L’Hépatite chronique B en 2008 Evolution des stratégies thérapeutiques Philippe Sogni Hépatologie, Hôpital Cochin, Université Paris V, INSERM U567 GHIF – 2008 1

Stratégies thérapeutiques en 2008 Hépatite B : options thérapeutiques multiples Multiplication des molécules disponibles Progrès rapides des outils virologiques Meilleure connaissance de l’histoire naturelle Disparité suivant les pays Conférences de Consensus sur le VHB Point complet sur la question à un moment donné Rapidement obsolètes Plus petit dénominateur commun → Avis personnel

Qui traiter ? Les patients avec multiplication virale Evaluée de façon dynamique Responsable d’une maladie significative Evaluation par tests non-invasifs et/ou PBH A > 1 ou F > 1

Surveillance tous les 3 à 6 mois Qui traiter ? ALAT : 1 – 2 x LSN et ADN-VHB : 2.000 – 20.000 UI/ml ALAT < LSN et ADN-VHB < 2.000 UI/ml ALAT > 2 x LSN et ADN-VHB > 20.000 UI/ml Surveillance si persiste : Tests non-invasifs de fibrose Biopsie du foie Biopsie du foie (tests non-invasifs de fibrose) Surveillance tous les 3 à 6 mois Traitement Traitement si nécessaire

Qui traiter ? Personnes à risque de CHC ? Patients AgHBs + quelque soit la charge virale : Avec cirrhose Origine asiatique (H > 40 ans et F > 50 ans) Origine africaine (H et F > 20 ans) Avec antécédents familiaux de CHC Patients > 40 ans avec augmentation persistante ou intermittente des ALAT et/ou ADN > 2.000 UI/ml (4 log cp/ml) Sogni AASLD Practice Guidelines 2007

But du traitement ? (séroconversion HBs) Séroconversion HBe (pour AgHBe +) Viro-suppression (ADN-VHB) Rapide Prolongée Tests sensibles

Traitements antiVHB disponibles Evolution dans le temps 1991 Interféron (IFN) 1998 Lamivudine (LAM) Zeffix* (100 mg/j) Pégasys* (180 µg/sem) ViraféronPeg* (1,5 µg/kg/sem) 2000 Interférons pégylés 2002 Adéfovir (ADV) Hepsera* (10 mg/j) 2006 Entécavir (ETV) Baraclude* (0,5 ou 1,0 mg/j) 2007 Telbivudine (LdT) Sebivo* (600 mg/j) 2008 Ténofovir (TDF) Viread* (300 mg/j)

Expérience des médicaments VHB VIH + VHB 1996 Lamivudine (LAM) 1998 Lamivudine (LAM) 2002 Ténofovir (TDF) 2000 Interférons pégylés 2003 Emtricitabine (FTC) 2002 Adéfovir (ADV) 2006 TDF + FTC 2006 Entécavir (ETV) (femmes enceintes) 2007 Telbivudine (LdT) 2008 Ténofovir (TDF)

Quelle place pour l’interféron-pégylé ? Co-infection B-D en association avec un analogue nucléosi(ti)dique Choix d’un traitement de courte durée Exemples : Femme jeune avant grossesse Patient migrant avant retour dans son pays d’origine Facteurs pronostiques de bonne réponse : Absence d’immuno-depression Activité élevée (transminases élevées) Charge virale peu élevée (génotype A)

Traitement anti-VHB Analogues nucléosi(ti)diques 4 facteurs à prendre en compte : Puissance anti-virale Barrière génétique Spectre des mutations (résistances croisées) Tolérance à long terme

Analogues nucléosi(ti)diques actifs sur le virus de l’hépatite B 1° génération 2° génération Nucléosidiques Lamivudine Emtricitabine Telbivudine Entécavir Nucléotidiques Adéfovir Ténofovir Lamivudine (LAM, Zeffix® 100 mg/j), Adéfovir (ADV, Hepséra® 10 mg/j), Entécavir (ETV, Baraclude® 0,5 ou 1 mg/j), Ténofovir (TDF, Viread® 300 mg/j) Emtricitabine + Ténofovir (Truvada®)

Puissance anti-virale Patients naïfs – Analogues en monothérapie ADN-VHB négatif (< 300 – 400 copies/ml) à 1 an de traitement % Marcellin et al. NEJM 2003 Hadziyannis et al. NEJM 2003 Lai et al. NEJM 2006 Chang et al. NEJM 2006 Heathcote et al. EASL 2008 Marcellin et al. EASL 2008 LAM = Lamivudine, LdT = Telbivudine, ADV = Adéfovir, ETV = Entécavir, TDF = Ténofovir

Risques de résistance Patients naïfs – Analogues en monothérapie % 1 ° génération 2 ° génération LAM = Lamivudine, LdT = Telbivudine, ADV = Adéfovir, ETV = Entécavir, TDF = Ténofovir

Risques de résistance Patients naïfs – Analogues en monothérapie % 1 ° génération ? 2 ° génération ? LAM = Lamivudine, LdT = Telbivudine, ADV = Adéfovir, ETV = Entécavir, TDF = Ténofovir

Analogues nucléosidi(ti)ques anti-VHB Résistances croisées in vitro Mutations LAM LdT ETV ADV TDF Wild-type S M204I R L180M + M204V I A181T/V N236T I169T + V173L + M250V* T184G + S202I/G* LAM = lamivudine, LdT = telbivudine, ETV = entécavir, ADV = adéfovir, TDF = ténofovir S = sensible, I = intermédiaire, R = résistant * : nécessite la mutation M204V Sogni Zoulim & Perillo J Hepatol 2008

Tolérance à long terme de l’Entécavir Profil de tolérance excellent sur une durée de 96 sem. Profil de tolérance comparable à celui de la Lamivudine Effets secondaires ? céphalées 9 %, fatigue 6 %, vertiges 4 %, nausées 3 % A adapter à la fonction rénale : Ne pas utiliser chez le patient VIH + non traité Sécurité pré-clinique ? Toxicité foeto-embryonnaire à dose élevée chez l’animal Carcinogénèse pulmonaire à dose élevée chez le rat Cl. Créatinine > 50 ml/min 0,5 mg/j Cl. Créatinine 30 – 50 ml/min 0,5 mg/48 h Cl. Créatinine 10 – 30 ml/min 0,5 mg/72 h Cl. Créatinine < 10 ml/min ou hémodialyse 0,5 mg/ 5 – 7 j ou après dialyse

Tolérance à long terme du Ténofovir (1) Effets indésirables évalués chez des patients VIH-VHB sous ARV : Effets indésirables évalués chez les patients VHB naïfs (48 sem.) Idem Adéfovir (aucune altération rénale ou osseuse sous TDF) Surveillance de la fonction rénale : Cl. créatinine avant la mise en route du traitement Surveillance Cl. créatinine + phosphatémie tous les mois pendant 1° année puis tous les 3 mois Si Cl. créatinine < 50 ml/min : discuter autre traitement ou adaptation posologique (1 prise / 48 heures) Très rares < 1/10.000 Rares 1/10.000 – 1/1.000 Fréquents 1/100 – 1/10 Très fréquents > 1/10 Dyspnée Hépatites Sd. de Fanconi Asthénie Acidose lactique Pancréatite Éruption Insuffisance rénale Flatulences ↓ phosphatémie Vertiges Diarrhée Vomissements

Tolérance rénale du Ténofovir (2) Suivi à long terme de patients co-infectés VIH-VHB Suivi de cohorte (n = 86), traitement incluant du ténofovir Taux de filtration glomérulaire 1 6 116 ml/min 128 ml/min 1 5 1 4 1 3 1 2 1 1 1 9 112 ml/min/1,73 m2 117 ml/min/1,73 m2 8 7 6 5 Cockcroft-Gault MDRD 4 3 2 1 Semaines B L 1 6 3 2 4 8 6 4 8 9 6 1 2 1 4 4 1 6 8 1 9 2 2 1 6 2 4 2 6 4 2 8 8 Madruga et al. IAS 2007 / Casseti et al. HIV Clin Trials 2007

Quelle stratégie thérapeutique ? Patient naïf ? Faut-il modifier un traitement de 1° génération efficace pour un traitement de 2° génération ? Patient non-naïf avec une réponse anti-virale insuffisante ? Traitement préemptif ?

Stratégie thérapeutique Patient naïf 2 options : Entécavir en monothérapie Ténofovir en monothérapie Cas particuliers à prendre en compte : Formes graves (cirrhoses décompensées, réactivations graves) : association ? Femmes avec désir ultérieur de grossesse : différer le traitement ou Ténofovir (ou interféron-pégylé avant) Co-infection VIH-VHB : Eviter Entécavir chez le patient qui n’est pas sous ARV HAART incluant une bithérapie active sur le VIH et le VHB Patient migrant

Faut-il changer un traitement anti-VHB de 1° génération efficace→ 2° génération NON, si : ADN-VHB < 12 UI/ml et Absence de cirrhose et Tolérance bonne et Observance bonne Sinon OUI (ou association LAM + ADV)

Stratégie thérapeutique Patient non-naïf (1) Réponse anti-virale insuffisante : 2 cas de figures : ↑ ADN-VHB > 1 log chez un patient contrôlé (R) ↓ ADN-VHB insuffisante sous traitement (S24) Documenter une résistance génotypique (à rechercher sous traitement) Pourquoi ? Mauvaise observance Réponse virologique sub-optimale

Stratégie thérapeutique Patient non-naïf (2) Si résistance à une monothérapie : Association analogue nucléosidique + nucléotidique Si résistance à une monothérapie de 1° génération : Association de 2 analogues de 1° génération ou Association 1 analogue 1° et 1 analogue 2° génération Si résistance à une monothérapie de 2° génération : Association de 2 analogues de 2° génération

% patients avec mutations de résistance Association > Remplacement chez les patients LAM-R :  taux de résistance % patients avec mutations de résistance Lampertico et al. AASLD 2006 Colonno et al. AASLD 2006

Stratégie thérapeutique Traitement préemptif Rechercher systématiquement l’AgHBs chez les patients à risque « programmé » d’immuno-depression (corticothérapie, chimiothérapie, anti-TNF,…) Bénéfice du traitement préemptif sur le risque de réactivation, sur la gravité de la réactivation et sur la mortalité hépatique (Loomba et al. AASLD 2007) En pratique : Si AgHBs + et ADN-VHB < 12 UI/ml → Lamivudine Si AgHBs + et ADN-VHB + → traitement habituel

Stratégie thérapeutique du VHB Quelle stratégie gagnante à long terme ? En utilisant les analogues de 2° génération, les 3 points majeurs : Viro-suppression rapide et complète Bonne observance à long terme Bonne tolérance à long terme