Modèles mathématiques d’angiogenèse Hélène Morre-Trouilhet E. Grenier

I. Les mécanismes biologiques de l’angiogenèse * *: http://www.sghms.ac.uk Reproductive and cardiovascular disease research group

La balance angiogénique I. Les Mécanismes biologiques de l’angiogenèse La balance angiogénique D. Hanahan, J. Folkman: « Patterns and emerging mecanims of the angiogenic switch during tumourigenesis »

I. Les Mécanismes biologiques de l’angiogenèse  VEGF Ang-2 Endostatine Angiostatine Pro-angiogéniques Anti-angiogéniques Facteurs de maturation  Ang-2 TSP-1 PDGF Ang-1 Vaisseau principal A.R.A. Anderson, M.A.J. Chaplain: « Continuous and discrete model of tumor-induced angiogenesis »

II. Les modèles mathématiques dans la littérature Pourquoi utiliser des Equations aux Dérivées Partielles? (EDPs) Quel système d’EDPs utilise-t-on? Etude des solutions? Les modèles numériques et les simulations Pourquoi un nouveau modèle?

II. Les modèles mathématiques Un premier modèle n: densité des cellules endothéliales, C: chemoattractant Conditions initiales Conditions aux bords

II. Les modèles mathématiques Un modèle avec haptotaxis Trois phénomènes: Diffusion aléatoire La chemotaxis: présence de chemoattractant (c) L’haptotaxis: présence de fibronectine (f)

II. Les modèles mathématiques Les modèles numériques et les simulations Les travaux de A.R.A Anderson et M.A.J Chaplain En tenant compte du phénomène d’haptotaxis En excluant le phénomène d’haptotaxis

II. Les modèles mathématiques Les modèles numériques et les simulations Extensions et améliorations du modèle Modèle discret basé sur une marche aléatoire renforcée Modélisation de l’écoulement d’un flux à travers le réseau de capillaires Modèle discret où chaque cellule peut se mouvoir indépendamment d’une grille Modèle intégrant l’action des angiopoiétines dans la maturation des vaisseaux

III. Un modèle … un peu plus complet Structure générale Le modèle discursif Le système d’équations aux dérivées partielles Les résultats de simulation

Cellules endothéliales III. Modèle Structure générale Tumeur Stress oxydatif Hypoxie Cellules endothéliales Fibroblastes Angiogenèse O2 MVD Entrée Sortie Marqueur

III. Modèle Le modèle discursif MVD: densité locale en micro-vaisseaux Densité locale de cellules endothéliales Pericytes (membrane basale) Cellules musculaires lisses Migration Prolifération Ang1 ~ Tie2R Apoptose Contact cellule-cellule VEGF ~ Flt-1 Ang2 ~ Tie2R Recrutement de fibroblastes VEGF ~ Flk-1 Angiostatine Thrombospondine-1 Endostatine PDGF~PDGFβ

III. Modèle Les équations aux dérivées partielles Les variables Les cellules endothéliales: Les fibroblastes: Les concentrations des différentes substances:

III. Modèle Les équations aux dérivées partielles La prolifération des cellules endothéliales

III. Modèle Les équations aux dérivées partielles La migration des cellules endothéliales

III. Modèle Les équations aux dérivées partielles Prolifération et migration des fibroblastes

III. Notre modèle Les équations aux dérivées partielles Concentration des différentes substances

Concentration en Ang-2x100 (μM) Concentration en VEGF (μM) III. Modèle Les équations aux dérivées partielles Les conditions initiales Tumeur Cellules endothéliales Vaisseau sanguin Concentration en Ang-2x100 (μM) Les conditions aux limites Concentration en VEGF (μM) sur sur sur

III. Modèle Les résultats de simulation Évolution de la densité de cellules au cours du temps Dans un milieu homogène Dans un milieu hétérogène Temps (heures) Temps (heures)

III. Modèle Les résultats de simulation Evolution de la densité en mivro-vaisseaux et de la densité moyenne au voisinage de la tumeur. Dans un milieu homogène Dans un milieu hétérogène (heures) (MVD) (densité moyenne)

III. Modèle Les résultats de simulation Intervention de l’angiostatine Avec angiostatine Sans angiostatine Temps (heures) 260

III. Modèle Les résultats de simulation Évolution de la densité en mivro-vaisseaux et de la densité moyenne au voisinage de la tumeur. Sans angiostatine Avec angiostatine (MVD) (MVD) (heures) (heures) (densité moyenne) (densité moyenne) (heures) (heures)

III. Modèle Les résultats de simulation Intervention de l’endostatine: Sans endostatine Avec endostatine Temps (heures) 260

III. Notre modèle Les résultats de simulation Evolution de la densité en mivro-vaisseaux et de la densité moyenne au voisinage de la tumeur. Sans endostatine Avec endostatine (MVD) (MVD) (heures) (heures) (densité moyenne) (densité moyenne) (heures) (heures)

III. Notre modèle Les résultats de simulation Intervention couplée de l’endostatine et l’angiopoiétine-2: Sans endostatine ni angiopoiétine-2 Avec endostatine et angiopoiétine-2 Temps (heures) 260

III. Modèle Les résultats de simulation Evolution de la densité en mivro-vaisseaux et de la densité moyenne au voisinage de la tumeur. Sans endostatine ni angiopoiétine-2 Avec endostatine et angiopoiétine-2 (MVD) (MVD) (heures) (heures) (densité moyenne) (densité moyenne) (heures) (heures)

Hypothèses simplificatrices IV. Conclusion Domaine Hypothèses simplificatrices Chimioattractant VEGF Anti-angiogénique Endos,angio,TSP1 Facteurs internes Gènes mutés? Facteurs externes Hypoxie, SO Interaction avec la matrice extra-cellulaire Phénomène d’haptotaxis non pris en compte Conditions initiales Tumeur homogène, circulaire, et statique Source ponctuelle de cellules endothéliales à intervalles réguliers Conditions aux limites Conditions de Neumann

Possibilités d’extensions et d’améliorations: IV. Conclusion Intérêts du modèle: Etat hypoxique altéré au cours du temps Interaction ligand-récepteur Possibilités d’extensions et d’améliorations: Discrétisation du modèle Coupler avec le modèle de croissance tumorale Prendre en compte le protocole thérapeutiques Évaluation des hypothèses simplificatrices