DEPARTEMENT DE PHARMACIE LABORATOIRE DE PHARMACIE GALENIQUE Les suppositoires

Plan: Définition Mode d’action des suppositoires Avantages et inconvénients Biodisponibilité des suppositoires Critères de choix de la formule Fabrication des suppositoires Essais des suppositoires

I. Définition: Les suppositoires sont des préparations unidoses solides. Leur forme, volume et consistance sont adaptés à l’administration par voie rectale. Ils contiennent une ou plusieurs substances actives dispersées ou dissoutes dans une base appropriée qui est, suivant le cas, soluble ou dispersible dans l’eau ou qui fond à la température du corps. Ils peuvent également contenir, si nécessaire, d’autres excipients tels que des agents diluants, absorbants, tensioactifs, lubrifiants, des conservateurs antimicrobiens et des colorants autorisés par l’Autorité compétente. Pharmacopée Européenne 7.0

Masse: Entre 1 et 3 g Forme: - Conique En torpille Sécable

II. Mode d’action des suppositoires: Mécanique: Locale: Systémique: Passage du PA dans la circulation générale: analgésiques, antiasthmatiques. l’éveil d’un réflexe de défécation: suppositoires à la glycérine. Antihémorroïdaire, antiparasitaire: oxyures.

III. Avantages et inconvénients: Absorption rapide de certains PA. Le médicament est soustrait à l’action des sucs digestifs. Facilité d’administration chez les malades alités et les enfants, les nourrissons en particulier.

III-Avantages et inconvénients: La muqueuse rectale est sensible et irritable et peut réagir par le rejet du suppositoire Chez l’enfant, elle est particulièrement perméable, ce qui a conduit à des accidents avec des principes très actifs par cette voie. Déconseillée en cas de diarrhée. Problème de conservation et de transport notamment dans les pays chauds.

IV. Biodisponibilité des suppositoires: La fusion du suppositoire : Dépend de l’excipient: - Son point de fusion - Sa zone de ramollissement - Sa viscosité

IV. Biodisponibilité des suppositoires: La diffusion :  dépend du PA: - Sa solubilité - Son coefficient de partage entre l’excipient et le fluide rectal - Sa granulométrie - Son état amorphe ou cristallin

IV. Biodisponibilité des suppositoires: L’absorption dépend de la localisation de la dispersion dans le rectum, du pH du milieu et du pKa du principe actif, de son coefficient de partage huile/eau, de sa concentration et de son degré de division (dissous ou en suspension).

V. Critères de choix de la formule: Suppositoire: qualité, efficacité, sécurité PA Adjuvants Base

1.Nature de la (ou des) substance(s) active(s): Etat physique (solide, liquide): PA liquides: incorporés en faible quantité PA solides: peuvent représenter 30 % de la masse totale (la granulométrie est un paramètre très important) La densité: Si la différence de densité est significative entre celle du PA et celle de l’excipient, le maintien de l’homogénéité du produit nécessitera un effort considérable.

La solubilité: Le PA peut: - avoir une solubilité accrue dans la base du suppositoire (libération ralentie) - être insoluble dans l’excipient (problème d’homogénéité) Réactivité chimique: Pour les PA instables on peut utiliser des conservateurs antioxydants

2. Excipients: Les bases pour suppositoires ont deux rôles essentiels :   Ils permettent au PA d’être fabriqué de façon appropriée. Ils sont utilisés pour contrôler la libération au niveau du site d’absorption.

1. Qualités d’un excipient pour suppositoires: Innocuité et bonne tolérance par la muqueuse rectale; Inertie chimique ; Consistance convenable; Libération facile du PA si on veut une action rapide, ou lente (action retardée); Bonne conservation .

2. Classification des excipients: Deux grandes familles : Les excipients lipophiles (Triglycérides) Les excipients hydrosolubles (macrogols)

A. Les excipients lipophiles : 1 Beurre de cacao: Longtemps le seul utilisé, mais actuellement il est sérieusement concurrencé par d’autres produits Ne permet pas l’incorporation de solutions aqueuses Peut se présenter sous 03 formes allotropiques (α, β et β’) dont la forme β est la seule qui est stable.

2. Les huiles hydrogénées : Produits cireux provenant de l’hydrogénation de mélanges d’huiles naturelles. Ils fondent aux environ de 33 à 37°C Ils s’oxydent moins facilement que le beurre de cacao. Ne permettent pas l’incorporation de solutions aqueuses .

Des mélanges de mono et di glycérides 3. Les glycérides semi synthétiques solides : Des mélanges de mono et di glycérides Ils permettent l’incorporation de petites quantités de solutions aqueuses les plus souvent utilisés (compositions très diverses, stabilité chimique et thermostables) Ex: Suppocire®, Witepsol® ou Imhausen®…..

Des excipients encore plus hydrophiles . 4. Les huiles polyoxyéthylénées saturées : Des excipients encore plus hydrophiles . Ils facilitent dans certains cas le passage des PA à travers la muqueuse rectale.

B. Excipients hydrosolubles: 1. Le mélange gélatine – glycérine : Inconvénient : - l’action laxative de la glycérine. Incompatibilité avec nombreux PA Stockage

B. Excipients hydrosolubles: 2. Les polyoxyéthylène glycols (macrogols) : PEG 4000 et PEG 6000. Ils fondent à plus de 50°C (52°C et 60°C) mais se dissolvent dans les liquides du rectum. La température de fusion élevée en fait de bons excipients pour les pays tropicaux. Inconvénient: incompatibles avec certains PA et irritants pour la muqueuse rectale.

Essais des excipients: Essais physiques: Point de fusion : essai essentiel pour les excipients insolubles dans l’eau et qui doivent fondre dans le rectum. Point de solidification : pour déterminer les conditions de fabrication. Viscosité: déterminée à 40 +/- 0.5°C Dureté : elle doit être suffisante à la température ordinaire. Densité : s’assurer qu’elle est constante (répartition volumétrique).

Essais chimiques: L’indice d’acide. L’indice d’iode. L’indice d’hydroxyle. L’indice de saponification. L’insaponifiable. L’indice de peroxyde. Essais physiologiques: Essai d’irritation de la muqueuse rectale de l’animal.

Quantité d’excipient à mettre en œuvre: Principe du calcul: Les quantités de PA à utiliser pour une formule donnée sont indiquées en poids par suppositoire d'un poids donné, mais la répartition de la masse pour suppositoires se fait volumétriquement.

Si le PA et l'excipient n'ont pas la même densité, à poids égal, ils n'occuperont pas le même volume. Pour calculer la quantité d'excipient à ajouter au poids prescrit de PA, afin de remplir exactement le moule, il faut connaître le facteur de déplacement (f)

Le facteur de déplacement: c’ est la quantité (en grammes) d'excipient déplacée par un gramme de principe actif.

Si le facteur de déplacement du PA est connu: M = F – (f . S)   M = quantité totale d’excipient à utiliser en grammes. F = contenance du moule pour le nombre de suppositoires à fabriquer. f = facteur de déplacement du principe actif. S = quantité du médicament pour le nombre de suppositoires à fabriquer. S’il y a plusieurs principes actifs, la formule devient : M = F – (f1 S1 + f2 S2 + … + fn Sn)

Si le facteur de déplacement du PA est inconnu: x – (y – p) f = p P: nombre de g de PA à répartir dans 12 suppositoires Y: poids en g de 12 suppositoires à base de PA et d’excipient X: poids en g de 12 suppositoires à base d’excipient seul Le poids en grammes d’excipient à utiliser est égal à y – p.

3. Les adjuvants: Adjuvants d’incorporation (carbonate de Mg) Modificateurs d’hydrophilie (alcool gras) Modificateurs de viscosité (acide stéarique) Modificateurs de point de fusion (paraffine) Modificateurs de résistance mécanique (glycérine, propylène glycol)

3. Les adjuvants: Colorants Conservateurs (antimicrobiens , antioxydants,…) Modificateurs de l’absorption

VI. La fabrication des suppositoires: Procédé par fusion (moulage): le plus utilisé Procédé par compression: n’est plus employé

1.Matériel de fabrication: Un fondoir constitué d’une cuve thermostatée munie d’un agitateur (cuve en acier inoxydable à double parois entre lesquelles circule de la vapeur chauffée) Un poste de formatage des moules Un ou plusieurs postes de coulée Une enceinte réfrigérée (armoires frigorifiques ou tunnels frigorifiques) Un ou plusieurs postes de scellage des moules Une chaine de conditionnement secondaire permet l’emballage final

Fondoirs:

2. Mode opératoire: 2.1. Préparation de la masse: La masse d’excipient est portée à une température légèrement supérieure à sa température de fusion et maintenue sous agitation dans le fondoir Le PA, finement divisé, est dispersé ou mis en solution sous agitation

Les moules ainsi remplis défilent dans l’enceinte 2.2 . Division de la masse. Moulage des suppositoires: Toujours sous agitation lente, la masse (excipient +PA) fondue est coulée dans les moules préformés par thermoformage de deux films de matière plastique (PVC) accolés pré imprimés Les moules ainsi remplis défilent dans l’enceinte réfrigérée pendant le temps nécessaire à leur solidification et sont ensuite thermo scellés sur leur partie supérieure

Moules métalliques Moules emballages

2.3. Le conditionnement: Le conditionnement primaire: se fait le plus souvent dans des alvéoles préformés ou moules- emballages (en acétate de cellulose, en chlorure de polyvinyle, en polyéthylène)

Le conditionnement secondaire: est réalisé dans des boites en carton, parfois en y ajoutant une protection contre la chaleur (en polystyrène)

VII. Essais des suppositoires:

1. Contrôle organoleptiques : Les suppositoires doivent avoir un aspect homogène en surface et en profondeur (après avoir coupé le suppositoire dans le sens de la longueur ou transversalement).

2. Essais physiques: Uniformité de poids : L’essai se fait sur 20 suppositoires. Le poids doit se trouver dans les limites de (+/- 05 %) du poids moyen. Uniformité de teneur : L’essai se fait sur 20 suppositoires. La préparation satisfait à l’essai: - Si la teneur individuelle d’une unité au plus se situe en dehors des limites de (85 % à 115 %) de la teneur moyenne Et si elle ne se situe pas en dehors des limites de (75 % à 125 %) de la teneur moyenne

Contrôle de la dureté : Le suppositoire est soumis à une pression croissante et on note celle au moment de l’écrasement.

Essai de désagrégation : Le suppositoire est placé dans un appareil qui baigne dans de l’eau à 36° +/- 1° et qui est retourné toutes les 10 min. Le temps de désagrégation (dissolution ou fusion) ne doit pas dépasser 30 minutes pour les suppositoires à excipients gras et 60 minutes pour les suppositoires à excipients hydrosolubles.

Temps de ramollissement des suppositoires lipophiles: Il se fait par fusion sous une légère pression exercée par une tige d’environ 30 g dans l’eau à 36 +/- 0.5°C Il présente un intérêt lorsque les masses de suppositoires se ramollissent sans se désagréger au cours de l’essai de désagrégation Il n’est appliqué qu’aux suppositoires fusibles lipophiles

Essai de dissolution: Il n’est exigé que pour les suppositoires adaptés à une libération modifiée ou à une action locale prolongée. La vitesse de dissolution peut être mesurée au moyen de l’appareil à panier tournant. Cette méthode est adaptée aux suppositoires à excipient soluble.

4. Essais physiologiques : 3. Essais chimiques : Essais d’identification, de pureté et de dosage des PA et éventuellement des adjuvants. 4. Essais physiologiques : Appréciation du degré d’absorption par dosage du PA dans le sang ou les urines après introduction du suppositoire dans le rectum. Tester aussi la possible irritation de la muqueuse rectale.

Autres formes administrées par voie rectale:

Capsules rectales: Capsules molles de forme légèrement allongée, contenant le PA dispersé dans un excipient pâteux ou liquide. Leur avantage est de contenir le PA avec précision et de bien se disséminer dans l’ampoule rectale.

Lavements: ● Lavements évacuateurs : Ils contiennent des substances émollientes (huile ou glycérine) et des principes purgatifs (sulfate de sodium,…). Ce sont des solutions aqueuses de grand volume. Il existe des «microlavements», tubes de pommade de 5 à 10 ml, unidoses, contenant un laxatif dont l’action attire l’eau de l’ampoule rectale et provoque la liquéfaction des matières fécales. Lavements évacuateurs NORMACOL®, Microlavements BEBEGEL®

● Lavements nutritifs ou médicamenteux : Ce sont des lavements « à garder ». Généralement, on leur adjoint une substance qui empêche les contractions intestinales.

Pommades rectales : Leur avantage est de séjourner plus longtemps que le suppositoire au niveau du rectum.

Formes objet de recherche : ● Un polymère hydrogel présenté sous forme de pessaire ou de suppositoire, gonfle et libère le PA de façon contrôlée. ● Un système bioadhésif sous forme de suppositoire, devient, après insertion une crème bioadhésive à libération prolongée

Formes galéniques destinées à la voie vaginale:

Les ovules : De forme ovoïde, lisses, pesant de 1g à 15g, leur préparation ressemble à celle des suppositoires. L’excipient utilisé le plus souvent est un mélange de gélatine, de glycérine et d’eau.

Les capsules vaginales : Elles se présentent comme des capsules à enveloppe molle, de forme ovoïde, lisses.

Les comprimés vaginaux : Ce sont des comprimés non enrobés de dimensions et de masse plus élevées que les comprimés destinés à la voie orale. Ils doivent être formulés pour se déliter dans une très petite quantité d’eau.