVII VIIa TF1 TF2

II ------> IIa Facteur Tissulaire (FT) VII FT- VIIa VII FT- VIIa X Va Xa V XI XI a IX VIIIa IXa VIII Fibrinogène Fibrine XIIIa

MODE D'ACTION DU rF VIIa L'action TF dépendante n'explique pas tout Pourquoi nécessité de hautes concentrations? Kd de la liaison TF-rFVIIa: 0,5nM Concentration de rFVIIa pour hémostase en absence de facteur VIII très supérieure (>25nM)

MODE D'ACTION DU rF VIIa Conception classique: Conception récente Action TF dépendante Conception récente Action indépendante du TF

MODE D'ACTION DU rF VIIa rFVIIa et plaquettes Plaquettes activées par thrombine expose des phospholipides chargés négativement qui servent de support à la coagulation et permettent la génération massive de thrombine nécessaire pour hémostase efficace F VIIa se fixe de façon non spécifique sur les plaquettes (faible affinité)

Granules delta Glycoprotéines Granules alpha Glycogène Microtubules Mitochondrie Sytème canaliculaire ouvert Granules denses

- - MEMBRANE PLAQUETTAIRE Plaquette non activée Plaquette activée Total PL Sph PC PE PS (PI) EXT INT - -

IXa Va IX X II IIa VIIIa Xa

MODE D'ACTION DU rF VIIa Facteurs influençant l'efficacité de l'hémostase Concentration des facteurs de coagulation influence quantité de thrombine générée, et la qualité du caillot Structure du caillot influence sa sensibilité à la fibrinolyse Forte concentration de thrombine active le TAFI qui protège le caillot contre fibrinolyse

MODE D'ACTION DU rF VIIa rFVIIa chez l'hémophile Chez l'hémophile, génération de thrombine altérée, l'explosion de thrombine à la surface des plaquettes n'a pas lieu Doses pharmacologiques de rFVIIa permettant de passer de 1 U/ml à 30-80 U/ml restaure une hémostase efficace in situ

FEIBATM vs NOVOSEVENTM FENOC STUDY Randomized study FEIBA/rFVIIa FENOC STUDY FEIBA (75-100 UI/kg) rFVIIa (90 à 120 UI/kg) 66 patients 27 centres in EU Astermark, Blood 2006

FEIBAR vs NOVOSEVENR: The FENOC Study Not effective Poorly or Partially effective Effective FEIBA rFVIIa Astermark, Blood 2006

HEMOPHILIE et INHIBITEURS Problèmes non résolus Critères d'efficacité si hémorragie non extériorisée Quelle dose? Quelle surveillance biologique? Possibilités de prophylaxie