LE DEPISTAGE DE LA TRISOMIE 21 DU 1ER TRIMESTRE 1ER BILAN DEPUIS LA REFORME DE 2010 PROFESSEUR SAURA

INDICATIONS DE DIAGNOSTIC PRENATAL AVANT JANVIER 2010 Age maternel: supérieur à 38 ans Anomalies échographiques: Du 1er trimestre Du 2 ou 3ème trimestre Les FSM (HT21) du 2ème trimestre Antécédents de trisomie 21 Translocation parentale

Depuis janvier 2010 dépistage en mode chronologique et dégradé (HAS) 1/ Dépistage combiné du 1er trimestre 2/ Anomalie échographique du 1er trimestre: clarté nucale >3,5mm 3/ Facteurs sériques du 2ème tri: HT21 Avec ou sans nuque intégrée 4/ Age maternel

Indications inchangées Anomalies échographiques du 2ème et 3ème trimestres Antécédents d’enfants avec remaniements chromosomiques Parents porteurs d’un remaniement chromosomique équilibré Diagnostic prénatal pour indication génique

Volontés de l’HAS avec le diagnostic combiné du 1er trimestre: 1/ Réduire le nombre de dpn 2/ Maintenir, voire augmenter l’efficacité du dpn 3/ Faire du dpn du 1er trimestre Diminuer l’attente et l’angoisse des patientes Avoir un résultat fiable et rapide avant 14SA

Premiers constats:

1/Réduction du nombre de dpn1 Oui On est en France, passé de: 10% avant 2010: 80000 dpn à 3,5% depuis à 28000 environ Moins de dpn = moins de fausse-couches

2/Maintenir l’efficacité du dpn Oui Avec 3,5% de dpn; on dépiste environ 90% des fœtus trisomiques Mais 10% des trisomies 21 ne sont toujours pas dépistés Taux de natalité de trisomie 21 augmenté? Probable redistribution des patientes chez lesquelles le diagnostic a été fait ou non : meilleur dépistage chez les femmes jeunes et moins bon chez les plus de 38 ans?

3/ choriocentèse après dépistage du 1er trimestre NON réalisée en général Soit la plupart des centres préfèrent l’amniocentèse à la choriocentèse Pour un important labo parisien: 80 % des patientes ont eu une amniocentèse et non une choriocentèse.

Constat: En 2007: 93% du prénatal réalisé en France était réalisé par amniocentèse 75% par choriocentèse au CHU de BX Actuellement on en fait environ 95% La choriocentèse est plus difficile à réaliser mais est un outil formidable

La choriocentèse est un outil formidable: mais qui nécessite: un opérateur très expérimenté +++++++ Donc de bons prélèvements Une confiance réciproque entre l’opérateur et le biologiste +++++ Ce qui explique que l’amniocentèse est encore, préférée par la plupart des opérateurs ( et des labo)

7% en France versus plus de 70% à Bordeaux Comment peut on expliquer cette différence dans la pratique du dpn en France ? 7% en France versus plus de 70% à Bordeaux Pourquoi aussi peu de choriocentèses en France ? Une méthode pour être utilisée doit être, pour l’équipe qui la pratique : Facile à réaliser Fiable Reproductible Permettre d’obtenir rapidement un résultat Reconnue par la communauté médicale Et pas trop chronophage

1/ avoir des villosités: Pour cela, 2 impératifs: 1/ avoir des villosités: En quantité suffisante ++++ Sans caillots Sans trop de caduque 2/ posséder une bonne technique de cytogénétique: Fiable: pas le direct, Culture rapide: 7, 8 jours Pas de contaminations maternelles importantes Echecs de culture rarissimes

1/ les prélèvements qu’ils reçoivent sont: Pourquoi les cytogénéticiens ne souhaitent pas trop utiliser les choriocentèses? 1/ les prélèvements qu’ils reçoivent sont: Petits Souillés: difficiles à nettoyer 2/ les préleveurs veulent un résultat rapide Direct pratiqué: De bons résultats en général, mais: Des anomalies chromosomiques difficiles à interpréter Pas de décision prise ++++ Attendre la culture, souvent longue Dans le doute: amniocentèse de contrôle demandé

Donc les cytogénéticiens: Préfèrent l’amniocentèse Avec l’utilisation de la FISH Cela semble plus efficace et moins consommateur de temps technique Et plus rassurant Mais l’HAS recommande le test combiné du 1er trimestre pour avoir un résultat rapide(sans l’écrire) Ce qui angoisse beaucoup d’équipes

Au CHU de Bordeaux: On est ravi de ces nouvelles mesures Nous pratiquons la choriocentèse depuis 1984 Plus de 27000 diagnostics réalisés Environ 95% de choriocentèses depuis 1 an ( 70% avant )

Particularités bordelaises (1): Unité de lieux: Pour la consultation Pour les prélèvements Pour les analyses Toutes les patientes sont vues en consultation par un même praticien (généticien) Ce même praticien: Pose l’indication du prénatal Choisi la méthode: chorio, amnio ou autre

Particularités bordelaise (2) Ce même praticien contrôle en extemporané les villosités prélevées Seuls les praticiens habilités peuvent prélever: Une dizaine pour 27000 trophos Concertation, depuis 27 ans, avec les préleveurs, sans qu’il y ait de « malentendu ». En cas de problème: on discute ensemble Les échecs de prélèvements et de cultures sont rarissimes CES CONDITIONS D’EXERCICE SONT UN AVANTAGE CERTAIN, mais non rédhibitoire

Particularités bordelaises(3) Prélèvements: De 1984 à 1988: voie transcervicale Mais 4% de FCS Depuis 1988 voie transabdominale exclusive Essai en 1989 en transamniotique, pour les placentas strictement postérieur avant 14SA: procédure vite abandonnée: 8% de FCS Tous les prélèvements sont réalisés à partir de 12 SA, à 13 SA essentiellement et jusqu’au terme

Particularités bordelaises (4) Analyse cytogénétique: De 1984 à 1995: direct seul 1 faux négatif de trisomie sur 5000 diagnostics 1% de contrôle par amniocentèse De 1995 à 1998: direct et culture Depuis 1998 à 2005 culture seule Depuis 2005: pour les clartés nucales: FISH Sur l’axe mésenchymateux Après digestion enzymatique des villosités (même traitement que pour la culture ) Depuis janvier 2010: FISH sur l’axe mésenchymateux pour les patientes avec un test combiné à risque Permet d’avoir le résultat avant 14 SA IMG par curetage si anomalie ++++

Particularités bordelaises (5) Adaptation des prélèvements aux techniques cytogénétiques: Si technique directe: très peu de prélèvement nécessaire: quelques milligrammes Pour la culture: des quantités supérieures à 20 mg sont nécessaires pour avoir des temps de culture courts: inférieurs à 8 jours Ceci à fait l’objet de nombreux travaux de recherche depuis 1986 :

Que faire pour faire aimer les choriocentèses?: Améliorer la qualité et surtout la quantité des prélèvements ++++: Cela sera difficile La plupart des préleveurs considèrent que leurs quantités sont suffisantes et que les cytogénéticiens sont de mauvaise volonté d’où le MALENTENDU. J’ai eu de nombreuses discussions au Club de Médecine fœtale. Certains obstétriciens considèrent que la technique bordelaise n’est pas reproductible

Que faire pour améliorer la quantité de matériel? La quantité de villosité est difficilement évaluable La pesée est difficile La comparaison avec un objet usuel peut être utile: Pointe d’une allumette ( environ 10mg) Petit pois (supérieur à 50mg voire plus ) Le temps de culture me semble intéressant Inférieur à 8 jours: bon prélèvement: >>>à 20 mg Entre 9 et 12 jours: prélèvement moyen: 15 mg Supérieur à 12 jours: prélèvement insuffisant:< 10mg

Améliorer la quantité et la qualité des prélèvements Facilitera le tri Diminuera le temps de culture et les échecs Et permettra d’utiliser la FISH sur l’axe mésenchymateux Et permettra aux CYTOGENETICIENS DE REPRENDRE CONFIANCE et de dire que ….

Constat Délai du rendu de la recherche des principales aneuploïdies (très fiable): 1 à 2 jours par FISH sur axe mésenchymateux IMG sur la base de ce résultat Tous les résultats ont été contrôlés par culture: Aucun faux négatif Aucun faux positif Aucune difficulté d’interprétation; donc aucune amniocentèse de contrôle

Autre particularité bordelaise La FISH: permet d’avoir un résultat très fiable en 1 à 2 jours Très utilisée en amniocentèse mais: Est prise en charge en cas d’anomalie échographique, seulement. Nous la proposons pour les choriocentèses du 1er trimestre ( procédure mise au point au CHU de Bx): Pour les CN>à 3,5 mm (prise en charge par la CPAM) Mais aussi: Pour les CN > 95 percentile (sans les FSM) Pour tous les TESTS COMBINES ANORMAUX

Lorsque le test combiné est anormal et ou une CN augmentée à 13SA Il est incorrect de faire attendre la patiente pour une amniocentèse à 16 sa Un résultat du caryotype à 18 SA Soit une angoisse de 5 semaines Alors que le résultat aurait été possible en 1 ou 2 jours par la FISH après choriocentèse. Ce que nous faisons depuis 8 ans pour les CN et depuis 2010 pour les tests combinés anormaux. En cas d’anomalie chromosomique: Avant 14SA une IMG par aspiration peut être réalisée Après 14SA; elle sera médicamenteuse La loi impose une obligation de moyen: est-elle respectée par ceux qui pratiquent l’amniocentèse pour un test combiné anormal?

Résultats au CHU de Bx Depuis le 1 janvier 2010 à fin juin 2011 Nous avons réalisé 425 dpn du « 1er trimestre »

les indications: 1/ Officielles: 2/ « du chu de BX »: a/ Dépistage combiné avec CN< à 3,5mm: b/ CN > à 3,5mm: 2/ « du chu de BX »: a/ CN > au 95ème percentile (sans réaliser les FSM du 1er trimestre) 2,2 mm pour une LCC de 45 mm 2,7 mm pour une LCC de 84 mm b/ FSM atypiques: PAPP A et HCG < 0,2 MOM HCG > 4 MOM

commentaires Pour les CN > 95 per sans FSM: Risque réel augmenté En 2010: délai d’obtention des FSM retarde la réalisation du dpn Et un certain nombre d’échographistes n’avaient pas leur numéro d’accréditation Pour les HCG atypiques: expérience du 2ème trimestre

Terme de l’echographie: Constat: (mémoire du DIU de médecine fœtale du Pr VILLE réalisé par Mélanie Leroux) Terme de l’echographie: Médiane:12SA +4 Écarts: de 11SA à 13SA +5 Délai du rendu du test combiné: Médiane: 4 jours Écarts: 0 à 15 jours

Terme de la choriocentèse: Médiane: 14 SA +3 Écarts: de 12 SA+3 à 16 SA +4 Délai : entre dépistage et la choriocentèse: Médiane: 15 jours Ecarts: de 7 à 29 jours CE QUI EST BEAUCOUP TROP LONG ++++ (contraire aux souhaits de l’HAS)

69,7% 67,7% 71,0% Mois/Année (nombre de patientes) 69,7% 67,7% 71,0% 07 à 12/2011 01 à 12/2012 01 à 08/2013 (n = 109) (n = 195) (n = 145) Mois/Année (nombre de patientes)

Anomalies chromosomiques pour les indications officielles Pour le dépistage par test combiné > 1/250: 203 cas Anomalies chromosomiques sévères:15 ( 7,5%) Dont 15 trisomies 21 (7,5%) Pour les CN > 3,5 mm: Anomalies sévères: 44 (43,6%) Dont 30 trisomie 21 (29,7%)

Anomalies chromosomiques pour les « indications du chu de BX » CN > 95ème p( mais < 3,5mm) sans les FSM: 84 cas Anomalies chromosomiques sévères: 11 (13,1%) Dont 9 Trisomies 21(10,8%) FSM atypiques: 31 Anomalies chromosomiques sévères: 2 (tri 18 et anneau 8) (6,4%) Trisomie 21: 0

Constats: Dépistage du 1er très efficace: Important taux d’anomalies sévères Le test combiné minore le risque réel de trisomie 21: Risque théorique ou attendu: la médiane est de 1/135 Anomalies observées:1/11 (6,7%) Pour l’HT21: le taux théorique et les anomalies observées est <1%

Attention danger: Test combiné est très efficace mais minore le risque réel: attention au taux compris entre 1/250 et 1/500 Pour Y Ville; les trisomies 21 non diagnostiquées sont dans le groupe des patientes dont le risque est entre 1/250 et 1/1000 Que faire? Génétic scan? Dpn?

Un cas clinique Patiente médecin généraliste,37 ans Symptomes; s’auto prescrit sérologie CMV Patiente CMV + Test combiné à 1/350 Souhaite une IMG à 15SA: non recevable Génétic scan avec un référent: RAS A 22 SA: amnio pour CMV et caryotype Echo avec un référent :RAS Trisomie 21 et IMG à 26SA

Influences des 4 paramètres pris en compte pour le calcul de risque 1:Age maternel 2:CN 3:PAPPA 4:HCG Risque de trisomie augmenté 95%percentile HCG: MOM 50éme percentile AGE CN: MOM Risque de trisomie diminué 5éme percentile PAPP-A: MOM Risque combiné 1/

Test combine « limite » chez une jeune femme: danger! PAPP-A:0,1 MOM HCG: 3 MOM Risque de trisomie augmenté 95%percentile 50éme percentile CN: 0,8 MOM AGE:23 Risque de trisomie diminué 5éme percentile 1/300 enfant né trisomique Risque combiné

FSM très atypiques: DANGER! Non interprétable PAPP-A:0,1 MOM Risque de trisomie augmenté 95%percentile 50éme percentile CN: 0,9MOM AGE:28 Risque de trisomie diminué 5éme percentile HCG:0,2 MOM Risque combiné 1/3200 trisomie 18

Patiente de 36 ans 1er FIV: taux: 1/276 HCG: 3 MOM Risque de trisomie augmenté 95%percentile AGE36 PAPP-A: 0,6 MOM CN:1 MOM 50éme percentile Risque de trisomie diminué 5éme percentile Risque combiné 1/276 TRISOMIE 21

Améliorations « faciles » à apporter 1/ Echo T1 à faire entre 11 et 12SA 2/ FSM à faire le plus rapidement possible parce que plus fiables 3/Raccourcir le délai d’obtention du test combiné 4/ Réaliser la choriocentèse le plus rapidement possible

Recommandations précautions, réflexions 1/ Ne pas donner de résultat, ou signaler les tests avec PAPPA et HCG atypiques 2/ Le test combiné minore les risques, le risque réel est plus important 3/ De même un taux combiné avec un risque élevé, chez une femme jeune, ayant un fœtus à CN normale, prudence

1er CONCLUSION LES TEST COMBINE EST UN PROGRES AVEC UNE TRES BONNE VALEUR PREDICTIVE POSITIVE DONT LES SEUILS DEVRAIENT ETRE REVISES APPRENDRE A BIEN MAITRISER L’INTERPRETATION DES FSM DU 1er TRIMESTRE DIMINUER LE DELAI ENTRE LE TC ET LA CHORIOCENTESE AUGMENTER LE TAUX DE CHORIOCENTESES PRENDRE EN CHARGE LA FISH POUR LE TC

MAIS; la mise en place prochaine du DPNI Dépistage des principales trisomies à partir de l’ADN fœtal dans le sang maternel Chez les couples à risque: test combiné anormal Dans les conditions actuelles du dpn en France Délai pour obtenir le résultat du TC Délai pour obtenir le résultat du DPNI Permettra d’obtenir le caryotype fœtal vers la 18eme SA ou même après

2ème conclusion Il me semble impératif que le corps médical et les autorités de tutelle françaises réagissent et s’adaptent à l’évolution des progrès techniques L’amniocentèse ne devrait être utilisée que pour des indications précises A mon avis; cela n’est pas pour demain