Effet radio-biologique Mais les systèmes enzymatiques cellulaires de réparation nucléique sont nombreux (> 80), variés et très efficaces. Ils seraient même susceptibles de s’adapter. La plupart des lésions seront complètement et parfaitement réparées. Il existe une particularité des lésions nucléiques radio-induites : c’est la fréquence des ruptures double brin, plus délicates à réparer. Si les lésions d’une cellule sont trop nombreuses, l’apoptose est engagée (rôle de la p53). Les ruptures double brin représentent habituellement 1/1000 des lésions nucléiques spontanées. Elles sont de l’ordre de 1/50 des lésions radio-induites. Or elles sont plus difficiles à réparer que les ruptures simple brin car l’autre brin ne peut plus servir de modèle pour l’ADN-polymérase. A côté de la réparation, il existe un second mode de protection de l’intégrité de la descendance cellulaire ; il fait intervenir, parmi d’autres, la protéine p53, protectrice du génome. D’une façon générale, tout se passe comme si, lorsqu’apparaissent dans une même cellule trop de lésions nucléiques pour que leur correction puisse se faire de façon satisfaisante, la cellule débordée décide de se suicider et déclenche son programme d’apoptose. La compilation récente des données de la biologie moléculaire indique par quels mécanismes complexes des conditions initiales telles que les cassures double brin ou l’irradiation UV peuvent aboutir, soit à l’apoptose, soit au passage mitotique de la phase G2 à la phase M.

Effet radio-biologique Mais les systèmes enzymatiques cellulaires de réparation nucléique sont nombreux (> 80), variés et très efficaces. Ils seraient même susceptibles de s’adapter. La plupart des lésions seront complètement et parfaitement réparées. Il existe une particularité des lésions nucléiques radio-induites : c’est la fréquence des ruptures double brin, plus délicates à réparer. Si les lésions d’une cellule sont trop nombreuses, l’apoptose est engagée (rôle de la p53). Acide nucléique Radicallibre p53 Pour faire simple, on peut considérer que l’apoptose est un sauve-qui-peut déclenché par l’agression des radicaux libres qui menace les acides nucléiques et active en particulier le système d’alarme que constitue la p53. Mais même dans cette vision simplifiée, on ne peut exclure que la p53 elle-même ait été mise hors d’usage par les radicaux libres.

Effet radio-biologique Donc pour une dose absorbée donnée (en Gy), l’effet biologique, dû à une lésion non réparée d’acide nucléique, va dépendre 1) de la densité spatiale des ionisations, particule à densité d’ionisation faible > b, g, X d’ionisation élevée > a, p, n Face à la lésion de l’AN, il y a donc trois possibilités : la lésion est réparée, l’apoptose s’est déclenchée, ou bien il persiste une lésion non ou mal réparée. La probabilité de ce dernier événement va dépendre de la densité du bombardement ionisant ; la figure simule, avec un bon respect des dimensions relatives, la taille des hélices nucléiques et les densités d’ionisation. Une densité d’ionisation élevée facilitera les lésions nucléiques et bien que la majorité d’entre elles soient corrigées, quelques unes pourraient passer au travers des systèmes correctifs.

Effet radio-biologique Donc pour une dose absorbée donnée (en Gy), l’effet biologique, dû à une lésion non réparée d’acide nucléique, va dépendre 1) de la densité spatiale des ionisations, mais aussi 2) de la fréquence d’exposition du matériel génétique (loi de Bregonié-Tribondeau, sensibilité tissulaire), de l’oxygénation du milieu (effet oxygène) de la densité temporelle des ionisations (débit de dose) ... A côté de la densité spatiale des ionisations qui est liée au type de rayonnement, il existe aussi un paramètre propre au tissu. Il y a bientôt 100 ans, les français Bergonié et Tribondeau ont émis l’hypothèse que la sensibilité les tissus aux rayonnements ionisants était directement en relation avec leur propension à la division cellulaire. Et outre ces deux aspects principaux qui vont faire de la dose absorbée une dose biologiquement efficace, ce qui a été dit précédemment indique que d’autres facteurs doivent également intervenir.

Dose radiobiologique (sievert : Sv) Pour les effets des irradiations localisées, on applique à la dose absorbée en Gy un facteur WR de pondération du rayonnement, égal à 1 pour les b, les g et les X, supérieur et jusque 20 pour les a et autres particules, un facteur WT de pondération tissulaire, inférieur à 1 fonction de la sensibilité du tissu irradié. La somme de tous les WT d’un sujet = 1 (corps entier). Dose efficace (Sv) = Dose absorbée (Gy) . WR . WT En s’en tenant aux deux paramètres principaux, la dose absorbée exprimée en grays est convertie en dose biologiquement efficace exprimée en sievert en appliquant deux facteurs de pondération à la dose absorbée. Le premier, égal ou supérieur à 1, rend compte de la densité spatiale des ionisations : le facteur est de 1 pour les rayonnements à faible densité d’ionisation (ce qui est le cas des rayonnements couramment utilisés en médecine), mais pour des rayonnements comme les particules alpha, ce facteur est de 20, et pour les neutrons il varie de 5 à 20 selon leur énergie : trop rapides, ils sont moins ionisants que lorsqu’ils sont ralentis.

Dose radiobiologique (sievert : Sv) 0,05 Pour les effets des irradiations localisées, on applique à la dose absorbée en Gy un facteur de pondération du rayonnement WR égal à 1 pour les électrons ou les photons, supérieur et jusque 20 pour d’autres particules, un facteur de pondération tissulaire WT, inférieur à 1, fonction de la sensibilité du tissu irradié. La somme de tous les WT d’un sujet = 1 (corps entier). Dose efficace (Sv) = Dose absorbée (Gy) . WT . WR 0,05 0,12 0,20 Le second facteur de pondération rend compte de la sensibilité du tissu irradié et du risque de voir la lésion nucléique se traduire : pour l’ensemble du corps, la somme de ces facteurs de pondérations est égale à 1. Si on combine les deux facteurs de pondération pour une irradiation par exemple du corps entier par la radioactivité naturelle, on voit que les facteurs sont égaux à 1 (parce que les rayonnements en jeu ont des densités d’ionisation faibles et parce que tout l’organisme y est exposé) et donc que la dose biologiquement efficace en sievert est égale à la dose absorbée en gray. Mais souvent l’irradiation n’est pas homogène et on décompose le corps selon les organes et on attribue à chacun une fraction de responsabilité Ainsi, les gonades représentent 20% du détriment par rapport au corps entier, pas tant en raison de leur volume que de leur valeur stratégique. Les intestins représentent 12 % La thyroïde irradiée représente 5% du détriment ; on voit que cette pondération classe les organes en fonction de leur potentiel de multiplication cellulaire, c’est à dire d’exposition des acides nucléiques lors de la mitose et qu’elle recopie en quelque sorte la loi de Bergonié-Tribondeau Le foie, malgré sa masse, ne représente que 5 % du corps entier ; toutes ces coefficients de pondération ont été extraites de multiples données expérimentales dont le moyennage a été arbitré par les comités internationaux (CIPR 26 révisée en CIPR 60) ; on soulignera par la suite que ces coefficients ont été estimées pour des doses de l’ordre du gray (ce qui est vraiment beaucoup, gray et dizaine de grays étant l’ordre de grandeur de la radiothérapie, mais permettait des observations sans trop de souci statistique) Pour l’os (le calcul a son importance par exemple lors d’une contamination par du strontium radioactif, homologue du calcium à tropisme osseux), il faut distinguer l’os cortical assez peu radiosensible et qui représente un détriment de 1 % pour l’ensemble du squelette, et l’os médullaire où la moelle au contraire est très radiosensible avec un détriment global de 12 %. Enfin la totalité de la peau ne représente que 1% du détriment. 0,01 0,12 0,01 S = 1

intérêt et limites de la dose efficace (Sv) bien adaptée aux besoins de la radioprotection unité additive • exemple WR WT % RX : 100 mGy / 50 dm2 peau 1 0,01 30 % 131I : 10 mGy / thyroïde 1 0,05 100 % dose efficace = (100 x 1 x 0,01 x 0,30) + (10 x 1 x 0,05 x 1) dose efficace = 0,8 mSv indicateur de risque tardif (connu > 100 mSv) sans signification de probabilité aux faibles doses ne tient compte ni de l’âge, ni du débit de dose, ni … L’exemple donné est celui d’un sujet ayant reçu une irradiation externe cutanée et une contamination par iode 131. Il n’est pas trop difficile de connaître par une mesure directe les densités en J/kg d’énergie déposée dans les tissus, c’est à dire les grays. Mais on ne peut pas additionner les grays tandis que les doses efficaces exprimées en sievert sont additives ; dans un carnet de santé, ce sont ces doses efficaces qui peuvent être directement additionnées et comparées par exemple aux irradiations naturelles pour avoir une idée de leur nocivité. mGy = milligray ou millième de gray, mSv = millisievert ou millième de sievert ; la relation entre mGy et mSv est la même qu’entre Gy et Sv ; mGy et mSv sont de faibles quantités, aucun effet biologique n’a jamais été établi pour de si faibles doses. Dans l’exemple, la pondération de la peau par un facteur 0,01 de la peau correspondait à tout le revêtement cutané (typiquement 1,73 m2), 100 mGy reçu par chaque élément de ces 50 dm2 de peau sous forme de rayons X (à faible densité spatiale d’ionisation) correspondent donc à 0,3 mSv. Pour l’iode 131, il s’agit d’un isotope radioactif émetteur de rayons beta et gamma (à faibles densités spatiales d’ionisation) et pour 10 mGy la dose efficace (c’est à dire le détriment ramené à l’ensemble de l’organisme quoique l’irradiation n’ait concerné que la thyroïde) est donc de 0,5 mSv. Cette double exposition correspond à une dose cumulée de 0,8 mSv. Pour mémoire, l’irradiation naturelle est responsable de 1,5 mSv par an, du moins à Paris en 2003. Cette expression en dose efficace a été validée pour donner une estimation du risque de cancer. Mais les coefficients en permettant le calcul ont été estimés à partir de doses importantes. A ce jour aucun effet n’a été démontré pour des irradiations inférieures à 100 mSv. Au-dessous de cette valeur, on parle de faibles doses et on ne peut pas dire s’il y a ou non, plus de risque de cancer à la suite d’une irradiation de 1,5 mSv qu’à la suite d’une irradiation de 0,8 mSv.

effets cancérigènes des rayonnements leucémies : influence de la dose (H/N) • influence de la dose sur les décès par leucémie dose mSv observés excès % excès 5 - 200 70 10 14 % 200 - 500 27 13 48 % 500 - 1000 23 17 74 % > 1000 56 47 84 % total 176 87 49 % Les « expériences » d’Hiroshima et Nagasaki ont permis de suivre une cohorte de 120.000 sujets dont on a pu grossièrement estimer les doses auxquels ils ont été exposés (en tenant compte de la distance à l’explosion, du temps de séjour, du sens du vent etc…). On voit sur ce tableau une relation manifeste entre la dose efficace et le risque de cancer, par exemple de leucémie, en sus du contingent « normal ». Et, compte tenu de la difficulté de refaire de semblables expériences, on comprend qu’il soit impossible de mettre en évidence un surcroît de risque dans une sous-population de sujets soumis à une faible dose d’exposition.

intérêt et limites de la dose efficace (Sv) bien adaptée aux besoins de la radioprotection unité additive • exemple WR WT % RX : 100 mGy / 50 dm2 peau 1 0,01 30 % 131I : 10 mGy / thyroïde 1 0,05 100 % dose efficace = (100 x 1 x 0,01 x 0,30) + (10 x 1 x 0,05 x 1) dose efficace = 0,8 mSv indicateur de risque tardif (connu > 100 mSv) sans valeur probabiliste aux faibles doses ne tient compte ni du débit de dose, ni de l’âge, ni … Bien que le sievert soit une unité très sérieuse (cf. portrait de M. Sievert), elle ne tient pas compte de facteurs pourtant très importants (et il ne s’agit pas seulement de savoir si 50 dm2 de peau correspondent bien à 30 %). Il s’agit par exemple du débit de dose : l’exposition de la thyroïde aux rayons X est une cause classique de cancer de la thyroïde qui a parfois été réalisée pour traiter la teigne ou des cicatrices chéloïdes, le débit de dose est alors important et pour la même exposition la cancérisation bien plus fréquente qu’avec le débit modeste mais étalé de l’iode 131. En effet, l’étalement dans le temps d’une même dose permet aux réparations de se faire. De même, l’âge du sujet exposé n’est pas pris en compte dans l’expression de la dose efficace. Or on peut s ’attendre à ce que chez l’enfant, la multiplication des cellules et l’exposition plus fréquente du matériel génétique entraîne un risque de cancérogenèse plus élevé.

effets cancérigènes des rayonnements cancers solides : cancer thyroïdien (H/N) • risque de cancer thyroïdien âge nb de cas RR 0 - 9 33 9,5 10 - 19 51 3,0 20 - 39 75 0,3 40 et + 66 - 0,2 Malgré les faibles effectifs, cet effet de l’âge est évident dans la cohorte d’Hiroshima-Nagasaki. Il l’a été bien plus encore dans les conséquences de Tchernobyl pour lesquelles il n’a été démontré que des cancers de thyroïde apparaissant chez des personnes qui étaient des enfants au moment de l’accident (sans aucune démonstration à ce jour des effets d’une irradiation ante-natale). Cependant, à la suite d’Hiroshima-Nagasaki les cancers de thyroïde sont apparus assez tardivement (10 ans) alors qu’à la suite de Tchernobyl la précocité de leurs apparitions (5 ans) a été si inattendue que les spécialistes ont mis en doute les premières observations.

ordres de grandeur des doses efficaces 10.000 mSv : irradiation aiguë / mort rapide 1.000 mSv : irradiation aiguë / signes cliniques ++ 5 mSv : irradiation annuelle à Clermont-Ferrand 1,5 mSv : irradiation annuelle à Lille, Paris, Marseille 1 mSv : limite annuelle légale pour la population 1 mSv : irradiation annuelle moyenne médicale en France L’irradiation moyenne mondiale due à l’irradiation naturelle est la même que l’irradiation moyenne française : 2,4 mSv. Mais les plaines alluvionnaires sont moins exposées à l’irradiation naturelle. Toutes ces valeurs sont des constatations, sauf une qui est une limite légale : La limite de 1 mSv pour la population tout venant est une valeur récente (5 mSv autrefois) ; le Directeur de la CIPR (Pr Clarke) regrette beaucoup l’expression « limite » car elle laisse entendre qu’au-dessus il y a un risque ; il préfère qu’on considère qu’il s’agir d’une contrainte de dose à ne pas enfreindre sans raison particulière. Il n’a peut-être pas tort : si un nuage radioactif stagnait au-dessus de Paris tel qu’il expose sa population à plus de 1 mSv (ce n’est pas bien, mais cela ne représente pas grand chose, on le verra), l ’existence de cette limite imposerait le déplacement de la population parisienne …