THROMBOPENIE INDUITE PAR HEPARINE Sandrine BAYLE CHU Saint-Etienne DESC de Réanimation médicale Nice – Juin 2007 CHUTE DE PLAQUETTES

2 Types de thrombopénie sous héparine (1) Type 1 : bénigne, transitoire dorigine non immune, apparition précoce (<5J) sans complication thrombotique régression sous héparine

2 Types de thrombopénie sous héparine (2) Type 2 = TIH potentiellement grave (30% de mortalité, 20% damputation sans traitement) dorigine immune plus tardive (J5 à 21) 2 à 3% sous HNF et < à 1% sous HBPM 3% en chirurgie, jusquà 5% en chir cardiaque et orthopédique, 1% en médecine

Signes biologiques Thrombopénie < 100 G/L Chute relative des plaquettes (+/- thrombopénie) > 40% sur le NFP 5 à 8 J après administration dhéparine et jusquà 3 mois après exposition Etudes pour diag de TIH différées : 100% de thromboses en moyenne 9 à 12 jours après arrêt de lHNF, 60% des cas avec plaquettes<100G/l et 100% daggravation si réintroduction dHNF Smythe Ann Emerg Med 2005 : 2 cas Warkentin Ann Inter Méd 2001 : 12 cas Rice Ann Int Med 2002 : 14 cas Warkentin N Engl J Méd 2003 : 1 cas Shah J An Board Fam Pract 2003 : 1 cas Mais recherche systématique de TIH si thrombose sous héparine : 60% de thromboses avant ou avec chute plaquettes CHUTE DE PLAQUETTES

Signes cliniques Fréquents accidents thrombotiques veineux (si TIH : 50% de TVP, 10 à 25% dEP 2 thromboses/patient) svt asymptomatiques (étude Arkentin and Kelton Am J Méd 1996 : 52,8% dévénements thrombotiques à 30 jours, >40% à 10 jours) Thromboses artérielles : Ao>MI>IDM>AVC (+ typique, - fréquent) Rares accidents hémorragiques !!! Si extension dune thrombose sous héparine ou à distance du ttt, si nécrose cut au point dinjection

Scores diagnostiques Greinacher, Pouplard, Elamy : délai chute plaquettes, thromboses artérielles et veineuses, présence autres patho et méd, normalisation des plaquettes à l'arrêt de l'héparine Score de Warkentin : J Thromb Haemost 2005 thrombopénie, timing, thrombosis, autres causes de thrombocytémie pb variabilité des résultats selon les équipes

Cas particulier de la CEC Situation à haut risque 30 à 50% des Ac anti PF4 Scores après CEC : selon cinétique plaquettaire, délai chute des plaquettes, durée de la CEC * absence de réascension post op>J4 * nouvelle chute après réascension Pouplard C et al British J of Haematol 2005 Lillo Le Louët A et al J thrombo haemost 2004

Diagnostic différentiel Thrombopénie précoce : TIH précoce chez patient sensibilisé ou effet proagrégant de lHNF CIVD ? Sur TIH, sur sepsis…(TP, fibrinogène) Pathologie associée : hématologie (NFP, myélo) purpura post transfusionnel après allo immunisation antiplaquettaire, hémodilution post op, CEC, contre pulsion intra aortique, EI TTT associé : ATB, diurétiques, inhibiteur des glycoprotéines GPIIbIIIa dans les SCA, chimiothérapies antimitotiques

Diagnostic biologique Confirmation en urgence de la thrombopénie sur tube citraté Test immuoenzymatique par méthode ELISA: recherche Ac anti PF4 (IgG,M,A) de préférence après arrêt de lhéparine, Sensibilité à 95%, simple, rapide, coûteux Test dagrégation plaquettaire : Ac IgG héparine dépendants activant des plaquettes témoins de sujet sain Sensibilité à 91% et Spécificité à 80%, variables selon études et équipes, temps+++ ASMR 3 (satisfaisant) Autres : Test à la sérotonine marquée et cytométrie en flux Recherche danticorps potentiellement responsables dune thrombopénie induite par lhéparine Haute Autorité de Santé Novembre 2005

Confirmation diagnostique 2 tests bio complémentaires à associer (Se=100%) 2 tests >0 : diag très probable 2 tests <0 : diag peu probable, voir probabilité clinique et refaire tests sur 2-3 j Seul test Elisa >0 : vraie TIH avec Ac Ig A ou M qui nactivent pas les plaquettes in vitro, non suffisant si CEC Si Elisa <0 : inflammation ? (chir, infection,MAI, cancer) avec TIH +

Après confirmation Déclaration obligatoire au Centre Régional de Pharmacovigilance Contre-indication des HBPM et de lHNF si TIH Recherche systématique dune complication thromboembolique par écho doppler car thrombose infra clinique Surveiller NFP chaque jour ( plaquettes à 48H, normalisation à J4-J7, parfois 2 Sem si CIVD)

Prise en charge thérapeutique Arrêt du ttt par héparine en urgence si suspicion de TIH avant les résultats des tests (! aux cathés et CIP) Pas de transfusion de plaquettes car favorise la thrombose et le processus de consommation TTT de substitution

Danaparoïde sodique : ORGARAN Héparinoïde, Activité antiXa avec ½ vie autour de 25H, élimination rénale Surveillance du ttt avec activité antiXa (0.5 à 0.8 U/ml) Risque de réactivité croisée de 5 à 10% ( 7% in vitro et 2% in vivo, surv NFP quotidienne), TAP avec Orgaran si suspicion TTT de substitution de 1ère intention à débuter sans attendre, SC ou IV continu, curatif et préventif (EER, hémofiltration, CIP, femme enceinte, enfant, chir sauf CEC, angioplastie coronaire, embolectomie, pontage périphérique)

ORGARAN Posologie : ttt préventif TV : 750u x3/j SC si 90kg ttt curatif thrombose : dose de charge (1250u IV 90kg) puis dose dentretien (1500ux2/j en SC si 90kg) ou en IV 400u/h 4h puis 300u/h 4h puis 200u/h - Relais avec les AVK lorsque risque thrombo embolique bien contrôlé soit à J5-J7 avec ré- ascension des plaquettes >100G/l - Arrêt de lORGARAN lorsque INR 2 jours de suite >2 et après un minimum de 72H dAVK

Les Hirudines Lépirudine (Refludan) - Hirudine recombinante, inhibiteur direct de la thrombine humaine, 1/2 vie entre 0.8 et 1.7H - posologie : plus de bolus, perf IV < 0.1mg/kg/h en continu selon créat (Tardy et al Blood 2006) - adaptation si insuf rénale, ttt curatif seulement, pas de réactivité croisée - surveillance activité antiIIa, TCA ou temps décarine (ECT), relais AVK difficile - risque majeur : hémorragie - CI femme enceinte, OK enfant et CEC

Les Hirudines Désirudine (Revasc) - Hirudine recombinante, pas détude comparative avec la lépirudine, 1/2 vie 2 à 3H - Surv TCA, poso de 15 mg x2/j en SC - Pas détude dans les TIH en phase aiguë, AMM uniquement en ttt préventif de la TVP en chirurgie orthopédique (prothèse hanche, genou) si ATCD de TIH - Aucun antagoniste pharmacologique pour les hirudines

Efficacité de l'Orgaran Magnani platelets Tardy Chest Curatif/ préventif Normalisation plaquettes Nouvelle thrombose Hémorragies majeure mineure 213/454 26/20 91% 93% 1,7% 0% 3,1% 4,3% ND 2,1%

Efficacité du Refludan Greinacher Circulation Greinacher Circulation Curatif/ préventif Nouvelle thrombose 56/26 69/43 2,4% 8,9% 13,4% 17% 32,9% 47,3% Hémorragie majeure mineure

Autres traitements AVK : à ne jamais utiliser seuls à la phase aiguë mais relais dès que possible souvent J5-J7 AAP : risque hémorragique, indication non validée mais à discuter… Anti GpIIbIIIa si occlusion post angioplastie ou CEC Thrombolyse si complication thrombotique grave Filtre cave si EP grave et risque hémorragique et thrombotique ou CI ttt anticoagulant Thromboembolectomie si ischémie menace Pc fonctionnel et vital

Avenir Argatroban : antithrombine directe, produit de synthèse, ½ vie qq min, IV, AMM au Japon, All et en Amérique, pour TIH et SCA Ximelagatran : antithrombine directe active, fixation réversible sur la thrombine, élimination rénale, absorption digestive Pentasaccharide ou fondaparinux sodium (Arixtra) : molécule de synthèse, action antiXa pure et indirecte, pas de réaction croisée, synthèse chimique, fixation sur ATIII, 1 inj/j SC, non validé dans TIH Autres… Les nouveaux médicaments anticoagulants 2000 H. Decousus 1, A. Buchmuller 1, V. Chambefort 2, B. Tardy-Poncet 3, P. Mismetti 1 (Groupe de Recherche sur la Thrombose, Faculté de Médecine de Saint-Étienne)

Prévention primaire Surv NFP avant ttt (référence) puis 2 à 3 fois/sem, dans les 1ères heures après réintroduction, en pré op et post op précoce Utilisation des héparines dans indications validées Utilisation la plus courte possible et relais AVK précoce Préférence pour les HBPMet Fondaparinux

Prévention secondaire Certificat médical attestant le diagnostic de TIH systématiquement pour chaque patient Aucune réintoduction dhéparine après diagnostic de TIH Différer toute chir non urgente et doser les Ac si chirurgie urgente CE DOCUMENT PEUT VOUS SAUVER LA VIE ATTENTION IMMUNO-ALLERGIE AUX HEPARINES Thrombopénie induite par héparine (TIH) de type II

Conclusion Collaboration cliniciens et biologistes avec histoire clinique, évolution NFP scores diag et tests bio Car risque de ne pas retenir le diag… Car risque de poser le diag à tort… Thrombopénie induite par héparine Conférence dexperts 2002 SFAR

MERCI DE VOTRE ATTENTION